茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊说明书

Indacaterol Maleate and Glycopyrronium Bromide Powder for Inhalation, Hard Capsules

马来酸茚达特罗

本品为复方制剂，其活性成份为马来酸茚达特罗和格隆溴铵。 活性成份：马来酸茚达特罗。 化学名称：(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐。 分子式：C24H28N2O3·C4H4O4 分子量：508.56 活性成份：格隆溴铵。 化学名称:溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯。 分子式：C19H28BrNO3 分子量：398.34

本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）（包括慢性支气管炎和肺气肿）患者维持性支气管扩张治疗以缓解症状。

用量 推荐剂量为每日一次，每次吸入一粒胶囊的药物，采用随附的药粉吸入器给药。 推荐在每日相同的时间吸入本品。如果漏吸了某剂药物，请尽快在同一天补吸。应指导患者不得在一天中用药超过一次剂量。 用法 本品仅用于经口吸入给药，本胶囊不得口服。 胶囊只能采用随附的药粉吸入器给药。应该指导患者正确地使用本品。对于呼吸症状未见改善的患者应该询问是否吞咽了药物，而非吸入药物。请参考本说明书中的药粉吸入器安装和使用说明。 特殊人群 肾功能损害 轻至中度肾损害患者可按推荐剂量使用本品。重度肾损害或需要透析的终末期肾病患者仅在预期受益大于潜在风险时使用本品（参见【注意事项】和【药代动力学】）。 肝功能损害 轻度至中度肝损害患者可按推荐剂量使用本品。尚无重度肝损害患者的数据，因此在这些患者中应慎用本品（参见【药代动力学】）。 儿科人群 参见【儿科人群】章节。 老年人群 参见【老年人群】章节。

安全性特征来源于对本品复方制剂以及各单一成份的应用经验。 安全性总结 本品的安全性来自推荐治疗剂量下用药长达15个月的数据。 本品显示出的不良反应与单个成份相似。因为本品含茚达特罗和格隆铵，预期复方制剂不良反应的类型和严重程度与单一成份相关。 本品安全性特征为与其单个成份相关的典型的抗胆碱能和β-肾上腺素能症状。其他与本品相关的最常见不良反应（使用本品的患者中发生率至少3%且高于安慰剂组）为咳嗽、鼻咽炎和头痛。 关注的不良反应描述 抗胆碱能药物的最常见不良事件是口干（0.64%对比安慰剂的0.45%）；但在本品用药组中这一不良事件的发生率低于格隆铵单用时的发生率。大多数口干事件怀疑与药物相关，为轻度（没有重度）。常见咳嗽，但是通常为轻度。 某些严重不良事件，包括超敏反应和缺血性心脏病，已经报告为茚达特罗单用的药物不良反应。本品报告的超敏反应和缺血性心脏病的发生率分别为2.06%相对于安慰剂的1.9%，以及0.67%相对于安慰剂的0.78%。

对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。

本品不应与含有其他长效β-肾上腺素能激动剂或长效毒蕈碱受体拮抗剂的药物联合应用（参见【药物相互作用】）。 哮喘 由于在哮喘适应症方面缺乏数据，故本品不适用于治疗哮喘。 长效β2-肾上腺素能激动剂在治疗哮喘时可能增加与哮喘相关的严重不良事件风险（包括与哮喘相关的死亡）。 不能作为急救用药 本品不适用于治疗支气管痉挛急性发作。 超敏反应 已有应用茚达特罗或者格隆铵（本品复方制剂的组成成份）后出现速发型超敏反应的报告。如果有提示变态反应的体征发生，特别是血管性水肿（包括呼吸或吞咽困难，舌、唇和颜面肿胀）、荨麻疹或皮疹，应该立即停止治疗，并开始替代治疗。 矛盾性支气管痉挛 与其他吸入给药治疗一样，采用本品治疗可能导致矛盾性支气管痉挛，并且可能危及生命。如果出现这种情况，应该立即停用本品，并开始替代治疗。 与格隆铵相关的抗胆碱能效应 窄角型青光眼 尚无本品在窄角型青光眼患者的应用数据，因此，在这些患者中应慎用本品。 应告知患者有关急性窄角型青光眼的体征和症状，并告知患者一旦出现任何这些体征或症状，要停用本品，同时立即与医生联系。 尿潴留 尚无在尿潴留患者中的应用数据，因此，在这些患者中应慎用本品。 重度肾脏损害的患者 在轻度和中度肾损害受试者中观察到格隆铵全身总暴露量（AUClast）平均中度增加1.4倍，在重度肾损害和终末期肾病患者中平均增加2.2倍。在重度肾功能损害患者中（估计肾小球滤过率低于30ml/min/1.73m2），包括需要透析的终末期肾病患者，只有在预期受益超过潜在风险时才能应用本品（参见【药代动力学】）。应该密切监测这些患者的潜在不良反应。 β-受体激动剂的全身效应 尽管应用推荐给药剂量的本品通常对心血管系统不存在具有临床意义的影响，但与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物相同，在患有心血管疾病（冠心病、急性心肌梗死、心律失常、高血压）的患者、惊厥疾病患者或甲状腺功能亢进的患者以及对β2-肾上腺素能激动剂异常敏感的患者中，应该谨慎使用本品。与其他含吸入性β2-肾上腺素能激动剂的药物相同，使用本品不应超过推荐的频度或剂量。 心血管效应 在一些患者中β2-肾上腺素能激动剂可能会产生具有临床意义的心血管效应（包括脉搏加快、血压升高和/或症状）。应用药物时一旦出现这样的效应，可能需要停止治疗。另外，已有报告显示β-肾上腺素能激动剂可引起心电图（ECG）改变，尽管这些改变的临床意义尚不清楚，例如，T波低平、QT间期延长和ST段压低。因而，在已知或怀疑存在QT间期延长或正在应用会影响QT间期药物的患者中应慎用长效β2-肾上腺素能激动剂。 在临床研究中，排除了患有不稳定性缺血性心脏病、左心室衰竭、有心肌梗死病史、心律失常（除了慢性稳定性房颤）、有QT延长综合征病史或有QTc（Fridericia法）延长（>450ms）的患者，因此在这些患者中没有应用经验。本品应该慎用于这些患者。 在本品临床研究中，推荐的治疗剂量水平时未观察到具有临床意义的QTc间期延长效应（参见【药理毒理】）。 低钾血症 在一些患者中应用β2-肾上腺素能激动剂可能产生明显的低钾血症。低钾血症可能引起不良心血管效应。血清钾降低通常为一过性，并不需要补充钾。在重度COPD患者中，低氧和联合用药可能加重低钾血症，并可能增加心律失常的易感性（参见【药物相互作用】）。 在本品临床研究中，在推荐的治疗剂量水平没有观察到具有临床意义的低血钾效应（参见【药理毒理】）。 高血糖 吸入高剂量β2-肾上腺素能激动剂可能导致血糖升高。一旦开始应用本品治疗，应该更加密切监测糖尿病患者的血糖。在长期临床研究中，应用推荐剂量本品治疗后出现具有临床意义的血糖改变的患者比例（4.9%）高于安慰剂组（2.7%）。尚未在血糖控制不佳的糖尿病患者中进行本品的研究。 辅料 罕见的遗传性半乳糖不耐受症患者，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者不应使用本品。 对驾驶和机械操作的影响 本品对驾驶和操作机械的能力没有或仅有可以忽略不计的影响。但发生头晕可能影响驾驶和机械操作的能力。参见【不良反应】。 运动员慎用

与本品相关的信息 在健康志愿者单次给药研究中，使用本品4倍推荐给药剂量时（4次给药，每次110/50µg，间隔1小时），有良好耐受，本品对心率、QTc间期、血清钾或血糖均不存在有意义的影响。 在COPD患者中，本品吸入剂量高达600/100µg连续2周，没有对心率、QTc间期、血糖或血清钾产生有意义的效应。本品300/100和600/100µg给药14天后室性异位搏动增加，但因发生率低且患者人数少（本品600/100µg和300/100µg分别为N=49和N=51）无法进行精确地分析。总共记录了4名非持续性室性心动过速患者，伴有最长发作记录为9次搏动（4秒）。 用药过量可能导致β2-肾上腺素能刺激过度的典型表现，即，心动过速、震颤、心悸、头痛、恶心、呕吐、嗜睡、室性心律失常、代谢性酸中毒、低钾血症和高血糖，或可能诱导抗胆碱能效应，例如，眼压升高（造成眼睛疼痛、视力异常或眼睛发红）、便秘或排尿困难。可采用支持治疗和对症治疗。严重病例应该住院治疗。对于β2-肾上腺素能效应，可以考虑应用心脏选择性β受体阻滞剂，但是需要在医师监督下进行，并需非常谨慎，因为β-肾上腺素能阻滞剂可能激发支气管痉挛。 茚达特罗相关的信息 在COPD患者中，单次应用3000µg出现了中度脉率加快、收缩压升高以及QTc间期延长。 格隆铵相关的信息 在COPD患者中，多次经口吸入格隆铵的总量为100和200µg每日一次，连续28天耐受性良好。 由于口服生物利用度（约5%）低，意外口服了格隆铵胶囊不太可能造成急性毒性。 在健康志愿者中，静脉输注格隆溴铵150µg（相当于120µg格隆铵）后血浆峰浓度和全身暴露量分别高于推荐治疗剂量格隆铵（50µg每日一次）稳态峰浓度和总暴露量的50倍和6倍，且耐受性良好。

尚无妊娠女性应用本品的数据。动物研究未提示在临床相关暴露量下存在与生殖毒性有关的直接或间接的有害效应（参见【药理毒理】）。 由于茚达特罗可松弛子宫平滑肌，故可能具有抑制分娩作用。尚不清楚潜在的人体风险，因此只有在患者预期受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间应用本品。尚不清楚茚达特罗、格隆铵及其代谢产物是否被分泌至人乳汁中。已有药代动力学/毒理学研究数据表明，茚达特罗、格隆铵及其代谢产物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。只有在患者预期受益超过对婴儿的任何潜在风险时，才可考虑哺乳女性应用本品（参见【药理毒理】）。在COPD适应症方面，尚无本品在儿科人群（18岁以下）中的相关应用。尚未确认本品在儿童中的安全性和有效性。无相关数据。老年患者（75 岁及以上）可以按照推荐剂量应用本品。

茚达特罗和格隆铵同时经口吸入给药，两种活性成份在稳态时不影响各自的药代动力学。没有对本品进行特定的药物相互作用研究。潜在的药物相互作用信息来源于两种成份各自可能的相互作用信息。 体外研究表明在临床剂量的暴露水平下，茚达特罗几乎不存在代谢相关药物相互作用潜能。（参见【药代动力学】）。 体外研究表明格隆铵不大可能抑制或诱导其他药物的代谢，也不影响涉及药物转运体的过程。在格隆铵的清除中有多种酶参与代谢并起次要作用。抑制或诱导格隆铵代谢不太可能导致该药物全身暴露量出现有意义的改变。（参见【药代动力学】）。 不推荐合并使用的药物 β-肾上腺素能阻滞剂 β-肾上腺素能阻滞剂对β2-肾上腺素能激动剂具有减弱或拮抗作用，因此，本品不应与β-肾上腺素能阻滞剂（包括滴眼液）联合应用，除非有必须应用的理由。如果需要，可首选心血管选择性β-肾上腺素能阻滞剂，但应慎用。 抗胆碱能药物 没有进行本品与其它含有抗胆碱能药物合并应用的研究，故不推荐本品与其它含抗胆碱能药物合并应用。（参见【注意事项】） 拟交感神经药物 与其他拟交感神经药物（单独应用或作为复方制剂的一部分）联合应用可能具有增加茚达特罗的不良事件的潜在风险。（参见【注意事项】） 合并用药应谨慎的药物 低血钾治疗 在联合应用甲基化黄嘌呤衍生物、甾体类或非保钾利尿剂时，可能增加β2-肾上腺素能激动剂的潜在低血钾作用，因此要慎用。（参见【注意事项】） 已知延长QTc间期的药物 与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物一样，在接受单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药物或已知可延长QT间期药物的患者中，应该谨慎应用本品，这是由于可能增强对QT间期的效应。已知延长QT间期的药物可能增加室性心律失常的风险。（参见【注意事项】） 合并用药时应考虑的因素 基于代谢和转运体的药物相互作用 抑制对茚达特罗的清除起主要作用的CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp），可使茚达特罗全身暴露量升高达2倍。临床上已有以茚达特罗最大推荐剂量的2倍给药1年的安全性数据，故认为由相互作用导致的暴露量升高的幅度不会增加任何安全性风险。 西咪替丁和其他有机阳离子转运抑制剂 在健康志愿者临床研究中，西咪替丁（有机阳离子转运抑制剂）可影响格隆铵的肾脏排泄，使格隆铵总体暴露量（AUC）增加22%，肾脏排泄降低23%。根据这一暴露量改变的程度，预期格隆铵合并应用西咪替丁或其他有机阳离子转运抑制剂时不存在具有临床意义的药物相互作用。

胶囊剂

每粒含马来酸茚达特罗110µg（以 C24H28N2O3 计）和格隆溴铵 50µg（以 C19H28NO3计）。

密封，防潮，不超过 25℃保存。 胶囊应该保存在泡罩内，仅于使用前取出。将本品保存于儿童不可触及处。

24个月。