克立硼罗软膏说明书

Crisaborole Ointment

克立硼罗

本品主要成份为：克立硼罗 化学名称：5-（4 -氰基苯氧基）- 1 ,3 -二氢- 1-羟基-[ 2 ,1 ]-苯并氧杂硼杂环戊烯 分子式：C14H10BNO3 分子量：251.1 辅料名称：白凡士林、丙二醇、单双硬脂酸甘油酯、石蜡、二丁基羟基甲苯和乙二胺四乙酸钙二钠。

本品为白色或类白色的软膏。

适用于2岁及以上轻度至中度特应性皮炎患者的局部外用治疗。

将一薄层舒坦明®涂于患处，每日两次。舒坦明®仅外用，不宜口服、眼内使用或阴道内给药。

临 床 试 验 经 验 由于临床试验在不同的条件下完成 ，在 一种药物的临床试验中观察到的不良反应 率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应率相比较，且不一定反映实际应用中 的不良反应率。在两项双盲、赋形剂对照临床试验（试验 1 和试验 2）中， 1012名2至79岁患有轻度至中度特应性皮炎的受试者接受 舒坦明 ®治疗，每天两次，为期四周 。 ≥1%接 受 舒坦明 ®治疗的受试者报告的不良反应列于表 1 中 。 表 1： 在 4 周特应性皮炎试验中，≥ 1%的受试者出现了不良反应 不良反应 舒坦明 ® N=1012 n (%) 赋形剂 N=499 n (%) 给药部位疼痛a 45(4) 6(1) a 指皮肤 感 觉 ， 如 灼烧感或刺痛感。 在接受 舒 坦 明 ®治 疗的受试者中，较不常见（<1%）的不良反应包括接触性荨麻疹（参见【注意事项】）。

禁用于已知对克立硼罗或该制剂任何成分过敏的患者。

过敏反应 曾有患者在接受舒坦明®治疗后出现过敏反应，包括接触性荨麻疹。当给药部位或远处出现严重瘙痒、肿胀和红斑时， 应怀疑过敏。如果出现过敏反应的体征和症状，应立即停用舒坦明®并进行适当的治疗。

尚无药物过量的报道。

风险概要 目前没有关于孕妇使用舒坦明®的相关数据，无法提供与药物相关的主要出生缺陷和流产风险的信息。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠和家兔分别经口给予相当于最大建议人用剂量（ MRHD）的3倍和2倍的克立硼罗剂量时未观察到不良发育影响（参见数据）。 数据 动物数据（参见【药理毒理】）风险概要 目前还没有关于人乳中是否存在舒坦明®对母乳喂养婴儿的影响或局部应用该药对哺乳期妇女产乳的影响的资料。舒坦明®可被全身吸收。 目前缺乏哺乳期的临床数据， 故无法确定舒坦明®对母乳喂养婴儿的风险。因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对舒坦明®的临床需求和舒坦明®或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。已在国外2岁及以上儿童患者中证明舒坦明®用于局部治疗轻至中度特应性皮炎的安全性和有效性。来自两项多中心、随机、双盲、平行组、赋形剂对照的28天试验（ 包括1313 例2 岁及以上的儿童受试者）的证据支持在该年龄组使用舒坦明®（ 参见【不良反应】和【临床研究】）。舒坦明®的临床研究未纳入足够数量的老年患者（满65岁），尚不能确定他们与年轻患者对本品的反应是否不同。

药物间相互作用研究 使用人肝微粒体进行的体外研究表明，在临床使用条件下，预计克立硼罗和代谢物1 不抑制细胞色素P450（ CYP） 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和3A4。 代谢物2 的体外人肝微粒体研究显示，其未抑制CYP2C19、2D6 和3A4 的活性；是CYP1A2 和2B6 的一种弱抑制剂； 以及CYP2C8 和2C9 的一种中等抑制剂。最敏感的酶是CYP2C9， 在临床试验中使用华法林作为CYP2C9 的底物，对其进行了进一步研究。这项研究的结果没有显示药物间相互作用的潜在可能性。 在人肝细胞中进行的体外研究显示，在临床使用条件下，预计克立硼罗及代谢物1和2不会诱导CYP 酶。

克立硼罗是一种磷酸/二酯酶 4（PDE-4）抑制剂。PDE-4 受抑制可导致细胞内环 腺苷酸（cAMP）水平升高。克立硼罗`治疗特应性皮炎的具体作用机制尚不明确。

遗传毒性 克立硼罗在 Ames 试/验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中结果`均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力和早期胚胎发育性试验中，经口给予克立硼罗达 600 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临 床最大推荐剂量[MRHD]的 13 倍），未见对雌、雄大鼠生育力的影响。 在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官生成期经口给予克立硼罗 300 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 3 倍），未见对胎仔的不良影响；经口给予克立硼罗 600 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 13 倍），可见与母体毒性相关的胎仔体重下降和骨骼骨化延迟，未见与克立硼罗给药相关的胎仔畸形。妊娠兔于器官生成期经口给予克立硼罗达 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 2 倍），未^见对胎仔的不良影响。 在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予克立硼罗 150、300、600 mg/kg/天，在 ≤ 300 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 3 倍）剂量下，对胎仔发育未见明显影响；在 600 mg/kg/天剂量下，可见与母体毒性相关的死胎、幼仔死亡和幼仔体重下降。 致癌性 在一项 SD 大鼠经口给药致癌性试验中，大鼠每天一次经口给予克立硼罗 30、100 和 300 mg/kg/天，在 300 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 2 倍）剂量组雌性大 鼠中，可见与克立硼罗给药相关的子宫（包括子宫颈）和阴道（合并）良性颗粒细胞肿 瘤发生率增加。尚不清楚该研究结果的临床相关性。 在 CD-1 小鼠皮肤给药致癌性试验中，每天一次局部涂抹 2%、5% 和 7% 的克立硼 罗软膏（以 AUC 计，最高剂量约为 MRHD 的 1 倍），未见给药相关的肿瘤。

国外两项多中心、随机、双盲、平行组、赋形剂对照试验（试验 1 和 2）共纳入 1522 例受试者，年龄为 2 至 79 岁（86.3% 的受试者年龄在 2 至 17 岁之间），可治疗 体表面积为 5% 至 95%。采用研究者静态整体评估量表（ISGA，以 0-4 分评价严重 程度）对受试者的特应性皮炎（红斑、硬结/丘疹、渗出/结痂）进行评价，基线时， 38.5% 受试者的 ISGA 评分为 2 分（轻度），61.5% 受试者的 ISGA 评分为 3 分（中度）。 在这两项试验中，受试者以 2：1 的比例随机分配接受舒坦明®或赋形剂，每日 2 次，共 28 天。主要疗效终点是比较舒坦明®治疗组和赋形剂治疗组第 29 天获得治疗 成功的受试者比例，治疗成功定义为 ISGA 评级为清除（0 分）或几乎清除（1 分）， 且较基线有 2 级或更高的改善。

吸收 在 33 例 2 至 17 岁患有轻/度至中度特应性皮炎且累及体表面积（BSA）（平均值± 标准差（SD））为 49%±20%（范围为 27% 至 92%）的`儿童受试者中，研究了舒坦明® 软膏的药代动力学（PK）。在该研究中，给受试者涂抹约 3 mg/cm2 的舒坦明®软膏（剂 量范围为每次施用约 6 g 至 30 g），每日 2 次，连续 8 天。 在所有受试者中血药浓度均可定量。第 8 天，克立硼罗的最大血浆浓度(Cmax)和 给药后 0 至 12 小时的浓度时间曲线下面积(AUC0-12)（平均值±SD）分别为 127±196 ng/mL 和 949±1240 ng*h/mL。到第 8 天，克立硼罗的全身浓度达到稳态。基于第 8 天和第 1 天之间 AUC0-12 的比值，克立硼罗的平均累积因子为 1.9。 分布 基于体外研究，97% 的克立硼罗与人血红蛋白结合。 消除 代谢 克立硼罗基本上代谢为无活性代谢物。主^要代谢物 5-（4-氰基苯氧基）-2-羟基 苄醇（代谢物 1）通过水解形成；该代谢物进一步代谢为下游代谢物，其中通过氧化 形成的 5-（4-氰基苯氧基）2-羟基苯甲酸（代谢物 2）也是主要代谢物。 在上述 PK 研究中对代谢物 1 和 2 的 PK 进行评估，而且全身浓度到第 8 天达到稳 态或接近稳态。基于第 8 天和第 1 天之间 AUC0-12 的比值，代谢物 1 和 2 的平均蓄积因 子分别为 1.7 和 6.3。 排泄 代谢物主要经肾脏排泄消除。

软膏剂

2%

密封，25℃以下保存，不可冷冻。

24 个月。