诺西那生钠注射液说明书

Nusinersen Sodium Injection

诺西那生钠

本品活性成份为诺西那生钠。 化学名称：2’-O-（2-甲氧乙基）-5-甲基-P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代胞苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- P-硫代腺苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基) - 5-甲基-P-硫代胞苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基) -5-甲基-P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代胞苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- P-硫代腺苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代腺苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- P-硫代腺苷酰基（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- P-硫代鸟苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代胞苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- 5-甲基-P-硫代尿苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)- P-硫代鸟苷酰基-（3’-O→5’-O）-2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷十七钠盐。 分子式：C234H323N61O128P17S17Na17 分子量：7501.0 辅料列表： 磷酸二氢钠二水合物 无水磷酸氢二钠 氯化钠 氯化钾 氯化钙 氯化镁 氢氧化钠 盐酸 注射用水

本品为无色澄明液体。

用于治疗5q脊髓性肌萎缩症 (SMA)。

本品只能由具有脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗经验的医生开具处方。 应根据个体患者治疗预期获益的个体化专家评估，并权衡本品治疗的潜在风险后做出治疗决策。出生时出现严重的肌张力减退和呼吸衰竭的患者（尚未对此类患者进行研究），由于重度SMN蛋白质缺乏可能无法获得具有临床意义的获益。 剂量 推荐剂量为每次12mg（5ml）。 诊断后应尽早开始本品治疗，于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量，此后每4个月给予一次维持剂量。 疗程 尚未获得关于本品长期疗效的数据。应定期评估患者的临床表现和治疗应答，根据患者个体的具体情况决定是否需要继续治疗。 漏用或延迟给药 如果负荷剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，两次给药间隔至少14天，并按规定的频率继续给药。如果维持剂量延迟或漏用，应尽快给予本品，并继续每4个月一次给药。 给药方法 经腰椎穿刺鞘内给药，治疗应由具有腰椎穿刺经验的医疗专业人员进行。 使用脊髓穿刺针，鞘内推注本品，持续1-3分钟，存在皮肤感染或炎症区域不能注射本品。建议在给药前引流与注射药物相同体积的脑脊液（CSF）。 根据患者的临床状况，给予本品时可能需要镇静。可考虑使用超声（或其他成像技术）引导鞘内给药，特别是对于年龄较小的患者和脊柱侧凸患者。制备和给予本品时应采用无菌技术。 药品配制 1.给药前，应检查诺西那生钠小瓶中是否存在颗粒物。如果观察到颗粒物和／或小瓶中的液体不是无色澄明的，不得使用该小瓶药品。 2.应采用无菌技术配制诺西那生钠鞘内给药溶液。 3.给药前，将小瓶从冰箱中取出，在不使用外部热源的情况下，自然使其平衡至室温（25℃）. 4.如果小瓶未开封，溶液未使用，应将其放回冰箱中。 5.给药前，取下塑料盖，将针头插入密封圈中心直至可以见到针尖，然后抽取适当药液。不得稀释诺西那生钠。不需要使用外部过滤器。 6.吸入注射器后，如果在6小时内未使用该溶液，必须将其丢弃。 7.任何未使用的产品或废料必须按照当地规定处置。 特殊人群 肾损害 本品尚未在肾脏损害患者中进行研究。尚未确定其在肾脏损害患者中的安全性和疗效，因此，应对患者进行密切观察。 肝损害 本品尚未在肝脏损害患者中进行研究。诺西那生钠不会经肝脏中的细胞色素P450酶系统代谢，因此肝脏损害患者不太可能需要调整剂量（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

在临床试验项目中，诺西那生钠注射液显示出了良好的获益风险比。诺西那生钠注射液组最常见的不良反应是呼吸道感染和便秘。严重不良反应肺不张在接受诺西那生钠注射液治疗的患者中更为常见。ASO给药后出现凝血异常和血小板减少，包括急性重度血小板减少。患者可能增加出血并发症的风险。在有些ASO给药后曾观察到肾毒性。诺西那生钠注射液存在于肾脏中并由肾脏排泄。 安全性特征总结 本品的安全性评价是基于2项在婴儿（CS3B）和儿童（CS4）SMA患者中进行的III期临床研究，还包括经基因诊断为SMA的症状前婴儿患者，以及婴儿和儿童SMA患者的开放标签研究。在接受本品的260例患者（最长达4年）中，154例患者接受了至少1年的治疗。 上市后经验 本品的不良反应已在上市后使用期间确认。在接受本品治疗的患者中，观察到了腰椎穿刺术相关并发症，包括严重感染，如脑膜炎。还报道了交通性脑积水。因为它们是在上市后应用中报告的，尚不清楚这些反应的发生率。 选择的不良反应描述 已观察到与腰椎穿刺给予本品相关的不良反应。其中大部分是在术后72小时内报告的。这些事件的发生率和严重程度与预期一致。在本品的临床试验中未观察到腰椎穿刺的严重并发症（如严重感染）。 由于无法与暴露于本品的婴儿人群进行适当的沟通，因此无法在该年龄段人群中评估一些通常与腰椎穿刺术相关的不良事件（如头痛和背痛）。 免疫原性 在229例采集基线和基线后血浆样本用语抗药抗体（ADA）评估的患者中，检测了对诺西那生钠的免疫反应。总体上，ADAs发生率较低，13例（6%）患者在治疗期间发生ADAs反应，其中2例为一过性，5例为持续性，6例未经证实。ADS对临床应答、不良事件或诺西那生钠的药代动力学特征无明显影响。 疑似不良反应的报告 药品获得上市许可后继续报告不良反应具有重要意义。这有助于持续监测药品的获益／风险平衡。医疗专业人员应通过国家药品不良反应监测系统报告任何疑似不良反应。

对本品的活性物质或任何辅料过敏者禁用。

腰椎穿刺术 腰椎穿刺术有发生不良反应的风险（例如头痛、背痛、呕吐；参见【不良反应】）。对于非常年幼的患者以及脊柱侧凸患者，这种给药途径可能存在困难。可由医生酌情考虑使用超声或其他成像技术辅助鞘内注射本品。 血小板减少和凝血异常 已观察到在经皮下或静脉注射其他反义寡核苷酸后出现血小板减少和凝血异常，包括急性中度血小板减少。建议在基线和每次给药前进行血小板和凝血实验室检查。 肾毒性 已观察到在经皮下和静脉注射其他反义寡核苷酸后出现肾毒性。建议在基线和每次给药前进行尿蛋白检测（最好使用第一次晨尿样本）。对于尿蛋白持续升高，应考虑进行进一步评估。 脑积水 有报道称，在上市后应用中，使用诺西那生钠治疗的患者出现与脑膜炎或出血无关的交通性脑积水。一些患者植入了脑室-腹腔分流设备。对意识下降的患者应考虑对脑积水进行评价。目前脑室-腹腔分流患者使用诺西那生钠治疗的利益和风险尚不清楚，维持治疗需要仔细考虑。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品对驾驶车辆和操作机械没有影响或影响可以忽略不计。

临床研究中未报告与药物过量相关的不良反应病例。如果发生药物过量，应提供支持性医疗护理，包括咨询医疗专业人员并密切观察患者的临床状况。

尚无妊娠期妇女食用本品的相关数据，即使有也非常有限。动物研究未显示在生殖毒性方面有直接或间接的有害作用（参见【药理毒理】）。作为预防措施，妊娠期妇女尽量避免使用本品。尚不清楚本品的代谢产物是否经母乳分泌。无法排出本品对新生儿和婴儿的风险。必须在考虑婴儿母乳喂养的获益和母亲的治疗获益基础上，决定是否停止哺乳或停止本品治疗。本品可用于脊髓性肌萎缩症儿科患者的治疗。尚无本品在65岁以上人群的研究数据。

尚未开展药物相互作用研究。体外研究表明，本品不回诱导或抑制CYP450介导的代谢过程。另外，体外研究表明本品也不是人BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3或BSEP转运蛋白的底物或抑制剂，因此由于本品竞争性结合血浆蛋白，或对转运蛋白的竞争或抑制而引起的与其它药物发生相互作用的可能性很低。

诺西那生钠是一种反义寡核苷酸（ASO），用于治疗因染色体5q基因突变导致SMN蛋白缺乏而引起的脊髓性肌萎缩症（SMA）。体外试验和SMA转基因动物模型试验显示，诺西那生钠可提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）转录本中外显子7的纳入以及全长SMN蛋白的产生。

遗传毒性 诺西那生钠Ames试验、体外CHO细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验中结果均为阴性。 生殖毒性 小鼠交配前和交配期间皮下注射诺西那生钠3、10、25mg／kg，每隔1天给药1次，雌性小鼠持续给药至整个器官形成期，雄性荷雌性生育力、胚胎／胎仔发育未见明显不良影响。妊娠兔于器官形成期皮下注射诺西那生钠6、12.6、25mg／kg，每隔1天给药1次，胚胎／胎仔发育未见明显不良影响。 妊娠小鼠于器官形成期皮下注射诺西那生钠1.4、5.8、17.2mg／kg，每隔1天给药1次，持续给药至哺乳期（每隔6天皮下给药一次），子代在离乳后或成年后可见有不良神经行为学影响（自发活动改变、学习和记忆却信啊），未确定对神经行为学的无影响剂量。 小鼠皮下注射给药后在乳汁中可检测到本品。 致癌性 本品尚未开展动物长期致癌性试验。 幼龄动物毒性 幼龄猴鞘内注射给予诺西那生钠0.3、1、3mg／次连续14周，或0.3、1、4mg／次连续53周，两个试验中，高、中剂量组可见脑组织病理学改变（海马神经元空泡化和坏死／细胞碎片），高剂量组可见急性、短暂低位脊髓反射缺陷。此外，猴53周试验中，高剂量组学习和记忆检测可见可能的神经行为学缺陷。按年计算并校正了不同种属间CSF体积差异后，猴神经组织病理学无影响剂量（0.3mg／次）大约相当于人用剂量。

在SMA患儿中测定单次和多次鞘内注射本品的药代动力学（PK）。 吸收 通过鞘内注射至脑脊液（CSF），本品可以从CSF分布至目标中枢神经系统（CNS）组织。多次给予负荷剂量和维持剂量后，本品的平均CSF谷浓度累计升高约1.4-3倍，并在大约24个月内达到稳态。鞘内给药后，本品的血浆谷浓度相对低于CSF谷浓度。中位血浆Tmax范围为1.7-6.0小时。在评价的剂量范围内，平均血浆Cmax和AUC值大致与剂量成比例增加。多次给药后，血浆暴露量指标（Cmax和AUC）未发现蓄积。 分布 患者（n=3）的尸检数据显示本品经鞘内给药广泛分布于CNS中，并且在目标脊髓组织中达到治疗水平。另外，本品还分布在脊髓和大脑中的神经元和其它类型细胞以及外周组织（如骨骼肌、肝脏和肾脏）中。 代谢 本品代谢缓慢，主要是通过核酸外切酶（3‘-和5’）介导的水解作用代谢，其并非是CYP450酶的底物、抑制剂或诱导剂。 消除 CSF中的平均终末消除半衰期估计为135-177天。本品及其代谢物预期是经尿排出体外。 特定患者人群中的特征 肾脏损害与肝脏损害 尚未在肾脏损害或肝脏损害患者中研究本品的药代动力学。考虑到仅有很小一部分患者显示临床相关的肝肾功能不全，所以无法在群体PK模型中全面评估肝肾功能不全作为协变量的影响。群体PK分析显示，肝肾临床化学标志物与受试者间差异无明显相关性。 种族 研究的大多数患者为白人。群体PK分析表明，种族不太可能影响本品的PK。

注射剂

5ml:12mg(按诺西那生计)

2-8℃密闭保存。 不得冷冻。 小瓶置于外包装盒中，避光保存。 如果无法冷藏，将西诺那生钠置于原纸盒，可在30℃或更低温度下避光储存长达14天。 给药前，可将未开封的诺西那生钠小瓶从冰箱取出然后放回（如有必要）。如果从原纸盒中取出，在不超过25℃的温度下，脱离冷藏环境的总时间不得超过30小时。

36个月