阿贝西利片说明书

Abemaciclib Tablets

阿贝西利

本品主要成份为阿贝西利。 化学名称： N-乙基-N’-（5-氟-4-（4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并【d】咪唑-6-基）嘧啶-2-氨基-2-吡啶-5-甲基）哌嗪 分子式：C27H32F2N8 分子量：506.59 辅料：微晶纤维素101、微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、二氧化硅、硬脂富马酸钠、橙黄色色素混合物（50mg规格）、白色色素混合物（100mg规格）、黄色色素混合物(150mg规格)。

本品为长椭圆形薄膜衣片。 50mg规格：橙黄色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“50”。 100mg规格：白色或类白色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“100”。 150mg规格：浅黄色，一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“150”。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌： • 与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗； • 与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

乳腺癌 表明HR + / HER2-晚期或转移性乳腺癌随内分泌治疗后疾病进展为单药治疗或与氟维司群联合使用 此外，结合芳香酶抑制剂作为基于内分泌的初始治疗对于患有HR + / HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女 单药治疗 200毫克口服 每天2次 继续直至疾病进展或不可接受的毒性 联合治疗 含芳香酶抑制剂 Abemaciclib玻玛西林：150毫克口服 每天2次 芳香酶抑制剂：参见处方信息 继续直至疾病进展或不可接受的毒性 有氟维司群 Abemaciclib玻玛西林：150毫克口服 每天2次 氟维司群：第1天，第15天和第29天使用500毫克肌肉注射，然后每月一次 继续直至疾病进展或不可接受的毒性 剂量修改 用于不良反应的剂量修改 与氟维司群OR芳香酶抑制剂结合使用 起始剂量：150毫克 每天2次 首次剂量减少：100毫克 每天2次 第二剂量减少：50毫克 每天2次 如果不能耐受50毫克 每天2次 ，则停止使用 单药治疗 起始剂量：200毫克 每天2次 首次剂量减少：150毫克 每天2次 第二剂量减少：100毫克 每天2次 第三剂量减少：50mg 每天2次 如果不能耐受50毫克 每天2次 ，则停止使用 血液学毒性 在开始治疗前监测完整的血细胞计数（CBC），前2个月的q2周，接下来的2个月的每月，以及临床指示 1级或2级：无需修改剂量 3级：暂停剂量直至毒性消退至≤Grade2; 不需要减少剂量 3级复发或4级：暂停剂量直至毒性消退至≤2级; 在下一个较低剂量恢复 如果需要血细胞生长因子，在最后一剂血细胞生长因子后至少停药48小时，直到毒性消退至≤Grade2; 除非已经针对导致使用生长因子的毒性进行，否则恢复下一个较低剂量 腹泻 首先出现稀便的迹象，开始用止泻药进行治疗并增加水合作用 无需修改剂量 1级 2级：如果毒性在24小时内无法消除≤1级，则暂停剂量直至消退 暂停剂量直至毒性消退至基线或1级（下次较低剂量恢复） 尽管采取了最大限度的支持措施，但持续或复发的2级腹泻仍然存在 3或4级腹泻或需要住院治疗 肝毒性 在开始治疗前监测ALT，AST和血清胆红素，前2个月为q2周，接下来2个月为每月一次，临床指征为 无需修改剂量 1级（ALT / AST> ULN至3x ULN） 2级（ALT / AST> 3至5x ULN;总胆红素增加> 2x ULN） 暂停剂量直至毒性消退至基线或1级（下次较低剂量恢复） 持续性或复发性2级或3级（ALT / AST> 5至20x ULN），总胆红素增加> 2x ULN 中断 AST和/或ALT升高> 3x ULN，总胆红素> 2x ULN（无胆汁淤积） 4级（ALT / AST> 20x ULN） 其他毒性 无需修改剂量 1级或2级毒性 暂停剂量直至毒性消退至基线或1级（下次较低剂量恢复） 持续性或复发性2级毒性未在7天内达到基线或1级时采取最大支持措施 3年级或4年级 强CYP3A抑制剂 避免同时使用酮康唑 其他强效CYP3A抑制剂 同时使用其他强效CYP3A抑制剂，建议起始剂量为150 mg或200 mg 每天2次 的患者，将剂量减少至100 mg 每天2次 在剂量减少至100 mg BID的患者中，进一步将剂量减少至50 mg 每天2次 停用强效CYP3A抑制剂 如果停用强效CYP3A抑制剂，则将abemaciclib剂量（抑制剂的半衰期为3-5）增加至启动强抑制剂前使用的剂量 肝功能损害 轻度或中度（Child-Pugh A或B）：无需调整剂量 严重（Child-Pugh C）：每天一次减少给药频率 肾功能不全 轻度或中度（CrCl 30-89 mL / min）：无需调整剂量 严重，ESRD或透析：未研究

阿贝西利可能会引起副作用：恶心、呕吐、胃痛、便秘、口疮、食欲不振、体重减少、脱发、痒痒、皮疹、头疼、口味变化、晕眩等。 常见严重副作用有：关节痛、疲倦、右上腹痛、四肢或者关节浮肿、气喘、胸痛、呼吸急促、心跳加速、发热、发冷、咳嗽或其他感染迹象、皮肤苍白等。

对阿贝西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。

中性粒细胞减少症 在接受阿贝西利治疗的患者中报告了中性粒细胞减少症。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议调整剂量（参见【用法用量】）。致死性事件发生在小于1%的患者中。应指导患者向其医疗服务提供者报告任何一起发热事件。 感染/侵染 在接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中报告的感染发生率高于接受安慰剂联合内分泌治疗的患者。在接受阿贝西利治疗的患者中报告了未合并发生中性粒细胞减少症的肺部感染。致死性事件发生在小于1%的患者中。应监测患者的感染体征和症状，并视临床情况进行治疗。 静脉血栓栓塞 5.3%的接受阿贝西利联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗的患者报告了静脉血栓栓塞事件，在接受安慰剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗的患者中这一比例为0.8%。应监测患者的深静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并视临床情况进行治疗。 转氨酶升高 在接受阿贝西利治疗的患者中报告了ALT和AST升高。基于ALT或AST升高水平，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见【用法用量】）。 腹泻 腹泻是最常见的不良反应。在各项研究中，治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间大约为6至8天，腹泻持续中位时间为9至12天（2级）和6至8天（3级）。腹泻可能会引起脱水。患者应在第一次出现稀便时开始抗腹泻药物治疗，例如洛哌丁胺，增加口服补液，并通知其医疗服务提供者。建议发生≥2级腹泻的患者调整剂量（参见【用法用量】）。 间质性肺病（ILD）/肺炎 在接受阿贝西利治疗的患者中报告了间质性肺病（ILD）/肺炎。应监测患者提示ILD/肺炎的肺部症状，并视临床情况进行治疗。基于ILD/肺炎级别，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见【用法用量】）。发生3或4级ILD/肺炎患者应永久终止阿贝西利治疗。 合并使用CYP3A4诱导剂 由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用CYP3A4诱导剂（参见【药物相互作用】）。 内脏危象 尚无关于内脏危象患者中阿贝西利有效性和安全性的数据。 乳糖 患有半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖–半乳糖吸收不良等罕见遗传疾病的患者不应使用阿贝西利。 钠 阿贝西利每片含有少于1mmol钠（23mg），即基本上“无钠”。 生育力 尚不清楚阿贝西利对人类生育力的影响。在动物研究中，未观察到阿贝西利对雌性生殖器官的影响。但是，在大鼠和犬中对雄性生殖道的细胞毒性作用表明，阿贝西利可能会损害雄性生育力（参见【药理毒理】）。 对驾驶和使用机械的能力的影响 阿贝西利对驾驶和使用机械能力的影响很小。建议患者如果在阿贝西利治疗期间发生疲乏或头晕，那么在驾驶或使用机械时应当谨慎（参见【不良反应】）。

如果发生药物过量，可能会发生疲乏和腹泻。应提供全面支持性治疗。

育龄女性/女性避孕措施 育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法（例如双重屏障避孕法）（参见【药物相互作用】）。 妊娠 尚无妊娠女性使用阿贝西利的数据。动物研究显示阿贝西利具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。不建议在妊娠期间使用阿贝西利，也不建议未采取避孕措施的育龄女性使用阿贝西利。 尚不清楚阿贝西利是否会通过乳汁分泌。不能排除阿贝西利对新生儿/婴儿的风险。接受阿贝西利治疗的患者不应哺乳。尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。在MONARCH 1、MONARCH 2和MONARCH 3研究中接受阿贝西利治疗的900名患者中，38%为65岁或以上，10%为75岁或以上。研究MONARCH 1、2和3中> 65岁患者中最常见的3或4级不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和ALT升高。在这些患者和年轻患者之间，没有观察到阿贝西利的安全性或有效性存在总体差异。 无须根据年龄调整剂量(参见[药代动力学] )。

其他药物对阿贝西利的药代动力学的影响 阿贝西利主要由CYP3A4代谢。 CYP3A4抑制剂 合并使用阿贝西利和CYP3A4抑制剂会升高阿贝西利的血浆浓度。在晚期和/ 或转移性癌症患者中，合并使用CYP3A4抑制剂克拉霉素导致阿贝西利的血浆暴露 升高3.4倍，并导致按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的联合游离血浆暴露 升高2.5倍。 应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂和阿贝西利。如果需要同时使用强效 CYP3A4抑制剂，则应降低阿贝西利的剂量(参见[用法用量])，并密切监测毒 性。强效CYP3A4抑制剂包括但不限于:克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦. /利托那韦、泊沙康唑或伏立康唑。避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。 接受中效或低效CYP3A4抑制剂治疗的患者无须调整剂量，但应密切监测毒性 体征。 CYP3A4诱导剂 合并使用阿贝西利和强效CYP3A4诱导剂利福平降低阿贝西利的血浆浓度达95%，并降低按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的游离血浆暴露(基于AUCo-。)达77%。由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用强效CYP3A4 诱导剂(包括但不限于：卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草)。 阿贝西利对其他药物的药代动力学的影响 属于转运蛋白底物的药物 阿贝西利及其主要活性代谢产物能够抑制肾转运蛋白有机阳离子转运蛋白2 (OCT2)、多药及毒素外排转运蛋白(MATE1 )和MATE2-K。阿贝西利可能会 与这些转运蛋白的临床相关底物(例如多非利特或肌酐)发生体内相互作用(参见 [不良反应] )。在一项评价二甲双胍(OCT2、MATE1和MATE2底物)与400mg阿贝西利合并使用的临床药物相互作用研究中，观察到二甲双胍的血浆暴露发生小幅但不具有临床意义的升高(37%)。这是由于肾脏分泌减少，而肾小球滤 过未受影响。 在健康受试者中，阿贝西利与P-糖蛋白(P- gp)底物洛哌丁胺合并使用导致洛哌丁胺的血浆暴露升高9% (基于AUCo_.o)和35% (基于Cmax)。这一情况不被认为具有临床相关性。但是，基于在体外观察到阿贝西利可抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，阿贝西利与这些转运蛋白的具有较窄治疗指数的底物(例如地高辛或达比加群酯)可能会发生体内相互作用。 一项在乳腺癌患者中开展的临床研究中，阿贝西利与阿那曲唑、氟维司群、依 西美坦、来曲唑或他莫昔芬未发生临床相关的药代动力学药物相互作用。 目前尚不清楚阿贝西利是否会降低全身作用的激素类避孕药的有效性。

阿贝西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4和CDK6)的抑制剂。该激酶通过与D-周期蛋白结合被激活。在雌激素受体阳性(ER+) 乳腺癌细胞系中，周期蛋白D1和CDK4/6可促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，细胞周期进展和细胞增殖。在体外，阿贝西利持续作用可抑制Rb磷酸化并阻止细胞周期从G1期进入S期，导致细胞衰老和调亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中，阿贝西利每日持续单独给药或与抗雌激素药物联合给药可使肿瘤缩小。

遗传毒性 阿贝西利及其在人体的活性代谢产物M2和M20的细菌回复突变（Ames）试验、中国仓鼠卵巢细胞或人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 尚未进行阿贝西利对生育力影响的研究。在3个月重复给药毒性试验中，大鼠 在≥10mg/kg/天剂量，犬在≥0.3mg/kg/天剂量下，可见睾丸、附睾、前列腺和精囊 出现阿贝西利给药相关的异常，包括器官重量下降、管腔内细胞碎片、精子减少、 肾小管扩张、萎缩和变性/坏死。上述给药剂量 下，大鼠和犬体内的暴露量(AUC)分别相当于人体最大推荐剂量的暴露量的2倍和0.02倍。 大鼠胚胎_胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予阿贝西利，剂量达15mgkg/天。给药剂量≥4mg/kg/天时，可导致胎仔体重下降，心血管、骨骼畸形和变异的发生率升高，包括无名动脉和主动脉弓缺失，锁骨下动脉异位，胸骨未骨化，胸椎两裂骨化，肋骨发育不全或呈结节状。大鼠在4mg/kg/天剂量下的母体系统暴露量(AUC)大致相当于人体推荐剂量的暴露量。 致癌性 尚未进行阿贝西利的致癌性研究。

Verzenio 在国外获批治疗晚期或转移性乳腺癌是基于两项名为 MONARCH-2 和 MONARCH-3 的 III 期研究结果。其中 MONARCH-2 研究结果显示：Verzenio+氟维司群可显著改善内分泌治疗进展后 HR+/HER2-患者的中位 PFS(16.4 个月和 9.3 个月) 和 OS（46.7 个月和 37.3 个月）；而 MONARCH-3 研究结果显示：对于先前未接受系统治疗的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Verzenio+芳香化酶抑制剂（AI）与安慰剂+AI 相比可以显著延长患者的无进展生存期（中位 PFS：28.2 个月 vs 14.8 个月）。

吸收 阿贝西利的吸收缓慢，Tmax为8小时，平均绝对生物利用度大约为45%。在治疗剂量50- -200mg范围内，血浆暴露(AUC)和Cmax基本与剂量成比例升高。在每日2次重复给药后5天内达到了稳态，阿贝西利基于Cmax和AUC的几何平均蓄积比分别为3.7(58% CV)和5.8 (65% CV)。高脂餐可升高阿贝西利及其活性代谢产物的联合AUC 9%，并可升高Cmax26%。这些变化不被认为具有临床意义。因此，阿贝西利可在空腹或进食的情况下服用。 分布 阿贝西利与人体血浆蛋白高度结合(平均结合分数约96%至98%)。几何平均全身分布容积大约为750L(69%CV)，表明阿贝西利分布至组织中。脑脊液中阿贝西利及其活性代谢产物的浓度与游离血浆浓度相当。 生物转化 肝脏代谢是阿贝西利的主要清除途径。阿贝西利主要通过细胞色素P450(CYP) 3A4代谢成多种代谢产物。初级生物转化是羟基化为一种代谢产物，其循环AUC是原型药物的77%。另外，N-去乙基和N-去乙基羟基代谢产物的循环AUC分别为原型药物的39%和15%。这些循环代谢产物具有活性，效力与阿贝西利相似。 清除 阿贝西利的几何平均肝脏清除率(CL)为21. 8L/h (39. 8% CV)，患者中阿贝西利的平均血浆清除半衰期为24.8小时(52. 1% CV)。在['tC]-阿贝西利单次口服给药后，大约81%的剂量通过粪便排泄，3.4%通过尿液排泄。粪便中清除的大多为代谢产物。 特殊人群 年龄、性别和体重 一项在癌症患者中进行的群体药代动力学分析(135名男性和859名女性；年龄范围24-91岁;体重范围36-175kg)显示，年龄、性别和体重对阿贝西利的暴露无影响。 肝功能损伤 阿贝西利在肝脏代谢。轻度（Child Pugh A）和中度（Child Pugh B）肝功能损伤对阿贝西利暴露无影响。在重度肝功能损伤（Child Pugh C）受试者中，阿贝西利和效力调整的游离阿贝西利及其活性代谢产物的AUC0-∞分别升高2.1倍和2.4倍。阿贝西利的半衰期从24小时延长至55小时（参见【用法用量】）。 肾功能损伤 阿贝西利及其代谢产物的肾脏清除极少。轻度和中度肾功能损伤对阿贝西利暴露无影响。尚无重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中的数据。

片剂

50mg /100mg/150mg。

30°C以下，密封保存。

36个月