地诺孕素片说明书

Dienogest Tablets

地诺孕素

本品主要成份为地诺孕素。 化学名称：17-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕甾-4,9-二烯-21-腈 分子式：C20H25NO2 分子量：311.42

治疗子宫内膜异位症。

口服，每日一片，不间断，最好每天同一时间服用，需要时用水服药。本品在餐后或空腹时均可服用。 药片必须连续服用，无论是否出现阴道出血。如服用完一盒，即开始服用下一盒，不要间断。 可于月经周期的任意一天开始使用本品治疗。 在开始治疗前需停用任何激素避孕方法。如需避孕，应使用非激素避孕法（如屏障避孕法）。 漏服药片的管理 在漏服、呕吐和/或腹泻（如果在服药后3~4小时内发生）时，地诺孕素片疗效减弱。在漏服1片或多片的情况下，一旦想起，患者应尽快服用1片，然后应该在第二天按既往服药时间继续服用。因呕吐或腹泻导致药片未能吸收，也应补服一片。

地诺孕素片不良反应在治疗开始后第1个月最为常见，随治疗的持续而逐渐减少。可能出现出血模式的改变，例如点滴出血、不规则出血或闭经。地诺孕素片使用者中已有如下不良反应报告。 地诺孕素片治疗过程中报告频率最高的不良反应为头痛（9.0%）、乳房不适（5.4%）、心境抑郁（5.1%）以及痤疮（5.1%）。 此外，大部分服用地诺孕素片进行治疗的患者出现了月经出血模式的改变。对月经出血模式的评估采用患者日志进行，并使用WHO90天参考期法进行分析。在服用地诺孕素片进行治疗的最初90天内，观察到了以下出血模式（n=290；100%）：经（1.7%）、出血次数减少（27.2%）、频繁出血（13.4%）、不规则出血（35.2%）、出血时间延长（38.3%）、正常出血，即非以上任何分类（19.7%）。在第4个参考期期间，观察到了以下出血模式（n=149；100%）：闭经（28.2%）、出血次数减少（24.2%）、频繁出血（2.7%）、不规则出血（21.5%）、出血时间延长（4.0%）、正常出血，即非以上任何分类（22.8%）。但月经出血模式的改变仅被患者偶尔报告为不良事件。 在一般含地诺孕素的单方制剂中，也报告了如下不良反应:常见：眩晕、发热、肝功能检查值异常,包括AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP和胆红素升高等。不常见：白细胞减少、嗜睡、麻木、肩周炎、关节痛、乳汁分泌、血糖升高、血胆固醇升高（见【药物相互作用】实验室检查）。 青少年骨密度降低风险 在一项非对照的临床试验中，111名青少年女性患者（12-18岁）服用地诺孕素片，其中对103名患者测定了骨密度。服药12个月后，约72%的受试者出现腰椎（L2-L4）骨密度降低（见[注意事项]）

在以下所列情况下，不应使用地诺孕素片，这些内容部分来自其他孕激素制剂的信息资料。如果在使用地诺孕素片的过程中，出现任何下述情况，则须立即停药。 ● 活动性静脉血栓栓塞疾病 ● 当前或既往动脉及心血管疾病（如心肌梗死、脑血管意外、缺血性心脏病） ● 出现血管病变的糖尿病 ● 当前或既往有肝功能值未恢复正常的重度肝病 ● 当前或既往肝肿瘤（良性或恶性） ● 已知或疑似性激素依赖性恶性肿瘤 ● 原因不明的阴道出血 ● 对活性物质或辅料过敏者 ● 对于当前或既往患有重度肝脏疾病的患者，禁用地诺孕素片。 ● 对于肾功能损害的患者，无数据提示需要进行剂量调整。

因为地诺孕素片是一种单一孕激素制剂，所以可以推测，针对其他单一孕激素制剂的警告及使用注意事项，对于地诺孕素片同样适用，但并非所有的警告及注意事项都以地诺孕素片相应临床研究结果为依据。 如果存在以下疾病/风险因素或其恶化，应评估患者的风险获益，才可开始或继续使用地诺孕素片。 严重子宫出血 例如，在患子宫腺肌病或子宫平滑肌瘤的妇女中，子宫出血可能在使用地诺孕素片时加重。如果出血量大或连续不断，可能导致贫血（有些病例发生重度贫血）。在发生贫血时，应考虑停用地诺孕素片。 出血模式的改变 大部分地诺孕素片治疗患者出现了月经出血模式的改变（参见[不良反应]）。 循环系统疾病 根据流行病学研究，很少有证据证明单一孕激素制剂和心肌梗死或脑血栓栓塞风险升高之间存在关联。然而，心血管及脑血管事件的风险与年龄增长、高血压及吸烟有明显关联。高血压妇女中，单一孕激素药物可略微增加中风的风险。 部分研究表明，单一孕激素药物的使用合并静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成、肺栓塞）的风险略微升高，但其升高不具有统计学意义。一般认为静脉血栓栓塞（VTE）风险因素包括：有个人史或家族史（兄弟姐妹或父母相对年轻时发生静脉血栓栓塞）、年龄、肥胖、长期制动、重大手术或严重创伤。在长期制动情况下，最好停止使用地诺孕素片（如要进行择期手术，至少提前4周停药），而且完全重新活动2周后才可恢复使用。 必须考虑到产褥期血栓栓塞风险升高。 如已有或疑似动脉或静脉血栓形成症状，应立即停止治疗。 肿瘤 54项流行病学研究的荟萃分析报告指出，目前正在使用口服避孕药（OCs）（主要是雌-孕激素复方制剂）的妇女患乳腺癌的相对风险略有升高（RR=1.24）。这一升高的风险在停用复方口服避孕药（COC）后的10年间逐渐消失。由于乳腺癌在40岁以下妇女中较罕见，因此，相对于乳腺癌的总体风险，目前正在使用及近期使用过COC的妇女患乳腺癌的人数增加幅度实际上并不大。单一孕激素药物使用者诊断乳腺癌的风险度，可能与COC使用相关乳腺癌风险相似。但是，单一孕激素药物的证据，是以小样本人群为依据，因此，不如COCs的证据确凿。这些研究并未提供因果关系判断的证据。所观察到的风险增加，其原因可能在于：OC使用者乳腺癌诊断的更早、OC或COC的生物学效应。临床上，OC使用者中诊断出乳腺癌的分期较未曾使用OC的患者中诊断出的癌症有更为早期的趋势。 激素类药物（如地诺孕素片所含物质）使用者中报告过罕见的肝脏良性肿瘤病例，肝脏恶性肿瘤病例则更罕见。在个别案例中，这些肿瘤会引发危及生命的腹内出血。服用地诺孕素片的妇女出现重度上腹痛、肝脏肿大或腹内出血体征时，在辨证诊断中需考虑是否存在肝肿瘤。 骨质疏松症 骨密度（BMD）的变化 在一项非对照的临床试验中，111名青少年女性患者（12-18岁）服用地诺孕素片，在12个月的治疗期中，腰椎骨矿物质密度（BMD）降低。 从基线至治疗结束,腰椎（L2-L4）骨密度平均降低1.2%，变化范围介于-6%至+5%之间（95%置信区间：-1.70%~-0.78%,n=103.）在治疗结束后的第6个月对治疗结束时骨密度降低的患者亚组进行重新测定，显示有恢复的趋势（该亚组在治疗结束时与基线相比平均降低2.3%，在治疗结束后6个月与基线相比降低0.6%，范围介于-9%至+6%之间（95%置信区间：-1.20%~0.06%,n=60)。 骨密度降低是在青少年和成年期早期这个骨增长的关键期需要考虑的问题。尚不清楚该人群的骨密度降低是否会降低骨量峰值以及增加未来骨折的风险。 由于服用地诺孕素后内源性雌激素水平会降低，因此对每个有骨折风险的患者，在开具处方前医生应权衡获益和潜在的风险。 对于所有年龄妇女的骨健康而言，无论通过食物还是补充剂适当地摄入钙及维生素D都非常重要。 未观察到地诺孕素对成年女性骨密度的影响。 其他情况 对有抑郁症病史的患者，应仔细观察，如果抑郁症复发到严重程度，则应停药。 地诺孕素片一般不影响血压正常妇女的血压。但是，地诺孕素片使用过程中，发生持续的有临床意义的高血压时，应停用地诺孕素片，并对高血压进行治疗。 既往发生在妊娠期间或既往使用性激素类药物期间的胆汁淤积性黄疸和/或瘙痒，在服用地诺孕素片时复发，需停用地诺孕素片。 地诺孕素片可能对外周胰岛素抵抗及葡萄糖耐量有轻微影响。对于糖尿病妇女，尤其是有妊娠糖尿病病史的妇女，在使用地诺孕素片过程中，应仔细观察。 有时可能会出现黄褐斑，尤其是有妊娠期黄褐斑史的妇女。有出现黄褐斑倾向的妇女在使用地诺孕素片的同时应避免暴露在阳光下或紫外线辐射。 使用单孕激素制剂避孕的使用者较复方口服避孕药的使用者更可能发生异位妊娠。 因此，在有异位妊娠病史或输卵管功能损害的妇女中，仅在仔细权衡获益风险后才可决定是否使用地诺孕素片。 地诺孕素片用药期间，可发生持续性卵泡（常称之为功能性卵巢囊肿）。这些卵泡大多数无症状，但有些伴有盆腔痛。 乳糖 每片地诺孕素片药物含有62.8mg乳糖一水合物。对于有罕见遗传性半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良且接受无乳糖膳食的患者，应考虑地诺孕素片中乳糖的含量。 对驾驶和机械操作能力的影响 在含地诺孕素产品的使用者中，未观察到对驾驶和操纵机械能力的影响。

地诺孕素急性毒性研究未提示在意外服用数倍日治疗剂量的情况下有急性不良反应的风险。无特定解毒剂。地诺孕素 20～30 mg（地诺孕素片中的 10 至 15 倍剂量）每日一次给药在 24 周，具有良好耐受性。

在开始服用地诺孕素片前，应排除妊娠。 目前妊娠妇女使用地诺孕素的相关数据较为有限。 动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害作用（见[药理毒理]部分）。 但由于妊娠期间无需治疗子宫内膜异位症，因此妊娠妇女不应给予地诺孕素片。建议哺乳期间不要使用地诺孕素片治疗。 尚不清楚地诺孕素是否会分泌入人类乳汁中。动物数据表明地诺孕素可在大鼠乳汁中分泌。 必须权衡母乳喂养给婴儿带来的获益和地诺孕素片治疗给母亲带来的获益，从而决定是否停止母乳喂养，或是中止/停止地诺孕素片治疗。 地诺孕素片不适用于月经初潮前儿童使用。 已在一项非对照的临床试验中对地诺孕素在 111 名子宫内膜异位症青少年女性患者（12-18 岁）中进行了 12 个月以上的安全性及有效性进行了研究（见注意事项）。 因此，医生应在权衡获益和潜在的风险后给青少年女性患者开具处方。地诺孕素片相关适用人群中不包括老年患者。

注意：应咨询医生合并用药信息以确定潜在的药物相互作用。 ● 其他药物对地诺孕素的影响 包括地诺孕素在内的孕激素，主要是经位于肠粘膜和肝脏中的细胞色素 P450 3A4系统（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4 的诱导剂或抑制剂可能影响到孕激素药物代谢。 因酶诱导作用所致的性激素清除率升高，可能降低地诺孕素片的疗效，并可能导致不良反应如子宫出血模式的改变。 因酶抑制作用而导致的性激素清除率的降低，可能增加地诺孕素的暴露量，并可能导致不良反应的发生。 - - 增加性激素清除的物质（通过酶诱导降低有效性），如： 苯妥英、巴比妥酸盐、扑米酮、卡马西平、利福平，以及奥卡西平、托吡酯、非氨酯、灰黄霉素以及含有圣约翰草[贯叶连翘]的药物。 酶诱导作用会在服药后几天出现，最大的酶诱导作用在几周内出现，在停止治疗后可能会持续至少 4 周。 在绝经后妇女中研究了 CYP 3A4 诱导剂利福平的影响。利福平与雌二醇/地诺孕素片合并给药，导致地诺孕素和雌二醇稳态血药浓度及全身暴露量明显降低。通过 AUC（0-24）衡量的地诺孕素和雌二醇的系统性暴露量，分别下降了 83%和 44%。 - - 引起性激素清除率变化的物质： 当与性激素联合使用时，许多 HIV 蛋白酶抑制剂,非核苷逆转录酶抑制剂，包括HCV 抑制剂会增加或降低雌激素和孕激素的血药浓度，这类变化在某些情况下可能有临床意义。 - - 降低性激素清除率的物质： 地诺孕素是细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的底物，与酶抑制剂潜在相互作用的临床相关性未知。 与强 CYP3A4 抑制剂联合使用时，可增加地诺孕素的血药浓度。 与强 CYP3A4 抑制剂酮康唑合并用药会使地诺孕素达到稳态的 AUC(0-24h)增加 2.9倍。与中等强度的抑制剂红霉素合并用药时使地诺孕素达到稳态的 AUC(0-24h)增加 1.6倍。 ● 地诺孕素对其他药物的作用 根据体外抑制作用研究，地诺孕素不太可能与其他细胞色素 P450 酶介导代谢的药物发生临床相关相互作用。 ● 与食物的相互作用 标准化高脂饮食不影响地诺孕素片的生物利用度。 ● 实验室检查 使用孕激素可能会影响某些实验室检查的结果，包括肝脏、甲状腺、肾上腺和肾功能以及（载体）蛋白血浆水平生化参数，例如皮质类固醇结合球蛋白和脂质/脂蛋白成分、碳水化合物代谢参数以及凝血参数和纤维蛋白溶解参数。所发生的变化大体上保持在正常实验室范围内。

地诺孕素是19-去甲睾酮衍生物，不具有雄激素活性，但具有抗雄激素活性，其活性约为醋酸环丙孕酮的三分之一。地诺孕素与人体子宫孕激素受体结合的亲和力仅为孕酮的10%，虽然其与孕激素受体的亲和力低，但在体内具有强效的孕激素作用。地诺孕素在体内无明显的雄激素、盐皮质激素、糖皮质激素活性。 地诺孕素通过减少雌二醇内源性生成，从而抑制雌二醇对正常位置及异位的子宫内膜的刺激作用，对子宫内膜异位症发挥作用。当连续给药时，地诺孕素导致低雌激素、高孕激素的内分泌环境，引起子宫内膜组织蜕膜化，进而使子宫内膜异位病灶缩小。

遗传毒性 地诺孕素Ames试验、中国仓鼠肺细胞和人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 生殖毒性 大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雌性大鼠于交配前15天至妊娠第7天给予地诺孕素0.3、1.0、3.0mg/kg/天，3.0mg/kg/天剂量时雌性大鼠生育力指数降低、平均着床数降低和着床后丢失率升高。 大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，地诺孕素剂量达3.0mg/kg/天时未见胚胎毒性和致畸性；兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，地诺孕素剂量达3.0mg/kg/天未见致畸性，3.0mg/kg/天剂量时着床后丢失率升高，1.0mg/kg/天剂量时未见明显影响。 大鼠围产期毒性试验中，地诺孕素1mg/kg/天剂量时可致F1代发情频率、交配指数、生育力指数降低，并伴有着床数和F2代数量的减少，0.3mg/kg/天剂量时未见明显影响。 以上生育力抑制是排卵抑制和妊娠延长的结果，与地诺孕素的孕激素活性有关。 致癌性 小鼠104周致癌试验中，小鼠经口给予地诺孕素5、15、50mg/kg/天（雄性）和10、30、100mg/kg/天（雌性），雌性小鼠的暴露量相当于妇女给予3mg时暴露量的1.1、3.5、10.6倍，100mg/kg剂量时雌性小鼠的子宫间质息肉发生率升高。 大鼠104周致癌性试验中，雌性大鼠经口给予地诺孕素1、3、10mg/kg/天，相当于妇女给予3mg时暴露量的0.2、1.4、6.1倍，未见致癌性。 需谨记性类固醇可促进某些激素依赖性组织与肿瘤的生长。

全球临床试验 一项包括198例子宫内膜异位症患者的3个月研究证实，地诺孕素片相比安慰剂具有优效性。通过视觉模拟量表（0-100mm）测量了子宫内膜异位症相关盆腔痛（EAPP），地诺孕素片治疗3个月后相比安慰剂有统计学显著性差异（△=12.3mm；95%CI：6.4-8.1；p<0.0001）；相比基线，疼痛的减轻有临床意义（平均减轻=27.4mm±22.9）。 3个月治疗后，服用地诺孕素片的患者中37.3%（安慰剂：19.8%）子宫内膜异位症相关的盆腔痛减轻50%或以上，合并使用的止痛药物无相应增加；服用地诺孕素片患者中18.6%（安慰剂7.3%）子宫内膜异位症相关的盆腔痛（EAPP）减轻75%或以上，且合并使用的镇痛药物无相应增加。 此项安慰剂对照加15个月开放性扩展研究表明，治疗期间子宫内膜异位症相关的盆腔痛持续改善。 从一项在252例子宫内膜异位症患者进行的采用GnRH激动剂作为阳性对照的研究中获得的结果支持上述安慰剂对照研究结果。 3项共纳入252例患者接受地诺孕素每日2mg的研究证实，治疗6个月后，子宫内膜异位病灶明显缩小。 一项小型研究（每给药组：n=8）显示地诺孕素每日1mg治疗1个月后可诱导无排卵状态。未在大型研究中评估地诺孕素片的避孕疗效。 在中国完成的临床试验 在中国子宫内膜异位症受试者中完成了一项地诺孕素片的有效性及安全性的多中心研究，该研究分为两部分：一部分是为期24周的双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究部分（双盲研究部分），一部分是为期28周的单臂、开放标签的、活性研究药物治疗部分（开放研究部分）。主要疗效指标是在基于视觉模拟量表（VAS）评分评价盆腔痛在治疗24周后与基线对比的绝对变化。 该研究双盲部分入选了262例18至45岁、经手术确诊为子宫内膜异位症并伴有盆腔痛的患者（地诺孕素片组130例，安慰剂组132例）。进入有效性分析全分析集（FAS）有255例患者（地诺孕素片组126例，安慰剂组129例），225例患者（地诺孕素片组112例，安慰剂组113例）完成了双盲期的研究。 24周治疗结束时，服用地诺孕素片受试组的VAS评分与安慰剂组有显著性差异（?=24.54mm;95%置信区间:-29.93~-19.15;p<0.0001），与基线值相比，疼痛减轻且具有临床意义（VAS平均减轻38.7±25.07mm）。 24周治疗结束时，地诺孕素片组60.3%的患者盆腔痛降低50%以上且未增加补救药物用量，安慰剂组为17.8%；地诺孕素片组43.7%的患者盆腔痛降低75%以上且未增加补救药物用量，安慰剂组为10.1%。 在双盲阶段结束时对次要疗效指标的分析结果也证明地诺孕素片优于安慰剂，次要疗效指标包括应答率的百分比、经补救药物校正后VAS与基线相比的变化、补救药物的摄入量、B&B严重程度评分、研究者及患者对CGI的评分、受试者的PGI-C评分、采用患者电子日志对盆腔痛的评分以及生活质量的提高。 有220名患者选择参加了研究的开放部分。包括109名之前服用安慰剂的受试者（安慰剂-地诺孕素片组）和111名之前接受地诺孕素片的受试者（地诺孕素片-地诺孕素片组）。所有受试者在开放部分均接受地诺孕素片治疗。开放治疗期结束时，203名（92.3%）受试者完成了该部分研究（99名来自安慰剂-地诺孕素片组，另外104名来自地诺孕素片-地诺孕素片组）。 开放研究阶段的有效性研究结果也支持双盲期研究获得的地诺孕素片有效性结论。从安慰剂改服地诺孕素片的受试者在第24周至52周期间盆腔痛及其他内异症相关症状有下降的趋势，并且与之前服用地诺孕素片的受试者症状减轻的程度基本一致。另外，在开放研究阶段，继续服用地诺孕素片的患者能维持症状减轻的水平。 在开放治疗结束时，安慰剂-地诺孕素片组中，从双盲治疗结束至开放治疗结束，应答者比例比双盲期结束时显著增高。在地诺孕素片-地诺孕素片组中，开放治疗结束时的应答者比例仍与双盲治疗结束时近似。 在24周双盲期研究中，与安慰剂组（3名[2.3%]受试者）相比，地诺孕素片组（10名[7.9%]受试者）中出现阴道出血的频率更高。在地诺孕素片组中未出现月经过多、情绪抑郁或异位妊娠的受试者。地诺孕素片对雌二醇水平具有中度抑制作用。 对140例受试者（地诺孕素组72例，安慰剂组68例）评估了腰椎L2-L4的BMD，结果显示从基线值至24周结束时两组BMD的变化都极小且没有差异。由此可见服药24周后，地诺孕素片对成年女性的BMD没有影响。 在28周开放期研究中，最常见的不良事件是阴道出血（7.3%）、鼻咽炎（4.5%）和上呼吸道感染（4.1%）。阴道出血在安慰剂-地诺孕素片组中（12.8%）较地诺孕素片-地诺孕素片组（1.8%）中更为常见，这一结果提示，随着地诺孕素片的持续使用时间的延长，阴道出血频率会有所减少。

●吸收 口服给药后，地诺孕素快速且几乎完全地吸收。单次给药约1.5小时后血清浓度达到峰值（47ng/mL）。生物利用度约为91%。地诺孕素的药代动力学特性在1–8mg剂量范围内与剂量成比例关系。 ●分布 地诺孕素与血清白蛋白相结合，而不是与性激素结合蛋白（SHBG）或肾上腺皮质激素结合蛋白（CBG）相结合。10%的总血清药物浓度以游离类固醇形式存在，90%与白蛋白非特异性结合。地诺孕素表观分布容积（Vd/F）为40L。 ●代谢 地诺孕素通过已知的类固醇代谢途径完全代谢，主要形成无内分泌学活性的代谢产物。基于体外和体内研究，CYP3A4为参与地诺孕素代谢的主要代谢酶。代谢物排泄非常迅速，因此血浆中主要为原形地诺孕素。根据血清CL/F判定的代谢清除率为64mL/分。 ●消除 地诺孕素血清水平下降分两个时期。终末消除相的半衰期约为9～10小时。地诺孕素以0.1mg/kg口服给药后，其代谢产物在尿液和粪便中排泄的比例为3:1。尿代谢产物排泄的半衰期为14小时。口服给药后，服用剂量的86%约在6天内清除，其中大部分在24小时内主要随尿液排泄。 ●稳态 地诺孕素的药代动力学不受SHBG水平的影响。每天服药后，药物的血清浓度水平升高大约1.24倍，治疗4天后达到稳态。可根据单次给药药代动力学，预计出地诺孕素片反复给药后地诺孕素的药代动力学特征。 ●特殊人群中的药代动力学 尚未在肾损害受试者中对地诺孕素片进行专门研究。尚未在肝损害受试者中对地诺孕素片进行研究。 地诺孕素达到稳态后的系统暴露量在亚洲（中国及韩国）及高加索女性不存在具有临床意义的差异。

片剂

2mg

不超过 25℃，在原始包装中密闭保存。

60 个月