氯苯唑酸葡胺软胶囊说明书

Tafamidis Meglumine Soft Capsules

氯苯唑酸葡胺

本品主要成分为：氯苯唑酸葡胺 化学名称：2-（3，5-二氯苯基）-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单（1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇） 分子式：C14H7Cl2NO3•C7H17NO5 分子量：503.33 辅料：聚乙二醇 400、聚山梨酯 80、脱水山梨糖醇单油酸酯等。 已知作用的辅料：每粒软胶囊含有不超过 44 mg 山梨糖醇。

本品为椭圆形、不透明、黄色明胶软胶囊，印有红色“VYN 20”字样，内容物为白色至粉红色混悬液。

本品用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病 I 期症状患者，延缓周围神经功能损害。

应由具有转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）淀粉样变性多发性神经病患者治疗经验的医师启动治疗，并在其监督下进行。 用量 氯苯唑酸葡胺的推荐剂量为 20 mg，每日一次，口服。如果在给药后发生呕吐，且呕吐物中含完整的氯苯唑酸葡胺胶囊，则应尽可能给再口服一粒氯苯唑酸葡胺胶囊。如果呕吐物不含有胶囊，则不需要额外服用药物，第二天继续照常量服药。 给药方法 口服用药。软胶囊应整粒吞服，不能压碎或切碎，空腹或餐后服用均可。 特殊人群 肝功能损害和肾功能损害 肾功能损害或轻度和中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中研究过氯苯唑酸葡胺，因此建议慎用（见【药代动力学】）。

安全性特征汇总 总体临床数据反映了 127 名 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者每天服用 20 mg 氯苯唑酸葡胺，平均 538 天（范围 15 - 994 天）的暴露量。不良反应的严重程度通常为轻度或中度。 不良反应列表 不良反应按照 MedDRA 系统器官分类（SOC）和标准惯例频率列出：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100 - <1/10）和偶见（≥1/1,000 - <1/100）。在每个频率分组中，不良反应以严重性递减的次序排列。下表为Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究（Fx-005）中不良反应的发生率。 系统器官分类（SOC） 非常常见 感染及侵染类疾病 尿路感染 阴道感染 胃肠系统疾病 腹泻 上腹痛

对活性成份或其中的任何辅料过敏者禁用。

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施 1 个月（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 氯苯唑酸葡胺应加入 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分，医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸葡胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。 本品含有山梨糖醇。患有罕见的遗传性果糖不耐受症患者不应使用本品。 对驾驶和使用机器能力的影响 基于药效学和药代动力学特征，氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。

症状 尚无急性用药过量的病例报告。在健康志愿者的临床试验中给予氯苯唑酸最高剂量为单剂量给药 480mg，多剂量给药 60 mg 每日一次，给药两周。报告的治疗相关不良事件为轻度至中度，包括：头痛、嗜睡、肌痛、失眠、睑腺炎、光敏反应和晕厥先兆。 治疗 一旦发生药物过量，应按要求给予标准支持治疗。

尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性（见【药理毒理】）。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。动物研究的药效学/毒理学数据已经表明氯苯唑酸在乳汁中分泌。由于无法排除对新生儿/婴儿的风险，哺乳期应当禁用本品。尚未在儿童人群进行研究。老年患者的使用数据非常有限。 老年患者（≥ 65 岁）不需要调整剂量。

在健康志愿者的临床研究中，氯苯唑酸葡胺对细胞色素 P450 酶 CYP3A4 无诱导或抑制作用。 体外数据也表明氯苯唑酸葡胺不会显著抑制细胞色素 P450 酶 CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6。 氯苯唑酸葡胺的体外研究表明，氯苯唑酸葡胺在临床相关浓度下，不太可能与 UDP 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、P-gp 转运蛋白或有机阴离子转运多肽转运体（OATP1B1 和 1B3）底物发生药物相互作用。 但是，体外氯苯唑酸葡胺抑制外排转运蛋白 BCRP（乳腺癌耐药蛋白），IC50=1.16 µM，在临床相关浓度下可能与该转运蛋白的底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）发生药物相互作用。同样，氯苯唑酸葡胺也抑制摄取转运体，有机阴离子转运体 1（OAT1）和 3（OAT3），IC50 分别为 2.9 µM 和 2.36µM，在临床相关浓度下可能与这些转运体的底物（例如非甾体类抗炎药、布美他尼、呋塞米、拉米夫定、甲氨蝶呤、奥司他韦、替诺福韦、更昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨）发生药物相互作用。 尚未进行其他药品对氯苯唑酸葡胺影响的相互作用研究。

氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白（TTR）的选择性稳定剂。氯苯唑酸在甲状腺素结合位点与 TTR 结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体（其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤）。

遗传毒性 氯苯唑酸葡胺 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 生殖毒性 大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，雄性大鼠于交配前 28 天至交配期间，雌性大鼠于交配前 15 天至妊娠第 7 天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响。 未见不良影响剂量为 30 mg/kg/天[以体表面积计，相当于人（TTR 淀粉样变性多发性神经病患者）推荐剂量 20mg/天的 15 倍]。 妊娠 SD 大鼠于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，剂量≥30 mg/kg/天（以 AUC计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 32 倍）时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的 NOAEL为 15 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 22 倍）。 妊娠兔于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 0.5、2、8mg/kg/天，8mg/kg（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 31 倍）剂量可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；≥0.5 mg/kg/天（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 3倍）剂量可致胎仔骨骼变异发生率升高。 大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予氯苯唑酸葡胺 5、15、30mg/kg/天，15mg/kg/天剂量（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 20mg/天的 7 倍）时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆障碍）。大鼠围产期发育的 NOAEL 为5mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量 20mg/天的 2.5 倍）。 致癌性 转基因 Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予氯苯唑酸葡胺 10、30、90mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，最高剂量为 30 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 61 倍），未见肿瘤发生率增加。

临床疗效和安全性 氯苯唑酸葡胺的关键研究是一项 18 个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在 128 名携带V30M 突变且主要是Ⅰ期疾病的 TTR 淀粉样多发性神经病患者（通常不需要辅助行走）中评估 20 mg 氯苯唑酸葡胺每日一次给药的安全性和疗效。主要终点指标是下肢神经病变损伤评分（NIS-LL– 医生对下肢神经系统检查的评估）和诺福克生活质量 - 糖尿病神经病变（Norfolk QOL-DN – 患者报告结果，总生活质量评分[TQOL]）。其他终点指标包括大神经纤维功能（神经传导、振动阈值和心率对深呼吸的反应 -HRDB）、小神经纤维功能（热痛和冷阈值及 HRDB）综合评分和利用改良的体重指数（mBMI - BMI乘以血清白蛋白[单位为 g/L]）进行的营养评估。完成 18 个月治疗期的 91 名患者中 86 名患者随后入组开放标签扩展研究，接受延长期 12 个月的每日一次 20 mg 氯苯唑酸葡胺治疗。 治疗 18 个月后，更多接受氯苯唑酸葡胺的患者出现 NIS-LL 应答（NIS-LL 变化小于 2 分），下表提供了主要终点的结果（预先指定分析）： 氯苯唑酸葡胺相比安慰剂：第 18 个月时 NIS-LL 和 TQOL（研究 Fx-005） 安慰剂 Vyndaqel 预先指定的 ITT 分析 N=61 N=64 NIS-LL 应答者（%患者） 29.5% 45.3% 差异（氯苯唑酸葡胺减去安慰剂） 15.8% 差异的 95% CI（p 值） -0.9%, 32.5% (0.068) Version No: 20200205 TQOL 相对于基线的变化 LS 平均值（SE） 7.2 (2.36) 2.0 (2.31) LS 平均值（SE）的差异 -5.2 (3.31) 差异的 95% CI（p 值） -11.8, 1.3 (0.116) 预先指定的疗效可评价分析 N=42 N=45 NIS-LL 应答者（%患者） 38.1% 60.0% 差异（氯苯唑酸葡胺减去安慰剂） 21.9% 差异的 95% CI（p 值） 1.4%, 42.4% (0.041) TQOL 相对于基线的变化 LS 平均值（SE） 8.9 (3.08) 0.1 (2.98) LS 平均值（SE）的差异 -8.8 (4.32) 差异的 95% CI（p 值） -17.4, -0.2 (0.045) 在预先指定的 ITT NIS-LL 应答者分析中，因肝移植而在 18 个月时间点之前停药的患者归类为无应答者。使用根据方案完成 18 个月治疗的患者的观察数据进行预先指定的疗效可评价分析。 次要终点证明氯苯唑酸葡胺治疗与安慰剂相比，减少神经功能恶化并改善营养状况（mBMI）。 如下表所示。 第 18 个月次要终点相对于基线的变化，LS 平均值（标准误）（ITT）（研究 Fx-005） 安慰剂 氯苯唑酸 P 值 氯苯唑酸葡胺相对于安 N=61 葡胺 % 慰剂的变化 N=64 NIS-LL 相对于基线的变化 5.8 (0.96) 2.8 (0.95) 0.027 -52% LS 平均值（SE） 大纤维相对于基线的变化 3.2 (0.63) 1.5 (0.62) 0.066 -53% LS 平均值（SE） 小纤维相对于基线的变化 1.6 (0.32) 0.3 (0.31) 0.005 -81% LS 平均值（SE） mBMI 相对于基线的变化 -33.8 (11.8) 39.3 (11.5) <0.0001 NA LS 平均值（SE） mBMI 由血清白蛋白乘以体重指数得出。 NA=不适用 基于重复测量方差分析，模型中较基线变化为因变量，固定效应因素包括治疗组、访视月份、治疗组和访视月份的相互作用，受试者为随机效应，采用非结构化协方差矩阵。 在开放标签扩展研究中，治疗 12 个月期间 NIS-LL 的变化率与在之前的双盲 18 个月期间接受氯苯 唑酸治疗的患者相似。 尽管数据有限（21 名患者的一项开放标签研究），考虑到氯苯唑酸的作用机制和 TTR 稳定化的结果， 氯苯唑酸葡胺预计对非 V30M 突变导致的Ⅰ期 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者有益。 在健康志愿者中，超治疗剂量（400 mg）的氯苯唑酸葡胺溶液单剂量口服给药显示 QTc 间期未延长。

吸收 氯苯唑酸葡胺软胶囊在空腹状态下口服给药后，中位达峰时间（tmax）2 小时达到血浆峰浓度（Cmax）。 与食物一起给药降低了吸收速率，但未影响吸收程度。这些结果支持氯苯唑酸在空腹或餐后给药。 分布 氯苯唑酸与血浆蛋白高度结合（99.9%）。表观稳态分布容积为 25.7 L。 生物转化和消除 没有明确证据表明在人体中氯苯唑酸经胆汁排泄。根据临床前数据，提示氯苯唑酸通过葡萄糖醛酸化代谢，并通过胆汁排泄。这种生物转化途径在人体中是合理的，因为约 59%的总给药剂量在粪便中回收，约 22%在尿液中回收。在健康受试者中 20 mg 氯苯唑酸葡胺每日一次给药 14 天后，平均稳态半衰期为 59 小时，平均总清除率为 0.42 l/h。 剂量和时间线性 氯苯唑酸葡胺 15、30 或 60 mg 每日一次给药 14 天的结果显示，在 15 mg - 30 mg 剂量之间，Cmax 和 AUC 呈剂量依赖性增加；在 30 - 60 mg 剂量之间，以小于剂量比例增加，表明剂量超过 30 mg 时，吸收过程饱和。 20 mg 单剂量和重复给药后药代动力学参数相似，表明多剂量给药未诱导或抑制氯苯唑酸的代谢。氯苯唑酸葡胺 20 mg 每日一次给药 14 天的结果显示，在第 14 天达到稳态。Cmax(ss)和 Cmin(ss)分别为2.7 和 1.6 µg/ml。 特殊人群 肝功能损害 药代动力学数据表明与健康受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh 评分为 7-9）患者中氯苯唑酸的全身暴露降低（约 40%），总清除率增加（0.52 l/h vs. 0.31 l/h），这是由于氯苯唑酸在中度肝功能损害患者中的未结合部分更高。由于中度肝功能损害患者的 TTR 水平比健康受试者低，氯苯唑酸与其靶蛋白TTR 的化学计量足以稳定 TTR 四聚体，因此不需要调整剂量。重度肝功能损害患者中氯苯唑酸的暴露量未知。 肾功能损害 尚未在肾功能损害患者中评估过氯苯唑酸，但认为肾功能损害患者无需剂量调整。 老年人 根据群体 PK 结果，与 60 岁以下的受试者相比，60 岁以上的受试者稳态清除率的估计值平均降低19%。然而，与较年轻的受试者相比，这一清除率的差异不具有临床意义，并且不会导致有临床意义的药物稳态水平差异。

胶囊剂

20mg(按C14H7Cl2NO3·C7H17NO5计)

在 25°C 以下密封保存。

24个月