西尼莫德片说明书

siponimod Tablets

西尼莫德

西尼莫德适用于治疗成人复发型 MS 患者，包括 临床孤立综合征、复发-缓解疾病和活动性继发进展性 疾病。

首次服西尼莫德前的评估：①检测CYP2C9基因亚型。若患者是CYP2C9基因亚型，应测定CYP2C9的变种。属于CYP2C9的变种,目前还不能直接服用西尼莫德。②检测全血计数,评价近期全血检测结果。③进行眼科评价,获得眼底评价,包括黄斑状态。④心脏评估,获得心电图,确定患者既往是否存在传导异常力黎些患者先前存在传导异常的病症,建议听取心脏病专家的意见并对服首次剂量进行监控。确定患者是否正在服用可能减慢心率或房室传导的药物。⑤检查患者目前或之前服用的药物,若患者正在服用抗肿瘤药、免疫抑制药或免疫调节药或既往服过这些药物,在西尼莫德开始治疗前应考虑可能有非预期的免疫抑制作用。⑥接种疫苗,开始西尼莫德治疗前,应检测患者水痘-带状疱疹病毒( VZV)的抗体,建议开始服用西尼莫德治疗前,VZV疫苗接种抗体应为阴性。⑦肝功能检测,在最近6个月内,应获得转氨酶和胆红素水平的数据。 CYP2C9 *1/*1.*1/*2,或*2/*2基因亚型：MS患者推荐服药剂量①起始治疗剂量:连续5 d,服西尼莫德递增剂量,直至达到西尼莫德2mg的维持剂量。第一天服西尼莫德0.25 mg(一片西尼莫德0.25 mg包衣片);第2天,0.25 mg(1片);第3天,0.50 mg(2片);第4天,0.75 mg(3片);第5天,1.25 mg(5片)。若丢失- -次递增剂量超过24 h,需从新开始服第一天的递增剂量。②维持剂量:服起始剂量后,从第6天起，服西尼莫德2 mg,每天一次。CYP2C9 * 1/*3 or *2/*3基因亚型MS患者需调整剂量。 CYP2C9 *1/*3或*2/*3基因亚型：MS患者推荐服药剂量①起始治疗剂量:连续4 d,服西尼莫德的递增剂量,直至达到西尼莫德1 mg的维持剂量。第1天服西尼莫德0.25 mg(一片包衣片);第2天,0.25 mg(1片);第3天,0.50 mg(2片);第4天，0.75 mg(3片)。若丢失一次递增剂量超过24 h,需从新开始服第一天的递增剂量②维持剂量:服起始剂量后，从第5天起,服西尼莫德1 mg,每天一次。 既往有心脏病的患者服首次剂量的监控：开始服西尼莫德治疗会引起心率减缓,建议对有窦性心动过缓,每分钟心率<55次和一级或二级莫氏(Mobitz)1型房室传导阻滞患者,或有心肌梗死或心力衰竭病史患者服首次剂量6 h时进行监控。①首次剂量后6h的监测:服西尼莫德片首次剂量,应监控有症状的心动过缓,服首剂后6 h,每小时记录心动过缓的症状和体征，测量血压，并在第1天监控期结束时获得这些患者的心电图。②6h监测后的附加监测:监控6h后出现下列异常情况，a.心率<55次·min-1;b.服药后6 h,心率仍处于最低值,提示患者的心脏可能不存在最大药效学效应;c.服药后6 h心电图出现新的≥2级的房室传导阻滞。若服药后6h,发生心动过缓、缓慢性心律失常或与心室传导相关症状及心电图显示新出现≥2级的房室传导阻滞或QTc间期≥500ms,即使不出现临床症状,仍需要继续监控,直至异常情况消失。若不需要药物治疗。可启动适当处置，持续心电图监测，并继续监测直至症状缓解。若需要药物治疗。继续监测过夜,并在第2次给药后重复6h监测。对以下病例,a.已经存在心脑血管病的患者;b.给药前或在6h监控期QTC间期延长或QT延长有额外风险,或者同时服具有尖端扭转的QT间期延长的药物治疗患者;e.同时接受减慢心率或房室传导药物治疗患者;欲考虑服西尼莫德治疗,应寻求心脏病专家的建议,确定治疗开始期间最适宜的监控策略,包括夜间监控。 西尼莫德治疗中断后重新开始服药：在开始服西尼莫德片递增治疗后,中断每天一次服药,≥4 d,应从新开始服剂量递增给药方案的第1天剂量，若获得推荐,也可在完成首剂服药后的监控,继续后续治疗。

西尼莫德片对下列患者是禁忌证:①CYP2C9*3/ *3基因亚型MS患者。②最近6个月经历过心肌梗死、不稳定心绞痛、脑卒中、短暂性脑缺血发作( transient ischemic attack ,TIA) ,需住院治疗的失代偿性心力衰竭,II级或IV级心力衰竭MS患者[3-5]。③患者有莫氏( Mobitz)II型房室传导阻滞二级、三级房室传导(AV)阻滯或病态窦房结综合征(sicksinussyndrome,SSS)，除非患者已安装功能起搏器。

1.感染风险 淋巴结组织对淋巴细胞有可逆性隔离效应,西尼莫德能使外周淋巴细胞基线计数减少20% ~ 30%,且与剂量呈正相关。经西尼莫德治疗可能增加某些天然存在的严重感染风险,发生威胁生命和罕见的致死性感染可能性与西尼莫德有关联。临床研究显示西尼莫德用药组与安慰药组出现感染的总发生率分别为49.0%与49. 1%,而带状疱疹、疱疹感染、支气管炎、鼻窦炎、上呼吸道感染和皮肤真菌感染在西尼莫德用药组更常见,两组严重感染发生率分别为2.9%和2.5%。开始服西尼莫德片治疗前，应评价患者最近6个月内或既往治疗终止后的全血计数,有严重活动性感染患者,直至缓解前,应延迟开始治疗。因药效学残留效应,在停止服药3~4周后,外周血淋巴细胞计数减少仍继续发生,在此期间应继续警戒可能的发生感染。患者在治疗过程发生感染需采取有效的诊断和治疗措施,若出现严重感染应暂停治疗”。 ①隐球菌感染:另一种S1P受体调节药曾报告出现过致命性隐球菌脑膜灸市数M裤和播散性隐球菌感染的病例,西尼莫德曾发生过CM罕见的病例,应警戒CM的临床症状和征兆，患者带有与隐球菌感染一致的症状和征兆,应立即进行诊断评估和治疗。暂停治疗，直至隐球菌感染被排除。若隐球菌感染被确诊，应予以治疗②疱疹病毒感染:西尼莫德的发展计划曾报告过出现疱疹病毒感染的病例，包括1例重新被激活的VZV感染导致发生VZV脑膜炎。临床试验显示西尼莫德用药组和安慰药组的疱疹感染率分别为4.6%和3.0%, VZV的感染率为2.5%和0.7%,无专业医护人员证实感染过水痘病史或无VZV疫苗接种全过程记录的患者在接受西尼莫德治疗前应测试VZV抗体③进行性多病灶脑白质病( progressive multifocal leukoencephalopathy,PML): PML是JC病毒(JCV)引起的脑部机会性病毒感染，通常只发生在免疫功能低下的患者身上，可能导致死亡或严重残疾。与PML相关的典型症状不尽相同,持续数天至数周,包括身体一侧渐进性衰弱或四肢笨拙,视力障碍及记忆和方向的变化,导致思维混乱和人格改变。西尼莫德的发展计划未报告有患者出现PML病例。但在接受S1P受体调节药和其他MS治疗的患者曾报告出现PML病例。PML与某些风险因素有关，如患者的免疫功能低下,使用免疫抑制药综合疗法。在临床体征或症状出现之前,MRI可能很明显，能提示是否出现PML。如果怀疑患有PML,应暂停西尼莫德治疗,直至PML被排除。应慎重对待既往服用和合用抗肿瘤药、免疫调节药或免疫抑制药(包括糖皮质激素),这些药物有增加影响免疫系统的风险。 2黄斑水肿 临床试验观察到西尼莫德治疗组发生黄斑水肿不良反应为1.8% ,安慰药组为0.2%。黄斑水肿的病例多数在治疗最初4个月出现,所有患者在治疗前及治疗期间出现视力变化都应进行眼低检查,包括黄斑水肿。有黄斑水肿的患者服西尼莫德片治疗尚未被评估,是否停止治疗应由患者全面权衡潜在的利弊。有眼葡萄膜炎或糖尿病病史的MS患者，在接受西尼莫德治疗过程会增加发生黄斑水肿的风险,临床试验显示，成人患者接受西尼莫德片任何剂量,出现黄斑水肿的发生率约10%。有眼葡萄膜炎或糖尿病病史MS患者比无病史的患者发生黄斑水肿高2%。有病史的MS患者应接受定期随访检查。 3心律失常和房室传导延迟 西尼莫德片开始治疗能使心率短暂下降和房室传导延迟，剂量递增给药方案可达到西尼莫德的维持剂量。尚未对以下病例进行研究:①最近6个月经历过心肌梗死、不稳定心绞 痛、脑卒中、短暂脑缺血发作或需要住院治疗的失代偿性心力衰竭;②纽约心脏协会II -IV级心衰;③心脏传导或心律失常，包括左束支传导完全阻滞、窦性停搏或窦房传导阻滞、症状性心动过缓、病态窦房结综合征、莫氏II型≥二级房室传导阻滯(既往病史或筛查时发现的)，除非患者安装功能性起搏器;④QT显著延长(QTc>500 ms) ;⑤需用la类或III类抗心律失常药治疗心律失常。 3.1心率降低首次西尼莫德片剂量递增给药后,在1 h内心率开始下降,第1天3~4 h下降最大。继续剂量递增给药后，随后几天心率进一步降低，从第 1天的基线至第5~6天达到最大下降值。第1天服药后观察到每小时平均心率绝对值最大降低,平均脉搏下降5~6•min-1。此后几天,心率下降已不明显。继续给药后,第6天心率开始升高,治疗开始10 d内达到安慰药水平。临床试验显示,西尼莫德片服药组.心动过缓发生率为4.4%,安慰药组为2.9%。患者出现心动过缓，通常无症状。少数患者出现眩晕或疲劳症状，在24 h内未经处置已消失。患者的心率<4次•min-1极少见。 3.2心房传导延迟 开始服西尼莫德片治疗与出现短暂的房室传导延迟有关,其时间模式与剂量递增期心率下降类似。房室传导延迟多数为一级房室传导阻滞(心电图上的PR间期延长),临床试验显示西尼 莫德片服药组房室传导延迟发生率为5.1% ,安慰药组为1.9%。二级房室传导阻滞,通常为莫氏I型,开始服西尼莫德片治疗时,只有<1.7%患者出现此类不良反应。传导异常通常是短暂、无症状,在24 h内缓解,极少需要阿托品治疗,也无需停止西尼莫德治疗。患者有下列症状,若考虑服用西尼莫德片治疗,应寻求心脏病专家建议:①QT间期明显延长，QTe间期> 500 ms;②患者心律失常需用la类或III类抗心律失.常药物治疗;③患者有缺血性心脏病、心力衰竭、心脏骤停或心肌梗死病史,脑血管疾病和无法控制的高血压;④患者有>二度莫氏II型房室传导阻滞、病态窦房.结综合征或窦房心传导阻滞病史等。 3.3开始治疗的建议①窦性心动过缓(心率<55次•min-1)、一级或二级莫氏I型房室传导阻滞或有心肌梗死或心力衰竭病史,开始治疗前至少6个月内曾发作过的患者,需进行心电图测试和首次剂量监控; ②患者若有心搏骤停、脑血管疾病、未控制的高血压或严重未经治疗的睡眠呼吸暂停病史,对明显的心动过缓耐受性较差,不建议这些患者服用西尼莫德片治疗。若考虑治疗,应在开始治疗前征求心脏病专家的建议,以确定最适有的盤测策略;③对曾有反复晕厥或症状性心 动过缓病史的患者服用西尼莫德片治疗,应从整体受益的风险进行评估。如考虑治疗,应在开始治疗前寻求心脏科医生建议,以确定最适宜的监控;④患者接受西尼莫德片治疗,若同时服用降低心率药物，如β受体阻断药、钙通道阻滞药(盐酸地尔硫和盐酸维拉帕米) 及其他可能降低心率的药物(盐酸伊伐布雷定和地高辛) ,现有的临床数据有限。在启动西尼莫德片治疗期间同时合用这些药物可能与严重的心动过缓和心脏传导阻滞有关:患者接受稳定剂量的β受体阻断药,准备加服西尼莫德片前,必须考虑静息心率,若长期接受β受体阻断药治疗的静息心率>50次•min-1 ,允许加服西尼莫德片,若静息心率≤50次. •min-1,需停服β受体阻断药,直至基线心率>50次•min-1,再重新服西尼莫德片递增剂量,至达到目标维持剂量,可加服β受体阻断药。患 者服用其他降低心率药物，可能对心率有潜在的叠加效应,未经心脏病专家咨询,不可开始服用西尼莫德片治疗。 4.对呼吸系统的影响 一项对成人MS患者进行西尼莫德片治疗与安慰药对照试验,治疗开始后3个月,治疗组的绝对用力呼气容量(FEV1)出现下降,并与剂量呈正相关。在2年时间内,FEV1下降的绝对值为88 mL ,95%CI=( 139,37) mL。与安慰药组基线预测值比较,差距为2.8% , 95%CI=(4.5,-1.0) %。尚无足够的数据可确定停止用药后,FEV1下降是否可逆恢复,临床试验有5例MS患者因肺功能测试下降而终止治疗,对轻度至中度哮踹和慢性阻塞性肺疾病MS患者的试验表明，这一亚组FEV1的变化值与所有受试者相似。若西尼莫德片作为临床适应证,应进行西尼莫德片治疗期间的呼吸功能的肺活量评价。 5对肝损伤的影响 经西尼莫德片治疗的患者出现转氨酶升高,在开始治疗前至少6个月内,应评估受试者的转氨酶和胆红素水平。临床试验观察到西尼莫德片治疗组, 10.1%患者转氨酶和胆红素升高,安慰药组为3.7%。转氨酶升高包括ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶( GGT)升高。临床试验一,西尼莫德片治疗组分别有5.6%或1.4%患者的ALT或AST升高至正常上限( I upper limit of normal ,ULN)的3~5倍,而安慰药组为1.5%和0.5%。ALT或AST升高至8~10倍ULN,服药组为0.5%和0.2%，安慰药组为0.5%和0.2%。转氨酶升高主要发生在开始治疗的6个月内，停药约1个月，ALT可恢复正常。临床试验表明,在治疗过程,若转氨酶升高超过3倍ULN,患者会出现与肝功能不 全相关的症状,如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食嗜酸性粒细胞增多的皮疹、黄疸和(或)深色尿液,应停止服西尼莫德片,并检查肝酶。若确认有明显的肝损伤,应停止服药。目前尚无数据证实患者既往患有肝病,在服用西尼莫德片时增加发生肝功能转氨酶升高的风险,但在有明显肝病史的患者应慎用西尼莫德片 6对血压升高的影响 临床试验一，在开始治疗约1个月及继续治疗时测定,观察到西尼莫德片服药组.的患者收缩压比安慰药组高3 mmHg( 1 mmHg=0.133 kPa) ,舒张压高1.2 mmHg。不良反应的报告表 明,用药组发生高血压为12.5% ,安慰药组为9.2%,在服用西尼莫德片治疗期间应监控血压，并适当处置。 7对胎儿的风险 动物实验表明，西尼莫德可能引起胎仔伤害,西尼莫德从体内排除的时间约10d,有生育潜力的妇女在停服西尼莫德片10 d,需采取有效的避孕措施,避免妊娠。 8脑后部可逆性脑病综合征(PRES)接受S1P受体调节药治疗的患者曾报告出现罕见的PRES病例。在研发公司的发展规划中,经西尼莫德片治疗的患者并未出现任何神经或精神症状与体征,如认知障碍、行为改变、视觉障碍或任何其他神经皮质症状与体征。若出现上述的任何症状与体征都提示颅内压增高或神经功能加速恶化,应及时安排患者的身体和神经系统检查,并虑进行MRI检查。PRES的症状通常是可逆 的,但可能演变为缺血性卒中或脑出血。延误诊断和治疗可能导致永久性神经系统的后遗症。若怀疑PRES,应停止服用西尼莫德片。 9既往免疫 抑制或免疫调节治疗潜在的非预期的添加免疫抑制作用从服用有 长期免疫效果的药物转换为西尼莫德片治疗时，应考虑这些药物的半衰期和作用模式,避免有非预期潜在的附加免疫抑制作用。不推荐经阿仑单抗(alemtuzumab)治疗后开始服用西尼莫德片治疗。 10停服西尼莫德片 后残疾的严重性增加停 服S1P受体调节药，曾发生极少数患者病情恶化，包括疾病反弹。在停服西尼莫德片后应考虑发生病情恶化的可能性，停药后应观察患者残疾是否严重性增加并需要对适当治疗作出安排。 11停服西尼莫德片后全身免疫功能的影响 停服西尼莫德片后，血浆的残留药物维持至第10天，若开始其他药物治疗,应注意在此期间与西尼莫德接触量共存的后果。停药10d内,90%患者淋巴细胞计数可 恢复至正常范围,但残留的西尼莫德的药效学影响,使外周血淋巴细胞针数减少的效应可持续至末次剂量后3~4周,在此期间服用免疫抑制药对免疫系统有叠加影响,应注意停服西尼莫德片后3~4周的用药。

用药目前尚无足够的数据显示妊娠妇女服西尼莫德片后对胚胎发育的风险。根据动物实验的数据和作用机制,妊娠妇女服西尼莫德片可能使胎儿受到伤害。孕大鼠和孕兔的生殖和发育研究显示，西尼莫德片可致孕大鼠和孕兔产生胚胎毒性和胎儿毒性,对孕大鼠有致畸作用。孕大鼠和孕兔在产前开始接触2倍西尼莫德人用最大推荐剂量(2 mg. d),孕大鼠出现植入后的丢失率增加和胎仔外观、泌尿生殖器和骨骼畸形;孕兔观察到胚胎-胎儿死亡流产和胎仔骨骼和内脏畸性。 尚无数据表明西尼莫德存在于母乳中，以及西尼莫德片对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响。哺乳期大鼠的研究表明,西尼莫德和(或)代谢产物会排泄至乳汁中。哺乳期妇女是否哺乳喂养婴儿,应全面权衡对婴儿发育与健康的益处及母亲对临床治疗的需要,以及西尼莫德片潜在的不良反应及母亲疾病对婴儿的不利影响。 西尼莫德片的临床研究对≥65岁的受试者尚无足够数量,可确定老年患者的反应是否不同于较年轻患者。老年患者服药剂量选择应谨慎,出现肝、肾或心功能下降的频率可能会更高,伴随疾病的进展或联用其他药物治疗，不良反应的发生率也可能增加。

万立能的获批是基于III期EXPAND研究的开创性数据，是在广泛的SPMS患者群体（1651名EDSS评分3.0-6.5的SPMS患者）中开展的最大规模的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，评估了万立能?在SPMS患者中的长期疗效和安全性。研究结果显示，万立能?显著降低了3个月确证残疾进展风险（与安慰剂相比降低21%，P=0.013；在筛查前2年存在复发活动性患者中，与安慰剂相比降低33%，P=0.0100）。同时，万立能?显著降低6个月残疾进展风险（与安慰剂相比降低26%，P=0.0058），并将年化复发率降低了55%。同时，在包括认知、MRI疾病活动和脑容量损失（脑萎缩）方面也表现出积极的结果。 西尼莫德（siponimod，英文商品名：Mayzent）于2019/3/26获得FDA批准，用于治疗成人复发型多发性硬化，包括活动性继发进展型多发性硬化（SPMS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）和临床孤立综合征（CIS），是FDA批准的首个用于治疗SPMS的口服药物。 III期EXPAND研究结果显示，Mayzent较安慰剂可将SPMS患者6个月确认残疾进展（CDP）风险显著降低21%；在筛选前两年内有过复发活动患者中，Mayzent与安慰剂相比使得CDP风险降低33％。同时，Mayzent较安慰剂将患者6个月CDP风险显著降低26％，年复发率（ARR）降低55％。 此外，EXPAND研究显示出，Mayzent在MS疾病活动的其他相关指标中具有显著的优势，包括认知、MRI疾病活动和脑容量减少（脑萎缩）等。安全性方面，最常见的不良反应（发生率大于10％）包括头痛、高血压和转氨酶升高。 MS是一种人体免疫系统异常攻击大脑、脊髓、视神经的神经细胞髓鞘而引起的慢性疾病，表现为肌肉虚弱、疲劳、视物困难，最终导致残疾。全球大约有230万例MS患者，其中85%在初次确诊时属于复发缓解型MS（RRMS），15%属于原发进展型MS（PPMS）。RRMS患者表现为周期性的疾病复发与缓解，随着疾病的进展，最终会恶化成继发性进展型多发性硬化症（SPMS）。PPMS患者则表现为症状持续恶化，没有明显的缓解期。 siponimod是诺华开发的新一代S1PR调节剂，可以选择性结合S1P1和S1P5受体。该药与S1P1受体结合后，可以阻止淋巴细胞离开淋巴结进入中枢神经系统，起到抗炎作用。此外，siponimod也能进入中枢神经系统，直接与少突胶质细胞和星形胶质细胞上的S1P5和S1P1受体结合，促进髓鞘再生和防止炎症。

片剂

2mg(按C58H70F6N4O6计)，0.25mg(按C58H70F6N4O6计)