注射用盐酸苯达莫司汀说明书

Bendamustine Hydrochloride for Injection

苯达莫司汀

本品的主要活性成份：盐酸苯达莫司汀 化学名称：1H-苯并咪唑基-2-丁酸-5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基盐酸盐 分子式：C16H21Cl2N3O2•HCl 分子量：394.7 本品辅料：甘露醇

适用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

推荐剂量 推荐剂量为每21天1个治疗周期，每个周期的第1天及第2天给药，每次给药剂量为120mg/m2，静脉输注60～120分钟，最长至8个周期。 剂量延迟、剂量调整以及重新开始治疗： 如果出现3级血液学毒性或具有临床意义的≥2级非血液学毒性事件，则应延迟本品给药。一旦非血液学毒性恢复至≤1级的水平和/或血细胞计数改善【嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1x109/L，血小板≥75x109/L】，经治疗医生决定可重新使用苯达莫司汀，但可能有需要减少剂量。参见【注意事项】。 出现血液学毒性时的剂量调整：发生3级或以上毒性时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2；如果减量后再次出现3级或以上毒性，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2。 出现非血液学毒性时的剂量调整：发生3级或以上毒性，或2级感染时，减少各周期第1和2天的剂量至90mg/m2；如果减量后再次出现3级或以上毒性，或2级感染，减少各周期第1和2天的剂量至60mg/m2。 肾脏损伤 尚未就肾脏损伤对苯达莫司汀药代动力学的影响进行正式研究。轻度或中度肾损害患者应慎用本品。CrCL3倍正常值上限）应禁用本品（参见【药代动力学】）。 肝损伤 尚未就肝损伤对苯达莫司汀药代动力学的影响进行正式研究。轻度肝损伤患者应慎用本品。中度肝损伤患者（AST或ALT为正常值上限的2.5～10倍，总胆红素为正常值上限的1.5～3倍）或重度肝损伤患者（总胆红素>3倍正常值上限）应禁用本品（参见【药代动力学】）。 静脉给药溶液的配制 本品是一种细胞毒性药物。配制时须遵循适用的特殊处理和处置程序。 ?本品仅适用于单次使用。 ?在无菌条件下，每瓶仅添加20ml无菌注射用水。 ?充分摇匀，获得浓度为5mg/ml的澄清、无色至浅黄色盐酸苯达莫司汀溶液。冻干粉应在5分钟内完全溶解。溶解后的溶液必须在30分钟内转移至输液袋内。如果观察到不溶性微粒，则该复溶溶液不能使用。?在无菌条件下抽取拟用剂量的所需体积（基于浓度为5mg/ml），立刻转移到500ml0.9%氯化钠注射液（生理盐水）输液袋中。除0.9%氯化钠注第3页/共20页射液外，也可用2.5%葡萄糖/0.45%氯化钠注射液500ml输液袋。所配制的输液袋中盐酸苯达莫司汀的最终浓度范围应为：0.2～0.6mg/ml。转移后，输液袋中的内容物应充分混合。 ?检查已含药的注射器和所准备的输液袋，以确保在给药前无可见不溶性微粒。混合溶液应为澄清、无色至淡黄色溶液。使用无菌注射用水制备复溶溶液，随后用0.9%氯化钠注射液或2.5%葡萄糖/0.45%氯化钠注射液按上述程序进行稀释，无其他相容的稀释剂。 只要溶液及容器允许，所有注射液给药前均需检查是否可见不溶性微粒以及变色的现象。任何未使用的溶液均需按照医院有关抗肿瘤药物的规定处置规程进行废弃处理。 混合溶液的稳定性 本品不含抗菌性防腐剂。混合溶液应尽可能在临用时配制。 采用0.9%氯化钠注射液或2.5%葡萄糖/0.45%氯化钠注射液稀释后，在冷藏条件下（2～8°C）可稳定贮存24小时，在室温以及室内光线照射条件下（15～30°C）可稳定贮存3小时。复溶和稀释后的溶液必须在上述稳定贮存期内完成给药。

在临床试验中，下列严重不良反应与本品相关，详见说明书的有关部分。 ?骨髓抑制（参见【注意事项】部分） ?感染（参见【注意事项】部分） ?输注反应和严重过敏反应（参见【注意事项】部分） ?肿瘤溶解综合征（参见【注意事项】部分） ?皮肤反应（参见【注意事项】部分） ?肝毒性（参见【注意事项】部分） ?其他恶性肿瘤（参见【注意事项】部分） ?外渗性损伤（参见【注意事项】部分） 临床试验经验 因为临床试验是在各种变动条件下开展的，因此，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，且可能无法反映实践中观察到的不良反应率。 中国非霍奇金淋巴瘤的临床试验经验 以下数据反映了一项在中国开展的单臂研究的安全性结果，该研究中102例中国惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受了苯达莫司汀治疗。研究人群年龄在27–81岁之间，61%为男性，39%为女性。苯达莫司汀给药方案是每21天为1个周期，每个周期的第1天及第2天按剂量120mg/m2剂量给药，可根据不良反应的发生情况下调剂量，最多给药8个周期。研究过程中，这些患者的实际输注持续时间大多在60到120分钟之间，大约79%的输注时间在90～120分钟之间，少数情况下（0.3%）实际输注持续时间超出了方案规定的时间范围（即未落在60～120分钟范围内）。共49名（48%）患者在试验中发生了剂量下调，其中30名（29%）在第2/3周期下调剂量。 最常见的不良反应（25%或更多的患者）为中性粒细胞计数减少(47%)、中性粒细胞减少症(46%)、白细胞减少症(45%)、恶心(44%)、血小板计数减少(40%)、呕吐(32%)、贫血(25%)、血小板减少症(25%)、发热(25%)和食欲下降(25%)。最常见的3级或4级不良反应(≥25%)为中性粒细胞计数减少(38%)、中性粒细胞减少症(38%)、白细胞计数减少(36%)和白细胞减少症(32%)。 发生率>1%的3级或4级具有临床意义的化学实验室指标异常（新发生或较基线恶化）为低钾血症（5%）、ALT升高（3%）、AST升高（2%）、胆红素升高（2%）、高血糖症（2%）和低钠血症（2%）。 接受苯达莫司汀治疗的中国患者中28%报告严重不良反应（无论因果关系如何）。发生率≥4%最常见的严重不良反应包括发热、呼吸衰竭、肺部感染和感染性肺炎。 非霍奇金淋巴瘤在美国和加拿大的临床试验经验 下列数据为两项单臂治疗研究中176例惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者暴露于本品的情况。研究人群年龄在31～84岁之间，60%为男性，40%为女性。种族分布为：白种人占89%，黑人占7%，西班牙裔占3%，其他为1%，亚裔<1%。这些患者的治疗剂量为：120mg/m2，静脉注射，每21天为1个治疗周期，治疗周期的第1天及第2天给药，最多给药8个周期。 上市后经验 列不良反应是在本品上市后报告的。由于这些不良反应是由样本量不确定的患者人群自发报告的，因此，通常情况下无法可靠估计其发生频率或确定其与研究药物暴露之间的因果关系。 ?血液与淋巴系统疾病：全血细胞减少症 ?心血管疾病：心房颤动、充血性心力衰竭、心肌梗死、心悸。在全球上市后经验中，有一些充血性心力衰竭和心肌梗死致死的报告。 ?全身性疾病及给药部位疾病：注射部位反应（包括静脉炎、瘙痒、刺激、疼痛、肿胀），输注部位反应（包括静脉炎、瘙痒、刺激、疼痛、肿胀） ?免疫系统疾病：过敏反应 ?感染与传染：肺囊虫肺炎。 ?呼吸、胸廓与纵隔疾病：肺炎 ?皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死、伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）（参见【注意事项】部分）。

对苯达莫司汀有超敏反应史（例如严重过敏反应和过敏样反应）的患者禁用（参见【注意事项】部分）。

一般事项 本品是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊操作及处置程序。在处理和配制溶液时须谨慎小心。建议戴上手套和护目镜，以免在药瓶破裂或其他意外溢漏时发生接触。如果在稀释前手套接触到本品，应脱去手套，并按照处置程序处理。如果皮肤接触到本品，请立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果粘膜接触到本品，请用水彻底冲洗。 应告知患者，本品会导致恶心和/或呕吐。患者应报告其恶心及呕吐症状，以便进行对症治疗。 应告知患者，本品可能导致腹泻。患者出现腹泻时应向医生报告，以便进行对症治疗。 应告知患者，本品会导致疲乏，一旦出现这种副作用，应避免驾驶任何交通工具或操作任何危险工具或机械。 骨髓抑制 两项在美国和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中进行的研究显示，本品会导致98%的患者出现严重骨髓抑制（3-4级）（参见表4）。有3例患者（2%）死于骨髓抑制相关不良反应，其中嗜中性粒细胞减少性败血症、弥漫性肺泡出血伴3级血小板减少症以及机会性感染（巨细胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中国研究报告显示，本品会导致92%的患者出现严重骨髓抑制（3-4级）（参见表2）；4例死亡患者均在致命事件发生过程中经历骨髓抑制或重度感染。 出现治疗相关的骨髓抑制时，应密切监测白细胞、血小板、血红蛋白（Hgb）以及嗜中性粒细胞计数。在临床试验中，会每周检查血细胞计数，大多数情况下，血液学指标的最低水平出现在开始治疗后第3周。当发生骨髓抑制时，如果在下一个治疗周期的第一天血液学参数未能恢复达标，则可能须延迟给药。在开始下一个治疗周期之前，嗜中性粒细胞绝对计数应≥1×109/L，血小板计数应≥75×109/L。（参见【用法用量】） 应告知患者，本品可能会导致白细胞计数、血小板计数以及红细胞计数降低，应密切监测这些指标。告知患者，一旦出现呼吸急促、显著疲乏、出血、发热以及其他感染征状，应立即报告。 感染 临床试验和上市后经验中都有成年和儿科患者报告感染，包括肺炎、败血症、感染性休克、肝炎和死亡。使用本品治疗后发生骨髓抑制的患者更易于发生感染。对于那些接受本品治疗后发生骨髓抑制的患者，如果出现感染的症状或体征，建议其就医。 使用本品治疗的患者有感染复发的风险，这些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨细胞病毒、结核分枝杆菌和带状疱疹。在给药前，应针对感染和感染复发采取合适的措施（包括临床和实验室监测、预防和治疗）。 输注反应和严重过敏反应 在临床试验中，发生输注反应较常见。症状包括发热、寒战、瘙痒和皮疹。罕见的情况下，可发生重度过敏反应以及类过敏反应，尤其在第2个治疗周期及随后治疗中更易出现。给药时需进行临床监测，出现重度反应时应停止用药。第一个治疗周期后应询问患者是否出现输注反应的症状。发生3级或3级以上过敏反应的患者应停药。对于此前曾发生1级或2级输注反应的患者，在随后治疗周期中为防止出现重度过敏反应可考虑采取以下措施，包括使用抗组织胺药物、解热药以及皮质激素。对于发生3级或4级输注反应的患者，应考虑停药。对于3级输注反应，如临床上合适，在考虑获益、风险和支持性护理措施后，可考虑停药。 应告知患者使用本品治疗期间可能发生轻度皮疹或瘙痒。告知患者，一旦出现严重或恶化的皮疹或瘙痒，应立即报告。 肿瘤溶解综合征 临床试验过程中和上市后已有与本品治疗相关的肿瘤溶解综合征病例报告。通常在第一个治疗周期内发生，不进行干预时可导致急性肾衰竭及死亡。预防措施包括：保持适当的体液容量；严密监测血生化，尤其是血钾及血尿酸水平；在开始治疗时，使用别嘌呤醇。但是，当本品和别嘌呤醇合并给药时，有可能增加重度皮肤毒性的风险 皮肤反应 临床试验和上市后安全性报告中有致死和严重皮肤反应事件发生，包括毒性皮肤反应[Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）]、大疱型疹和皮疹。本品单药使用、联合其他抗癌药物或别嘌醇给药时均有发生。发生皮肤反应后，如果继续接受本品治疗时，反应可能进展，严重程度可能升高。对发生皮肤反应的患者进行密切监测。如果为重度或进展性反应，停止或中止本品治疗。如果发生皮疹或瘙痒，建议患者立即报告。 肝脏毒性 已有与本品治疗相关的致死和严重肝损伤病例报告。一些患者中，联合治疗、进展性疾病和乙型肝炎的再激活为混杂因素（参见【注意事项】）。大多数报告发生在开始治疗的前三个月内。苯达莫司汀治疗前和治疗期间应监测肝功能指标。告知患者发生肝功能异常和严重肝毒性的可能性。如果出现肝脏衰竭体征，包括黄疸、厌食、出血或青肿，建议患者立即联系医生。 其他恶性肿瘤 有报告显示，个别接受本品治疗的患者发生了癌前病变以及恶性疾病，其中包括骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常、急性髓细胞白血病以及支气管癌。 外渗性损伤 在上市后监测中有本品外渗的报告，导致患者因为红斑、明显肿胀和疼痛而住院治疗。在进行本品输注前，应确保静脉输液通路良好，并在使用本品后，监测静脉输注部位是否出现发红、肿胀、疼痛、感染和坏死。 胚胎-胎儿毒性 本品用于孕妇时可能对胎儿产生危害。小鼠及大鼠在器官发育期间单次腹腔内给予苯达莫司汀可导致胚胎吸收增加，骨骼及内脏畸形以及胎儿体重降低。（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

小鼠及大鼠静脉注射盐酸苯达莫司的半数致死量（LD50）为240mg/m2。毒性反应包括镇静、震颤、共济失调、抽搐以及呼吸窘迫。 所有临床用药经验中报告的最大单次给药剂量为280mg/m2。采用该剂量治疗的4例患者中，有3例于给药后7～21天出现心电图改变，认为这些改变具有剂量限制性。这些变化包括QT间期延长（1例患者）、窦性心动过速（1例患者）、ST段和T波背离（2例患者）和左前分支传导阻滞（1例患者）。所有患者的心肌酶谱及射血分数均保持正常。 目前尚无针对本品用药过量的特异性解毒剂。用药过量的处理方法应包含一般性支持治疗，例如监测血液学指标及心电图。

本品用于妊娠女性时可能对胎儿产生危害。在怀孕动物给予单剂药物时，可导致动物畸形。建议女性患者在接受本品治疗期间和治疗停止后3个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品，或者在接受本品治疗时妊娠，则应当告知患者本品可能对胎儿造成的潜在危害。建议接受本品治疗的男性患者在同期采用可靠的避孕措施。 未在妊娠女性中进行充分且具有良好对照的研究。如果患者在妊娠期间使用本药，或者在使用本品期间妊娠，则应将本品对胎儿的潜在风险告知患者。尚不清楚本药是否可经乳汁分泌。由于许多药物经乳汁分泌，且本品可能具有导致母乳喂养胎儿发生严重不良反应，动物研究显示苯达莫司汀具有致癌性，因此，须权衡利弊，决定停止哺乳或是停药。本品在儿童患者中使用的有效性尚未确定。 一项在43名儿童患者（年龄范围1～19岁）中进行的I/II期试验中，儿童患者中的安全性特征与在成人中观察到的一致，未发现有新的安全性信号。给药方案是在每个21天治疗周期的第1天和第2天，通过静脉输注本品60分钟，研究剂量为90和120mg/m2。在该儿童试验中，分别对年龄为1～19岁（中位年龄为10岁）的5名和38名患者考察了剂量为90和120mg/m2下本品的药代动力学。调整后的苯达莫司汀体表观清除率几何平均数为14.2L/h/m2。在静脉输注120mg/m²60分钟后的儿童患者中，苯达莫司汀的暴露量（AUC0-24和Cmax）与相同剂量下成人患者中的暴露量相似。年龄<65岁患者和≥65岁患者的疗效（整体缓解率和缓解持续时间）相似。不考虑年龄因素，所有176例患者中至少发生了1起不良反应。

尚未进行有关本品与其他药物正式的药代动力学相互作用研究。 苯达莫司汀的活性代谢物γ-羟基-苯达莫司汀(M3)和N-去甲基-苯达莫司汀(M4)均经过细胞色素P450CYP1A2形成。CYP1A2的抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）有可能提高苯达莫司汀的血药浓度，并降低苯达莫司汀活性代谢物的血药浓度。CYP1A2的诱导剂（如奥美拉唑、吸烟）则有可能降低苯达莫司汀血药浓度，并升高其活性代谢物的血药浓度。如果需要与CYP1A2抑制剂或诱导剂合并用药，应谨慎，或考虑使用其他替代药物治疗。 尚未对主动转运系统在苯达莫司汀分布过程中的作用进行全面评价。体外试验数据显示，P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和/或其他流出载体可能具有转运苯达莫司汀的作用。 体外试验数据表明，苯达莫司汀不太可能通过人CYP同工酶CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5抑制代谢，或诱导细胞色素P450酶底物的代谢。

注射剂

100mg

遮光，不高于25℃条件下保存。

36个月