古塞奇尤单抗注射液说明书

Guselkumab injection

古塞奇尤单抗

主要成份：古塞奇尤单抗。 辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、蔗糖、注射用水。

本品适用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。

本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备斑块状银屑病的诊断及治疗经验。 剂量 本品推荐剂量为第0周和第4周时皮下给药100mg,之后每8周接受一次相同剂量维持。 治疗16周后仍未应答的患者应考虑停止用药。 肾功能I肝功能损伤 尚未在这些患者群中研究过本品。因此无法提供推荐剂量。 给药方法 皮下给药。应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。 经过适当的皮下注射技术培训后，若医生认为适合，患者可自行注射本品。 然而，医生仍要确保对患者进行适当的医学随访。应按照纸盒中提供的“使用指南”指导患者进行本品全剂量注射。

安全性特征总结 最常见的药物不良反应（ADR）是上呼吸道感染。 不良反应列表 表1列出了银屑病临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应。不良反应按MedDRA系统器官分类和频率分类，使用以下规则： 十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)、偶见(≥1/1,000至<1/100)、罕见(≥1/10,000至<1/1,000)、十分罕见(<1/10,000)、未知(无法从现有数据估算)。 特定的不良反应的描述胃肠炎 在两项II期临床研究的安慰剂对照期内，古塞奇尤单抗治疗组(1.1％)胃肠炎的发生率高于安慰剂治疗组(0.7％)。至第156周，接受古塞奇尤单抗治疗的受试者中有4.9％报告了胃肠炎。不良反应胃肠炎为非严重事件，156周内未导致古塞奇尤单抗停药。 注射部位反应 两项持续至48周的II期临床研究表明，0.7％的古塞奇尤单抗注射和0.3％的安慰剂注射发生了注射部位反应。至第156周，0.5％的古塞奇尤单抗注射发生了注射部位反应。不良反应注射部位红斑和注射部位痛的严重程度通常为轻度至中度，无严重不良反应:未导致本品停药。 免疫原性 使用敏感和耐药的免疫分析方法评估古塞奇尤单抗的免疫原性。根据II期和II期研究汇总分析，在长达52周的治疗中，接受古塞奇尤单抗治疗的患者中<6％出现抗药物抗体。在出现抗药物抗体的受试者中，约7％的受试者的抗体被归类为中和抗体，相当于所有接受古塞奇尤单抗治疗的患者中有0.4％出现中和抗体。根据II期研究汇总分析，在长达156周的治疗中，接受古塞奇尤单抗治疗的患者中大约有9％出现抗药物抗体。抗药物抗体与疗效降低或发生注射部位反应无关。

•对活性成分或列出的任何辅料有严重超敏反应者禁用。 •有重要临床意义的活动性感染者禁用（如活动性结核病）。 •由于缺乏配伍性研究，因此禁止将本品与其他药物混合使用。

可追踪性 为了提高生物药品的可追踪性，应明确记录所使用药品的名称和批号。 感染 古塞奇尤单抗可能增加感染的风险。对有任何重要临床意义的活动性感染的患者，直至感染痊愈或得以充分治疗后方可开始本品治疗。 如果接受本品治疗的患者出现具有重要临床意义的慢性或急性感染体征或症状，应立即就医。如果患者岀现具有重要临床意义的感染或严重感染或者使用标准治疗后无缓解，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。 治疗前结核病评估 开始本品治疗之前，应评估患者是否存在结核（TB）感染。在接受古塞奇尤单抗治疗的过程中及结束后，应密切监测受试者的活动性TB的体征和症状。在使用本品治疗前，应考虑对有隐性或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够疗程的患者进行抗结核病治疗。活动性TB感染患者不能接受本品治疗。 超敏反应 上市后报告了严重超敏反应。部分病例发生在古塞奇尤单抗治疗几天后，包括尊麻疹和呼吸困难病例。一旦发生严重超敏反应，应立即停用本品，并给予适当的治疗。 免疫作用 在开始古塞奇尤单抗治疗之前，应根据现行的免疫接种指南，考虑完成所有相应的免疫接种。接受古塞奇尤单抗治疗的患者不应同时接种活疫苗。目前尚无对活疫苗或灭活疫苗应答的影响相关数据可用。 本品末次给药后至少停药12周，方可接种活病毒或活细菌疫苗；接种疫苗至少2周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品特征概要。 废弃物处置和其他操作注意事项 将预充式注射器从冰箱中取出后，将预充式注射器放在包装盒内，并在注射古塞奇尤单抗前等待30分钟，以达到室温。不得振摇预充式注射器。 在使用前，建议目视检查预充式注射器。本品溶液为透明的无色至浅黄色液体，可能含有少量白色或透明颗粒。如本品溶液混浊或变色，或颗粒较大，请勿使用。 每个特诺雅包装均提供一份“使用指南”，其中详细描述了预充式注射器的制备和给药。 未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。 对驾驶和使用机器能力的影响 古塞奇尤单抗对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。 请置于儿童不易拿到处。

在临床研究中，单次静脉给予健康志愿者最高987 mg （10 mg/kg）的古塞奇尤单抗时，以及单次皮下给予斑块状银屑病患者最高300 mg的古塞奇尤单抗 时，未发现剂量限制性毒性。如果发生用药过量，监测患者的任何不良反应体征或症状，并立即提供适当的对症治疗。

尚无孕妇使用古塞奇尤单抗的数据，无法告知是否存在不良发育结果的药 物相关风险。已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障；因此，本品可能从母亲传播给发育中的胎儿。在胚胎胎仔发育以及出生前和出生后发育合并研究中，妊娠猴 在器官形成期接受 ≤30倍最大推荐人体剂量（MRHD）的guselkumab皮下给药 后，未在妊娠猴中观察到任何不良发育影响。在MRHD的6至30倍剂量下观察到新生仔死亡。这些非临床观察结果的临床意义尚不明确。 所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丢失或其他不良结局的背景风险。尚不清楚 目标人群出现重大出生缺陷和流产的估算的背景风险。 为防止意外，妊娠期间最好避免使用本品。—尚不清楚古塞奇尤单抗是否会分泌至人乳汁中。已知产后几天人类IgG会分泌至乳汁中，不久之后降至低浓度;因此，不能排除在此期间母乳喂养婴儿 的风险。应在考虑母乳喂养对儿童的益处以及古塞奇尤单抗治疗对母亲的益处 的情况下，决定是否终止或避免开始古塞奇尤单抗治疗。尚未确定古塞奇尤单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和疗效。暂无可用数据。老年人（≥65岁）无需调整给药剂量。 2636例暴露于本品的斑块状银屑病受试者中，共160例受试者的年龄≥65 岁，13例受试者的年龄≥75岁。总体上，临床研究中接受本品的老年与年轻受 试者之间未观察到安全性或有效性差异。65岁及以上的受试者数量不足以确定 他们的反应是否与年轻受试者不同。

活疫苗 接受本品治疗的患者应避免在治疗期间接种活疫苗。 群体药代动力学分析表明，布洛芬、乙酰水杨酸或对乙酰氨基酚合并使用不影响guselkumab的清除率。 CYP450底物 在慢性炎症中，CYP450酶的形成可因某些细胞因子水平（如IL-1、IL-6、 IL-10、TNFa、干扰素）的升高而发生改变。 一项在中重度银屑病受试者中进行的探索性药物间相互作用研究的结果表明，经CYP3A4. CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2代谢的药物发生与临床相关的药物间相互作用的可能性较低，但不能排除经CYP2D6代谢的药物间相互作用的可能性。然而，由于研究中的受试者数量有限，结果变化很大。对于合并 使用CYP450底物（特别是治疗指数狭窄的CYP450底物）的患者，在开始使 用本品之前，应考虑监测药物的治疗效果或药物浓度，并考虑调整剂量。 合并免疫抑制治疗或光疗 尚未评估本品联合免疫抑制剂（包括生物制剂）或光疗时的安全性和疗效。

在3项随机、双盲、活性对照III期研究中，评估了中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统性治疗的成人患者接受古塞奇尤单抗的疗效和安全性。 VOYAGE1和VOYAGE2 两项研究（VOYAGE1和VOYAGE2）在1829例成人患者中评价了古塞奇尤单抗对比安慰剂和阿达木单抗的疗效和安全性。被随机分配至古塞奇尤单抗组（N=825）的患者在第0周和第4周时接受100mg给药，之后每8周一次（q8w）,直至第48周（VOYAGEl）和第20周（VOYAGE2）。被随机分配至阿达木单抗组（N=582）的患者在第0周接受80mg给药，第1周接受40mg给药，随后每隔一周接受40mg给药（q2w）,直至第48周（VOYAGE1）和第23周（VOYAGE2）。在两项研究中，被随机分配至安慰剂组的患者（N=422）在第16周、第20周以及之后每8周一次接受古塞奇尤单抗100mg给药。在VOYAGE1中，所有受试者（包括第0周时随机分配至阿达木单抗组的受试者）在第52周开始接受开放性古塞奇尤单抗每8周一次治疗。在VOYAGE2中，对于在第0周被随机分配至古塞奇尤单抗的患者，在第28周达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）90的应答者被重新随机分配至继续接受每8周一次的古塞奇尤单抗治疗（维持治疗）或者接受安慰剂（退出治疗）。当退出治疗的受试者的相较于第28周PASI改善程度降低≥50%时，则再次开始古塞奇尤单抗治疗（再次治疗时给药，4周后和之后每8周一次治疗）。第0周时随机化至阿达木单抗组且PASI90无应答者在第28、32周时接受古塞奇尤单抗治疗，之后每8周一次治疗。在VOYAGE2中，所有受试者均在第76周时开始接受开放性古塞奇尤单抗每8周一次治疗。 VOYAGE1和2研究人群的基线疾病特征一致，两项研究的中位体表面积（BSA）分别为22%和24%,基线PASI评分中位数均为19,基线皮肤病生活质量指数（DLQI）评分中位数分别为14和14.5,分别有25%和23%的患者的基线研究者总体评估（IGA）评分为重度，分别有19%和18%的患者有银屑病关节炎病史。 在VOYAGE1和2的所有患者中，分别有32%和29%未使用过常规系统性治疗和生物制剂治疗，54%和57%既往接受过光疗，62%和64%既往接受过常规系统性治疗。两项研究中，21%的患者既往接受过生物治疗，其中11%接受过至少一种抗肿瘤坏死因子a（TNFa）制剂，约10%接受过抗IL-12/IL-23药物。 根据总体皮肤病、局部疾病（头皮、手足和指甲）以及生活质量和患者报告结局评估古塞奇尤单抗的疗效。VOYAGE1和2的联合主要终点是：相较于安慰剂，第16周时IGA评分为清除或极轻度（IGA0/1）和达到PASI90应答的患者比例。 总体皮肤病 在第16周（相对于安慰剂和阿达木单抗）以及第24周和第48周（相对于阿达木单抗），古塞奇尤单抗治疗使得疾病活动度的测量结果显著改善。 随时间的应答古塞奇尤单抗快速产生疗效，早在第2周时，PASI百分比改善显著高于安慰剂组(p＜0.001)o从第8周开始，古塞奇尤单抗组达到PASI90应答的患者百分比高于阿达木单抗组，在第20周左右差异达到最大值(VOYAGE1和2),差异一直维持至第48周(VOYAGEl)。 在VOYAGE1中，对于接受连续古塞奇尤单抗治疗的患者，从第52周至第156周的PASI90应答率保持不变。对于第0周时随机化至阿达木单抗组且第52周时交叉至古塞奇尤单抗组的受试者，从第52周至第76周PASI90应答率增加，之后维持至第156周。 无论年龄、性别、人种、体重、斑块位置、基线PASI严重程度、是否并发银屑病关节炎以及既往是否接受过生物治疗，古塞奇尤单抗均显示出疗效和安全性。古塞奇尤单抗对于未使用过常规系统性治疗、未使用过生物治疗以及使用过生物治疗的患者均有效。 在VOYAGE2中，第48周时接受古塞奇尤单抗维持治疗的患者中有88.6%为PASI90应答者，而第28周时退出治疗的患者中有36.8%为PASI90应答者（pV<0.00l）。早在古塞奇尤单抗停药后4周就观察到PASI90失应答，至PASI90失应答的中位时间约为15周。在退岀治疗随后再次开始古塞奇尤单抗治疗的受试者中，开始再次治疗20周后，80%的受试者重新获得PASI90应答。 在VOYAGE2中，在随机化化至阿达木单抗组且第28周时未能达到PASI90应答的112例受试者中，分别有66%和76%的受试者在接受古塞奇尤单抗治疗20周和44周后达到PASI90应答。此外，在随机化至古塞奇尤单抗组且第28周时未能达到PASI90应答的95例受试者中，分别有36%和41%的受试者在继续接受额外的20周和44周古塞奇尤单抗治疗后达到了PASI90应答。在从阿达木单抗转换到古塞奇尤单抗治疗的患者中，未观察到新的安全性问题。 局部疾病 在VOYAGE1和2中，第16周时，相较于接受安慰剂治疗的受试者，接受古塞奇尤单抗治疗的受试者的头皮、手足和指甲银屑病显著改善（分别通过头皮特异性研究者总体评估［ss-IGA］、医生对手部和/或足部的总体评估［hf-PGA］、医生对指甲的总体评估［f-PGA］、指甲银屑病严重程度指数［NAPSI］测量） （p<0.001）。在第24周（VOYAGE1和2）和第48周（VOYAGE1）时，古塞奇尤单抗与阿达木单抗相比在头皮和手足银屑病方面显示出优效性（p≤0.001,第24周［VOYAGE2］和第48周［VOYAGE1］的手足银屑病除外，p＜0.05）。 健康相关生活质量I患者报告结局 在VOYAGE1和2中，观察到在第16周时，相较于安慰剂组患者，古塞奇尤单抗组患者的健康相关生活质量（通过皮肤病生活质量指数［DLQI］测量）和患者报告银屑病症状（发痒、疼痛、烧灼感、刺痛和皮肤紧缩感）和体征（皮肤干燥、破裂、鳞屑、脫落或脱屑、发红和流血）（通过银屑病症状与体征日记评估）显著改善。依据患者报告结局，症状改善一直保持到第24周（VOYAGE1和2）和第48周（VOYAGE1）。在VOYAGE1中，对于接受连续古塞奇尤单抗治疗的受试者，这些改善在开放期持续至第156周。 在VOYAGE2中，第16周时，古塞奇尤单抗组患者的健康相关生活质量、焦虑和抑郁以及工作限制指标（分别通过36项健康调查简表［SF-36］、医院焦虑抑郁量表［HADS］和工作限制问卷［WLQ］评估）较基线的改善显著大于安慰剂组。在第28周时被随机分配至接受维持治疗的受试者中，SF36、HADS和WLQ的改善一直维持至第48周且开放期持续至第156周。 NAVIGATE NAVIGATE研究在第16周对乌司奴单抗应答不足（即，未达到“清除'或“极轻度''应答，定义为IGA≥2）的患者中评估了古塞奇尤单抗的疗效。所有患者（N=871）在第0周和第4周接受开放性乌司奴单抗治疗（45mg^≤l00kg和90mg＞100kg）。在第16周时，268例IGA评分2≥2的患者被随机分配至继续乌司奴单抗治疗（N=133）,每12周一次，或开始在第16周和第20周进行古塞奇尤单抗治疗（N=135）,之后每8周一次。随机化受试者的基线特征与在VOYAGE1和2中观察到的特征相似。 随机化之后，主要终点是随机化后第12周和第24周之间患者IGA评分达到0/1以及改善≥2级的访视次数。每四周对患者进行一次检查，共访视四次。在随机化时对乌司奴单抗应答不足的患者中，转换至古塞奇尤单抗治疗的患者的疗效改善情况显著优于继续乌司奴单抗治疗的患者。随机化后12-24周，古塞奇尤单抗组患者IGA评分达到0/1以及改善≥2级的访视次数是乌司奴单抗组患者IGA评分达到0/1以及改善≥2级的访视次数的2倍（访视次数均值分别为1.5vs0.7,p＜0.00l）。此外，随机化后12周，古塞奇尤单抗组达到IGA评分0/1且≥2级改善（分别为31.1%和14.3%；p=0.001）和PASI90应答（分别为48%和23%,p＜0.001）的患者比例高于乌司奴单抗组。早在随机化后4周就观察到古塞奇尤单抗和乌司奴单抗治疗患者之间的应答率存在差异（分别为11.1%和9.0%）,并且在随机化后24周达到最大值。在从乌司奴单抗转换为古塞奇尤单抗的患者中，未观察到新的安全性问题。 ECLIPSE 在一项双盲研究中也比较了古塞奇尤单抗与司库奇尤单抗的疗效和安全性。受试者随机接受古塞奇尤单抗（N=534；第0、4周时100mg,之后每8周一次）或司库奇尤单抗（N=514；第0、1、2、3、4周时300mg,之后每4周一次）治疗。两个治疗组的末次给药时间均为第44周。 受试者的基线疾病特征与中重度斑块状银屑病人群一致，中位BSA为20%,中位PASI评分为18,24%患者IGA评分为重度。 根据主要终点即第48周时PASI90应答，古塞奇尤单抗优效于司库奇尤单抗（84.5%vs.70.0%,p<0.001）。

注射剂

100mg/1mL/支(预充笔式注射器)

2〜8°C避光贮存。

24个月