恩扎卢胺软胶囊说明书

Enzalutamide Soft Capsules

恩扎卢胺

本品主要成份为恩扎卢胺。 化学名称：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。 分子式：C21 H16F4N4O2S 分子量：464.4

本品适用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治疗。

应在有前列腺癌治疗经验的专科医生指导下用药。 用量 推荐剂量为160mg恩扎卢胺（4粒40mg软胶囊），每日1次，口服。 非手术去势患者在治疗期间应持续使用促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物进行药物去势。 如果患者未能按时服药，应尽快补服处方剂量。如果错过服药一整天，应于次日按平常日剂量继续服药。 如果患者出现≥3级毒性或不可耐受的不良反应，应停药1周或直至症状消退至≤2级，之后以相同剂量或必要时降低剂量（120或80mg）重新用药。 与强效CYP2C8抑制剂合用 应尽可能避免与强效CYP2C8抑制剂合用。如果患者必须合用强效CYP2C8抑制剂，应将恩扎卢胺剂量降至80mg每日1次。停止合用强效CYP2C8抑制剂后，应将恩扎卢胺剂量恢复至合用前的剂量水平（见【药物相互作用】项）。 肝功能损害 轻度、中度或重度肝功能损害（分别为Child-PughA、B或C级）患者无需调整剂量。 肾功能损害 轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】项）。重度肾功能损害或终末期肾脏疾病患者应慎用本品（见【注意事项】项）。 儿童及青少年 恩扎卢胺适用于成年男性的转移性去势抵抗性前列腺癌治疗，尚无儿童或青少年人群使用经验。 老年人 老年患者无需调整剂量（见【老年用药】和【药代动力学】项）。 给药方法 本品为口服使用。不得咀嚼、溶解或打开软胶囊。应用水送服整粒胶囊，伴餐或不伴餐均可。

临床试验经验 因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 在4项随机对照临床试验入组了雄激素剥夺治疗（促性腺激素释放激素GnRH治疗或既往双侧睾丸切除术）后出现进展的CRPC患者。其中3项试验为安慰剂对照研究，另一项试验为比卡鲁胺对照研究。患者每日1次口服本品160mg（2784例患者）或安慰剂（1708例患者）或比卡鲁胺50mg（189例患者）。所有患者均继续雄激素剥夺治疗（ADT）。 随机安慰剂对照临床试验中最常见（≥10%）的且在恩扎卢胺治疗组中更常见（比安慰剂组发生率高≥2%）的药物不良反应为乏力/疲乏、食欲下降、潮热、关节痛、头晕/昡晕、高血压、头痛和体重降低。 AFFIRM研究：本品对比安慰剂治疗既往接受过化疗的转移性CRPCAFFIRM研究入组了1199例既往接受过多西他赛治疗的转移性CRPC患者。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为8.3和3.0个月。试验期间，本品治疗组和安慰剂组中分别有48%和46%的患者使用了糖皮质激素。 PREVAIL研究：本品对比安慰剂治疗未经化疗的转移性CRPC PREVAIL研究入组了1717例既往未接受过细胞毒化疗的转移性CRPC患者，其中，1715例患者接受了至少1次研究药物给药。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为17.5和4.6个月。 本品治疗组和安慰剂组中报告3-4级不良反应的患者比例分别为44%和37%，因不良事件而中止治疗的患者比例均为6%。导致治疗中止的最常见不良反应为疲乏/乏力，各治疗组的发生率均为1%。 TERRAIN研究：本品对比比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性CRPC TERRAIN研究入组了375例既往未接受过细胞毒化疗的转移性CRPC患者，其中，372例患者接受了至少1次研究药物给药。本品和比卡鲁胺的中位治疗持续时间分别为11.6和5.8个月。本品治疗组和比卡鲁胺组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为7.6%和6.3%。导致治疗中止的最常见不良反应为背痛和病理性骨折，治疗组中的两种事件的发生率均为3.8%，比卡鲁胺组中分别为2.1%和1.6%。 PROSPER研究：本品对比安慰剂治疗非转移性CRPC患者 PROSPER研究入组了1401例非转移性CRPC患者，其中，1395例患者接受了至少1次研究药物给药。患者按2:1随机分配接受160mg本品（N=930）或安慰剂（N=465）每日1次给药。在分析时，本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为18.4个月（范围：0.0-42个月）和11.1个月（范围：0.0-43个月）。 总体而言，32例（3.4%）接受本品治疗的患者因不良事件死亡。≥2例患者的死亡原因包括冠状动脉类疾病（n=7）、猝死（n=2）、心律失常（n=2）、身体状况恶化（n=2）、中风（n=2）和继发性恶性肿瘤（n=5；急性髓性白血病、脑肿瘤、间皮瘤、小细胞肺癌和原发部位不明的恶性肿瘤各1例）。接受安慰剂的3例（0.6%）患者因不良事件心脏停搏（n=1）、左心室衰竭（n=1）和胰腺癌（n=1）死亡。本品治疗患者和安慰剂治疗患者中，报告≥3级不良反应的患者比例分别为31%和23%。本品治疗组和安慰剂治疗组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为9.4%和6.0%。其中，导致治疗中止的最常见不良事件为疲乏，在本品治疗患者和安慰剂治疗患者中的发生率分别为1.6%和0%。 实验室检查异常 在转移性CRPC的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治疗组和安慰剂组的1-4级中性粒细胞减少症发生率分别为15%和6%（3-4级的发生率分别为1%和0.5%）。 高血压 在转移性CRPC患者中开展的AFFIRM和PREVAIL研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为11%和4%。组间高血压病史分布均衡。各组因高血压而中止研究的患者比例<1%。在非转移性CRPC患者中开展的PROSPER研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为12%和5%。 上市后经验 在本品批准上市后的使用期间，基于自发报告发现了以下其他不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。 全身性疾病：超敏反应（面部、舌、唇或咽部水肿） 胃肠系统疾病：呕吐 神经系统疾病：可逆性后部脑病综合征（PRES） 皮肤及皮下组织类疾病：皮疹

对本品成分及辅料有过敏史的患者。 妊娠期或计划怀孕的妇女。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）

惊厥发作 临床研究中有0.4%的患者在使用本品后出现惊厥发作。这些临床试验中通常排除了有惊厥发作诱因的患者。惊厥发作发生在开始本品治疗后的13至604天范围内。研究中，出现惊厥发作的患者永久中止本品治疗，之后所有惊厥发作事件均消退。另外，在有惊厥发作诱因的患者中开展了一项旨在评估惊厥发作风险的单臂试验，336例本品治疗患者中有8例（2.2%）发生惊厥发作。在这些患者此次惊厥发作消退后，其中3例患者在继续接受本品治疗期间再次发生惊厥发作。尚不清楚抗癫痫药联合本品是否能够预防惊厥发作。在该研究中，患者存在以下一项或多项发病诱因：使用可降低惊厥发作阈值的药物（~54%）、有脑损伤或头部损伤史（~28%）、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史（~24%），以及患有阿尔兹海默病、脑膜瘤或前列腺癌软脑膜转移、在过去12个月内出现无法解释的意识丧失、既往惊厥发作史、存在脑占位病变、有脑动静脉畸形或脑感染史（均<5%）。约17%的患者存在多项风险因素。 应告知患者使用本品有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。 治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用本品。 可逆性后部脑病综合征（PRES） 本品治疗患者中曾报告过PRES（见【不良反应】项）。PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病，表现为快速起病，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压。PRES需通过脑部成像确诊，首选磁共振成像（MRI）。建议患者在出现PRES时停用本品。 超敏反应 在4项随机临床试验中，恩扎卢胺治疗后曾观察到超敏反应，包括面部（0.5%）、舌（0.1%）及唇（0.1%）水肿（见【不良反应】项）。在上市后病例中报告了咽部水肿。建议出现任何超敏反应症状的患者暂停使用本品，并立即就医。出现严重超敏反应时，应永久停用本品。 缺血性心脏病 在3项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，与安慰剂组患者相比，本品治疗组患者的缺血性心脏病发生率更高（2.7%vs1.2%）。本品治疗组和安慰剂组的3-4级缺血性事件发生率分别为1.2%和0.5%。在本品治疗组和安慰剂组中，导致死亡的缺血性事件的发生率分别为0.4%和0.1%。应监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。出现3-4级缺血性心脏病时应停用本品。 跌倒和骨折 接受本品治疗的患者会发生跌倒和骨折。应评价患者的骨折和跌倒风险。根据治疗指南监测并管理有骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。在3项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的跌倒发生率分别为10%和4%。跌倒与意识丧失或惊厥发作无关。本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的骨折发生率分别为8%和3%。本品治疗患者和安慰剂治疗患者的3-4级骨折发生率分别为2%和<1%。本品治疗患者中，至首次发生骨折的中位时间为337天（范围：2-996天）。在临床研究中未进行常规骨密度评估，并且未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 与其他药品合用 恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可导致许多常用药物失效（见【药物相互作用】项）。因此，开始本品治疗前应检查合并用药。对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物（参照【药物相互作用】项），如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与本品合用。应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果本品与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，应另外监测国际标准化比值（INR；见【药物相互作用】项）。 近期心血管疾病 III期试验排除了近期心肌梗死（前6个月）或不稳定型心绞痛（前3个月）、纽约心脏协会（NYHA）III或IV级心力衰竭[左室射血分数(LVEF)≥45%除外)]、心动过缓或未控制高血压的患者，故对这类患者处方本品时应考虑上述情况。 与化疗药物合用 尚未确定本品与细胞毒化疗药物合用的安全性和疗效。合用恩扎卢胺对静脉注射多西他赛的药代动力学无临床相关影响（见【药物相互作用】项），但不排除有多西他赛诱导的中性粒细胞减少症的发生率升高的情况。 辅料 本品含山梨醇。有罕见的遗传性果糖不耐受问题的患者不得使用本品。 对驾驶和使用机器能力的影响，曾有精神和神经系统疾病事件，包括惊厥发作的报告（见【不良反应】项），恩扎卢胺对驾驶和使用机器能力可能有中度影响。应告知患者在驾驶或操作机器时有关可能发生精神或神经病系统疾病事件的风险。尚未进行试验以评价本品对驾驶和使用机器能力的影响 处置及处理本品时的特别注意事项 本品不应由患者及其护理者以外的人、特别不能由已经或可能妊娠的女性处理。本品应放置于儿童不能触及的场所。

本品不适用于女性。禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女。孕妇使用本品后，可能会对未出生胎儿造成伤害，或产生潜在致流产风险（见【禁忌】和【药理毒理】项）。本品不适用于女性。尚不明确恩扎卢胺在人体中是否分布至乳汁。恩扎卢胺和/或其代谢物会分泌至大鼠乳汁中（见【药理毒理】项）。恩扎卢胺适用于成年男性的转移性去势抵抗性前列腺癌治疗，尚无儿童人群使用经验。在对照临床试验中接受恩扎卢胺治疗的 3179 例患者中，2518 例（79%）患者的年龄 ≥ 65 岁，1162 例（37%）患者 ≥ 75 岁。老年组与年轻患者组的安全性及有效性上总体无差异。

其他药物对恩扎卢胺暴露量的影响 CYP2C8 抑制剂 CYP2C8 在恩扎卢胺消除及其活性代谢物形成中起重要作用。健康男性受试者口服强效 CYP2C8 抑制剂吉非罗齐（600 mg 每日 2 次）后，恩扎卢胺的 AUC 增加了 326%，而 Cmax降低了 18%。游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 增加了 77%，而 Cmax降低了 19%。故在恩扎卢胺治疗期间，应避免使用或慎用强效 CYP2C8 抑制剂（例如吉非罗齐）。如果患者必须合用强效 CYP2C8 抑制剂，恩扎卢胺剂量应将降至 80 mg 每日 1 次（见【用法用量】项）。 CYP3A4 抑制剂 CYP3A4 在恩扎卢胺代谢中起次要作用。健康男性受试者口服强效 CYP3A4 抑制剂伊曲康唑（200 mg 每日 1 次）后，恩扎卢胺的 AUC 增加了 41%，而 Cmax保持不变。游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 增加了 27%，而 Cmax仍保持不变。故本品与 CYP3A4 抑制剂合用时无需调整剂量。 CYP2C8 和 CYP3A4 诱导剂 健康男性受试者口服中效 CYP2C8 和强效 CYP3A4 诱导剂利福平（600 mg 每日 1 次）后，恩扎卢胺与活性代谢物的合并 AUC 降低了 37%，而 Cmax 保持不变。故本品与 CYP2C8 或 CYP3A4 诱导剂合用时无需调整剂量。 恩扎卢胺对其他药物暴露量的影响 酶诱导 恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可增加多种酶和转运体的合成，故预计会与多种常用的酶或转运体底物类药物发生相互作用。本品可致此类药物的血浆浓度显著下降，进而导致这些药物失效或疗效降低。此外，本品还存在导致其它活性代谢物形成增加的风险。可能诱导的酶包括 CYP3A（肝脏和肠道）、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT-葡萄 糖醛酸结合酶）。此外，本品还可能诱导转运蛋白 P-gp 和其他转运体，例如多药耐药相关蛋白 2（MRP2）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）。体内试验结果表明恩扎卢胺为 CYP3A4 的强效诱导剂，且为 CYP2C9 和 CYP2C19 的中效诱导剂。前列腺癌患者合用恩扎卢胺（160 mg 每日 1 次）与敏感 CYP 底物（单次口服）可致咪达唑仑（CYP3A4 底物）、S-华法林（CYP2C9 底物）和奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 分别降低 86%、56% 和 70%。UGT1A1 也可能被诱导。转移性 CRPC 患者的一项临床试验显示，本品（160 mg 每日 1 次）对静脉给药多西他赛（75 mg/m 2 ，每 3 周输注 1 次）的药代动力学无临床相关影响。多西他赛的 AUC 降低了 12%[几何均值比(GMR) = 0.882，90% 置信区间(CI)：0.767-1.02]，而 Cmax 降低了 4%（GMR = 0.963，90% CI：0.834-1.11）。 预计本品会与通过代谢或主动运输消除的部分药物发生相互作用。如果此类药物的治疗作用对患者意义重大，并且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，则应避免使用或慎用此类药物。在同时使用酶诱导剂治疗的患者中，对乙酰氨基酚给药后肝损伤风险可能增加。 可能受影响的药物类别包括但不限于： 镇痛药（例如，芬太尼、曲马多） 抗生素（例如，克拉霉素、多西环素） 抗癌药（例如，卡巴他赛） 抗癫痫药（例如，卡马西平、氯硝西泮、苯妥英、扑米酮、丙戊酸） 抗精神病药（例如，氟哌啶醇） 抗凝剂（例如，醋硝香豆素、华法林、氯吡格雷） β-受体阻滞剂（例如，比索洛尔、普萘洛尔） 钙通道阻滞剂（例如，地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米） 强心苷类（例如，地高辛） 皮质类固醇（例如，地塞米松、泼尼松龙） HIV 抗病毒药（例如，茚地那韦、利托那韦） 安眠药（例如，地西泮、咪达唑仑、唑吡坦） 免疫抑制剂（例如，他克莫司） 质子泵抑制剂（例如，奥美拉唑） 经 CYP3A4 代谢的他汀类药物（例如，阿托伐他汀、辛伐他汀） 甲状腺药物（例如，左旋甲状腺素） 开始治疗后 1 个月左右，即恩扎卢胺血浆浓度达到稳态时才可能发挥全部诱导作用，但部分诱导作用可能提前出现。故在恩扎卢胺治疗的最初一个月内，应对合用 CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 或 UGT1A1 底物类药物的患者进行评价，以确定此类药物的药理作用有无降低（或增加，在有活性代谢物生成的情况下），并在适用时调整剂量。鉴于恩扎卢胺的半衰期较长（5.8 天，见【药代动力学】项），停药后其对酶的作用可持续 1 个月甚至更长时间。停用恩扎卢胺时可能需要逐渐降低合并药物的剂量。 CYP1A2 和 CYP2C8 底物 恩扎卢胺（160 mg 每日 1 次）未引起咖啡因（CYP1A2 底物）或吡格列酮（CYP2C8 底物）的 AUC 或 Cmax发生有临床意义的变化。吡格列酮的 AUC 增加了 20%，而 Cmax 降低了 18%。咖啡因的 AUC 和 Cmax 分别降低了 11% 和 4%。CYP1A2 或 CYP2C8 底物与本品合用时无需调整剂量。 P-gp 底物 体外数据表明恩扎卢胺可能是外排转运体 P-gp 的抑制剂。尚未在体内评价恩扎卢胺对 P-gp 底物的影响；但在临床用药条件下，恩扎卢胺可能通过活化孕烷核受体（PXR）诱导 P-gp。治疗范围较窄的 P-gp 底物类药物（例如，秋水仙碱、达比加群酯、地高辛）与本品合用时应谨慎，可能需要调整其剂量以维持最佳血浆浓度。 BCRP、MRP2、OAT3 和 OCT1 底物 根据体外数据，无法排除本品抑制 BCRP 和 MRP2（肠道）以及有机阴离子转运体 3（OAT3）和有机阳离子转运体 1（OCT1；全身）的可能性。理论上，本品对这些转运体也可能产生诱导作用，但其净效应目前仍不明确。 食物对恩扎卢胺暴露量的影响 食物对恩扎卢胺暴露程度无临床显著影响。临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。

这项获批基AsianPREVAIL研究（又称9785-CL-0232研究），对比了恩扎卢胺与安慰剂联合促性腺激素释放激素（GnRH）治疗，其中包括约200名中国患者。恩扎卢胺组的PSA进展中位时间为8.31个月，安慰剂组为2.86个月。接受恩扎卢胺治疗的患者的总生存期显著提高，死亡风险降低了67% 现已证明，接受恩扎卢胺治疗的患者，其前列腺特异性抗原（PSA）的进展风险显著降低，且具有统计学意义（风险比为0.38[95％置信区间：0.27，0.52]，P<0.0001）。恩扎卢胺组的PSA进展中位时间为8.31个月，安慰剂组为2.86个月。与安慰剂组相比，恩扎卢胺治疗的疾病影像学进展风险或死亡风险也显著降低，且同样具有统计学意义，风险比（HR）为0.31（95％置信区间：0.20，0.46；P<0.0001）。此外，与安慰剂组相比，接受恩扎卢胺治疗的患者的总生存期显著提高，死亡风险降低了67%（HR为0.33，[95％置信区间：0.16，0.67]；P=0.0015）。 AsianPREVAIL研究发现恩扎卢胺的安全性与既往转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行的临床研究结果基本一致。在随机安慰剂对照临床试验中，接受恩扎卢胺治疗的患者最常见的不良反应（≥10％）为乏力/疲劳、食欲下降、潮红、关节痛、头晕/眩晕、高血压、头痛和体重减轻。这些不良反应的发生率比安慰剂组高（≥2％）。 除包括中国亚人群的AsianPREVAIL数据外，该批准还获得了2014年发表于《新英格兰医学杂志》的全球3期PREVAIL试验结果的支持。PREVAIL3期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多国试验，其在美国、加拿大、欧洲、澳大利亚、俄罗斯、以色列和包括日本在内的亚洲地区共招募了1,700多名患者

胶囊剂

40mg

25 ℃ 以下保存。

36个月