注射用头孢他啶阿维巴坦钠说明书

Ceftazidime and Avibactam Sodium for Injection

头孢他啶

本品为复方制剂，其组分为头孢他啶五水合物（相当于头孢他啶 C22H22N6O7S2 2.0g）和阿维巴坦钠（相当于阿维巴坦 C7H11N3O6S 0.5g）。 头孢他啶五水合物 化学名称：(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐五水合物 分子式：C22H32N6O12S2 分子量：636.7 阿维巴坦钠 化学名称：[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]硫酸钠 分子式：C7H10N3O6SNa 分子量：287.23 辅料：无水碳酸钠。

1、复杂性腹腔内感染（cIAI） 本品适用于联合甲硝唑治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌。 2、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP） 本品适用于治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。 3、在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。 本适应症是基于头孢他啶单独用药的经验以及对头孢他啶/阿维巴坦的药代动力学-药效学关系的分析。具有丰富治疗感染性疾病经验的医生方可使用本品用于本适应症的治疗。 为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品仅适用于治疗确诊或高度怀疑由敏感细菌所致的感染。应当依据新的培养和药敏结果选择或调整药物。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和耐药性分析可能有助于经验性选择治疗。

复杂性腹腔内感染（与甲硝唑联用），每8小时给药一次，输注2小时，每次2.5g，疗程为5-14天；医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎，每8小时给药一次，输注2小时，每次2.5g，疗程为7-14天；治疗方案选择有限的成人患者中需氧型革兰阴性菌引起的感染，每8小时给药一次，输注2小时，每次2.5g，疗程取决于感染的严重程度，患者临床情况。特殊人群 老年人 老年人无需调整剂量（见【药代动力学】）。 肾功能损伤患者 轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（51mL/min≤eCrCL≤80mL/min）（见【药代动力学】） 肝功能损伤患者 肝功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。 儿童群体 尚未确立在18岁以下儿童及青少年中的有效性和安全性。 给药方式 静脉输注120分钟，输液体积为100ml。 给药前复溶和稀释的说明如下： 特殊处置和其他操作注意事项 本品必须用注射用水复溶，复溶后的浓缩液应立即稀释使用。复溶溶液为淡黄色， 且无颗粒。 应使用标准的无菌技术配制溶液和给药。 1、将注射器针头插入小瓶，并注射10ml无菌注射用水。 2、抽出针头，并摇晃小瓶直至溶液澄清。 3、在药品溶解前不要插入针头放气。溶解后再将针头插入小瓶以释放内部压力。 4、立即将所配溶液（约12.0ml）全部转移至输液袋中。根据头孢他啶和阿维巴坦的含量分别为167.3mg/ml和41.8mg/ml，将适当体积的溶液转移至输液袋中可获得减低的剂量。6.0ml或4.5ml溶液可分别获得1.25g（1g/0.25g）或0.94g（0.75g/0.19g）的剂量。 注：为了保持药物的无菌性，药物溶解前不要将放气针插进瓶内。 装有头孢他啶/阿维巴坦粉末的小瓶应用10ml无菌注射用水复溶，然后摇晃直至内容物溶解。输液袋可能含有下列成分：注射用氯化钠溶液（9mg/ml，0.9%）、注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）、注射用葡萄糖氯化钠溶液（葡萄糖25mg/ml，2.5%和氯化钠4.5mg/ml，0.45%）或乳酸林格氏液。根据患者的体积要求，可使用100ml的输液袋准备输液。开始复溶至静脉输液的配制完成之间的总时间间隔不应超过30分钟。 不得将本品与上所述药物之外的药物混合。 每瓶仅供单次使用。 任何未用完的药品或废料应根据当地的要求进行处置。 复溶后 复溶后应立即使用。 稀释后 使用中稳定性数据已证实在2～8℃中24小时，及后续在25℃以下12小时内的化学和物理稳定性。 从微生物学角度考虑，本品应立即使用。如不立即使用，使用者需保证使用之前的保存时间和条件；除非是在受控且经验证的无菌环境下复溶/稀释，否则通常在2～8℃下保存时间不应超过24小时。

以下不良反应的详细讨论见注意事项一节： ·超敏反应（见【注意事项】）。 ·艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）（见【注意事项】）。 ·中枢神经系统反应（见【注意事项】）。 临床研究经验 在7项II期和III期临床试验中，2024例成人患者接受了本品治疗。接受本品治疗后发生率≥5%的最常见的不良反应为直接Coombs试验阳性、恶心和腹泻。恶心和腹泻的程度通常为轻度至中度。 在本品的III期临床试验中，治疗组中观察到了发生率<1%的焦虑、低钾血症、肾结石不良事件，但无证据表明与应用本品有明显因果关系。

对活性物质或【成份】项中列出的任何辅料过敏者。 对头孢菌素类抗菌药物过敏者。 对其他类型 β-内酰胺类抗菌药物（如青霉素、单酰胺菌素或碳青霉烯类）的严重超敏者（例如速发过敏反应、严重的皮肤反应）。

超敏反应 在接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者中，曾报告发生严重或偶尔致命的超敏反应（速发过敏反应）或严重的皮肤反应。在开始本品治疗前，仔细询问之前对头孢菌素类、青霉素类或碳青霉烯类药物的超敏反应史。已明确β-内酰胺类抗菌药物之间存在交叉过敏，故对青霉素或其他β-内酰胺类抗生素过敏的患者应谨慎用药。如果在使用本品时出现过敏，应停止用药。 艰难梭菌相关性腹泻（CDAD） 几乎所有全身用抗菌药（包括本品）均报告过CDAD，其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致艰难梭菌的过度生长。 艰难梭菌产生的毒素A和B促使CDAD的病情恶化。产生剧毒的艰难梭菌株会引起发病率和死亡率升高，因为对这些感染抗菌药物治疗可能无效，并有可能需要结肠切除。对于在本品给药期间或之后出现腹泻的患者应考虑此诊断（见【不良反应】）。由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过2个月发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史。应考虑停用本品治疗，且进行特定的艰难梭菌治疗。不能使用抑制消化道蠕动的药品。酌情控制体液和电解质水平，补充蛋白质摄入，监控艰难梭菌的抗菌治疗，并在有临床指征时进行外科评估。 中枢神经系统反应 接受头孢他啶治疗的患者，特别是有肾功能损伤的患者，曾报告了癫痫发作、非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）、脑病、昏迷、扑翼样震颤、神经肌肉的兴奋性和肌阵挛。按照肌酐清除率调整剂量(见【用法用量】）。 头孢他啶/阿维巴坦的抗菌谱 头孢他啶对大部分革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性低或无活性。如果已知或疑似这些病原菌也与感染过程有关，应与其他抗菌药物联用。 阿维巴坦的抑菌谱中含有抑制许多使头孢他啶失活的酶，包括AmblerA类β-内酰胺酶和C类β-内酰胺酶。阿维巴坦不会抑制B类酶（金属β-内酰胺酶），并且不能抑制多种D类酶。 非敏感菌 延长给药时间可能导致非敏感菌（如肠球菌、真菌）的过度生长，可能需要中断治疗或其他适当的措施。 耐药菌的产生 在未确诊或并非高度怀疑细菌感染的情况下，使用本品可能对患者无益，还会增加产生耐药菌的风险（见【适应症】）。 肾功能损伤 头孢他啶和阿维巴坦通过肾脏清除，因此，需按照肾功能损伤的程度降低剂量（见【用法用量】）。偶有报告肾功能损伤患者，因未降低头孢他啶的使用剂量，而出现神经系统后遗症，包括震颤、肌阵挛、非惊厥性癫痫持续状态、惊厥、脑病和昏迷。 在肾功能损伤患者中，建议密切监测eCrCL。在某些患者中，根据血清肌酐估计的肌酐清除率变化很快，尤其是在治疗感染的早期。 基线30mL/min?CrCL≤50mL/min的cIAI患者中在治疗剂量不足时曾有临床疗效降低 一项III期cIAI临床试验中，与CrCL>50mL/min的患者相比，基线30mL/min?CrCL≤50mL/min的患者临床治愈率较低（表4）。与接受美罗培南治疗的患者相比，接受本品联合甲硝唑治疗的患者临床治愈率降低更显著。该亚组中，本品治疗患者的日剂量比针对30mL/min?CrCL≤50mL/min患者的当前推荐剂量低33%。 III期cUTI临床试验或III期HAP/VAP临床试验中，在基线中度肾功能损伤（30mL/min?CrCL≤50mL/min）患者中未观察到临床疗效降低。 对于肾功能处于变化中的患者，应至少每天监测CrCL，并相应地调整本品剂量（见【用法用量】和【不良反应】）。 肾毒性 联用高剂量的头孢菌素类药物和肾毒性药物，如氨基糖苷类或强效利尿剂（如呋塞米），可能会对肾功能产生不良影响。 对实验室检查的干扰 头孢他啶可干扰检测尿糖的铜还原法（Benedict’s、Fehling’s、Clinitest），导致假阳性结果。头孢他啶不会干扰尿糖的酶检测法。 直接抗球蛋白试验（DAGT或Coombs试验）血清转换及溶血性贫血的潜在风险。使用头孢他啶/阿维巴坦可能导致直接抗球蛋白试验（DAGT或Coombs试验）结果阳性，这可能会干扰交叉配血和/或可能引起药源性免疫溶血性贫血（见【不良反应】）。尽管在临床试验中接受本品的患者中DAGT血清转换很常见（在III期研究中，基线Coombs试验阴性和至少一次后续试验结果为阴性的患者的血清转换估计范围为3.2%~20.8%），治疗期间DAGT结果转为阳性的患者中没有证据显示存在溶血。然而，不能排除溶血性贫血的出现与本品治疗有关的可能性。应在本品治疗过程中或治疗后出现贫血的患者中研究这种可能性。 控制钠饮食 每支总共含有6.44mmol钠（约148mg），相当于WHO建议的每日钠最大摄入量的7.4%。本品的最大日剂量相当于WHO建议的每日钠最大摄入量的22.2%。对接受控制钠饮食的患者使用本品时需考虑这一点。 对驾驶和操作机器能力的影响 服用本品可能出现不良反应（如头晕），这可能影响驾驶和使用机器的能力（见【不良反应】）。

由于本品含头孢他啶成分，头孢他啶/阿维巴坦过量可导致神经系统后遗症，包括脑病、抽搐和昏迷。 如果出现用药过量，停用本品，并进行一般支持治疗。 可以通过血液透析清除头孢他啶和阿维巴坦。在接受了1g头孢他啶给药的终末期肾病（ESRD）患者中，4小时血液透析后透析液中的平均总体回收率为给药剂量的55%。在接受100mg阿维巴坦给药的ESRD患者中，4小时血液透析后透析液中的平均总体回收率为给药剂量的55%。 无有关使用血液透析处理本品用药过量的临床信息。

风险总结 尚未在孕妇中进行具有充分且良好对照的本品、头孢他啶或阿维巴坦研究。大鼠中头孢他啶和阿维巴坦给药剂量为人用临床推荐剂量的40和9倍时未引起致畸性。兔中本品暴露量为人用临床剂量所引起暴露量的2倍时未影响胚胎-胎仔发育。 尚不清楚在目标人群中的重大出生缺陷和流产的背景风险。在普通人群中重大出生缺陷的背景风险为2~4%，临床认可的妊娠流产背景风险为15~20%。由于动物生殖研究的结果并非总能准确预测人类的反应，所以本品只有在明确需要的时候才能在妊娠期使用。 数据 动物数据见【药理毒理】风险总结 头孢他啶可少量进入人乳汁中。尽管研究表明阿维巴坦可分泌到大鼠乳汁中，但尚不清楚其是否也进到人乳汁中。尚无信息表明头孢他啶和阿维巴坦影响母乳哺养婴儿或母乳产量。 母乳喂养的发育和健康获益须结合产妇对本品的临床需求及本品或产妇基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在副作用综合考虑。 数据 一项出生前和出生后研究中，大鼠接受高达825mg/kg/天阿维巴坦（11倍人体暴露量[AUC]）IV给药后观察到，仔鼠中的阿维巴坦暴露量相比母鼠较微小。在出生后第7天（PND7），从仔鼠和乳汁中均检出阿维巴坦。尚未确立在 18 岁以下儿童及青少年中的有效性和安全性。在II和III期临床试验中（2024例），本品治疗组≥65岁患者占32.7%（661/2024例），其中≥75岁占15.5%（314/2024例）。 在II和III期cIAI临床试验整合分析中，本品治疗组≥65岁患者占19.6%（168/857例），其中≥75岁占7.1%（61/857例）。2个治疗组的不良事件发生率相似且在年龄较大患者（≥65岁）中较高。在一项名为RECLAIM的全球cIAI试验中，改良意向性治疗（MITT）人群中本品联合甲硝唑治疗组和美罗培南组的≥65岁患者临床治愈率分别为74.8%（89/119例）和76.4%（94/123例），临床可评价（CE）人群中本品联合甲硝唑治疗组和美罗培南组的≥65岁患者临床治愈率分别为89.9%（80/89例）和87.2%（75/86例）。在一项名为RECLAIM3的亚太地区cIAI试验中，本品联合甲硝唑治疗组和美罗培南组的≥65岁患者在治愈访视（TOC）时，CE人群临床治愈率分别为93.8%（30/32例）和92.9%（39/42例）。 III期cUTI临床试验中，本品治疗组≥65岁患者占30.7%（157/511例），其中≥75岁占15.3%（78/511例）。2个治疗组的不良反应发生率相似且在年龄较大患者（≥65岁）中较低。在III期cUTI临床试验的≥65岁患者中，本品治疗组和多利培南组的第5天症状消退率分别为66.1%（82/124例）和56.6%（77/136例）。在治愈检查（TOC）访视时，2组中≥65岁患者的合并有效率（微生物学治愈率和症状缓解率）分别为58.1%（72/124例）和58.8%（80/136例）。 III期HAP/VAP临床试验中，本品治疗组≥65岁患者占54.1%（236/436例），其中≥75岁占29.6%（129/436例）。≥65岁患者的不良反应发生率与＜65岁患者相似。2个治疗组≥65岁患者的28天全因死亡率相似（本品组和美罗培南组分别为12.7%[29/229例]和11.3%[26/230例]）。 头孢他啶和阿维巴坦主要通过肾脏排泄，故肾功能减退患者的不良反应风险可能更高。由于老年患者的肾功能减退可能性较大，故在剂量选择时应谨慎且应密切监测肾功能。相对于年轻健康受试者，单次给予老年健康受试者相同剂量阿维巴坦时的暴露量高17%，这可能与老年受试者的肾功能减退有关。应根据肾功能调整老年患者的剂量（见【用法用量】和【药代动力学】）。

在体外，阿维巴坦对细胞色素P450酶无明显的抑制作用。临床相关浓度的阿维巴坦和头孢他啶在体外对细胞色素P450无诱导作用。在临床相关的暴露范围内，阿维巴坦和头孢他啶不会抑制主要的肾脏或肝脏转运蛋白，因此认为可能通过这些机制引起的相互作用很小。 在体外，人肝微粒体中临床相关浓度的阿维巴坦不会抑制细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。在体外人肝细胞中阿维巴坦无诱导CYP1A2/2B6/2C9和3A4的能力。超过临床相关暴露量的极高浓度阿维巴坦对CYP2E1有轻微的诱导能力。在人肝细胞中单独评估了头孢他啶，结果显示头孢他啶对CYP1A1/2、CYP2B6和CYP3A4/5的活性或mRNA的表达无诱导能力。 临床相关浓度的头孢他啶或阿维巴坦均不是下列肝脏或肾脏转运蛋白的抑制剂：MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。根据表达这些转运蛋白的人胚胎肾细胞中的结果，阿维巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4或OCT2的底物，而是人OAT1和OAT3肾脏转运蛋白的底物。在体外，丙磺舒可通过抑制OAT1和OAT3抑制56-70%阿维巴坦的摄取。头孢他啶不会抑制OAT1和OAT3介导的阿维巴坦转运。尚不清楚强效OAT抑制剂对阿维巴坦药代动力学的临床影响。不建议同时使用本品和丙磺舒。 人体临床试验证实头孢他啶和阿维巴坦之间无相互作用，头孢他啶/阿维巴坦和甲硝唑也无相互作用。 头孢他啶给药可能导致某些检查方法的尿中葡萄糖呈现假阳性反应。建议采用葡萄糖氧化酶介导的酶促反应检测葡萄糖。 其他形式的相互作用 联用高剂量的头孢菌素类药物和肾毒性药物，如氨基糖苷类或强效利尿剂（如呋塞米），可能会对肾功能产生不良影响（见【注意事项】）。 在体外，氯霉素对头孢他啶和其他头孢菌素类药物有拮抗作用。此结果的临床相关性未知，但由于在体内可能存在拮抗作用，因而应避免联合使用。

注射剂

2.5g

避光，密闭，不超过 30℃保存。

24 个月。