阿帕他胺片说明书
Apalutamide Tablets
阿帕他胺
本品活性成分为阿帕他胺 化学名:4-[7- (6-氧基-5-三氟甲基毗唳-3-基)一8-氧-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺 分子式:C21H15F4N5O2S 分子量:477.43 片芯:胶态二氧化硅、交联竣甲纤维素钠、醋酸瓮丙基甲纤维素琥珀酸酯(HPMC- AS)、硬脂酸镁、微晶纤维素、硅化微晶纤维素 薄膜包衣:氧化铁黑(E172)、氧化铁黄(E172)、聚乙二醇、聚乙烯醇(部分水解)、 滑石粉、二氧化钛
本品适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者。
推荐剂量 本品的推荐剂量是240 mg (4片60 mg片剂),每日一次,口服给药。需整片吞下。可以 单独服用或与食物同服。 患者还应同时接受雄激素剥夺治疗,即同时接受促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 治疗或已接受过双侧睾丸切除术。 如果错过了1次用药,应尽快在当天补服药物,次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本 品以弥补漏服剂量。 剂量调整 如果患者出现 ≥3 级毒性或无法耐受的不良反应,应暂停给药,直至症状改善至 ≤1级或原 有级别,如果有必要,再恢复相同剂量或减量(180 mg或120 mg)。 特殊人群用药 儿童 尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。 老年人 老年患者无需调整剂量(见【老年用药】)。 肾功能损害 轻度至中度肾损害患者无需调整剂量。 由于尚未在重度肾损害患者中进行过本品的研究,因此该患者人群应慎用(见【药代动力 学】)。如果患者接受治疗,则应持续监测患者是否出现【不良反应】中列出的不良反应,并 按照用法用量降低剂量。 肝功能损害 基线时有轻度或中度肝损害(分别为Child-Pugh A级和B级)的患者无需调整剂量。 不建议重度肝损害患者使用本品,因为尚无此患者人群的相关数据,且本品主要经肝脏消 除(见【药代动力学】)。
由于临床试验的条件各异,不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性, 也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 SPARTAN是一项随机(2: 1)、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究,入组了 NM- CRPC患者。在这项研究中,患者每天接受240 mg阿帕他胺或安慰剂治疗。SPARTAN研究 中的所有患者均接受了 GnRHa合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患 者的中位暴露持续时间为16.9个月(范围:0.1至42个月),接受安慰剂治疗的患者为11.2 个月(范围:0.1至37个月)。 在接受阿帕他胺治疗的患者中,共有8例患者(1%)因不良反应死亡。死亡原因包括感 染(n=4)、心肌梗死(n=3)和脑出血(n=l)。在接受安慰剂治疗的患者中,1例患者 (0.3%)因呼吸心跳骤停不良反应而死亡。11%的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺,最常见的是皮疹(3%) - 33%的患者因不良反应而导致阿帕他胺暂停用药或降低剂量;最常见(>1%)的是皮疹、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、高血压和血尿。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中,严重不良反应的发生率分别为25%和23%o阿帕他胺组最常见 的严重不良反应 02%)为骨折(3%),而安慰剂组为尿潴留(4%) 皮疹 在SPARTAN中,最常见的阿帕他胺相关皮疹为斑状皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中,分别有24%和6%报告了皮疹不良反应。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者分别有5%和0.3%报告了 3级皮疹(定义为覆盖>30%的体表面积[BSA]) o 在阿帕他胺治疗组,皮疹发生的中位时间为82天。81%的患者皮疹消退,中位时间为自皮疹发生开始后60天(范围:2至709天)。在接受阿帕他胺治疗的患者中,4例(4%)患 者使用了全身性皮质类固醇治疗皮疹。再次使用阿帕他胺时,大约一半的患者皮疹复发。 甲状腺功能减退 基于每4个月一次的促甲状腺激素(TSH)评估,在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗 的患者中,分别有8%和2%报告甲状腺功能减退。在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的 患者中,分别有25%和7%发生TSH升高。中位发病时间为第113天。未出现3级或4级不良 反应。在接受阿帕他胺治疗的患者中,7%的患者使用了甲状腺激素替代治疗。如有临床指征, 应使用甲状腺激素替代治疗或调整剂量(见【药物相互作用】)。
1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。 2、妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
跌倒和骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生跌倒和骨折。评估患者的骨折和跌倒风险。根据已确立的 治疗指南监测和管理存在骨折风险的患者,并考虑使用骨靶向药物。 在一项随机研究(SPARTAN)中,在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中,分别有16%和9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中,分别有12%和7%发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患者和接 受安慰剂治疗的患者中,分别有3%和1%发生3-4级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中 位发病时间为314天(范围:20至953天)。在SPARTAN研究中未进行常规骨密度评估, 也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者,在阿帕他胺治疗 期间,可能发生癫痫发作,参与活动时可能突然丧失意识,会对自己或他人造成伤害。 在一项随机研究(SPARTAN)中,接受阿帕他胺治疗的两例患者(0.2%)出现了癫痫发 作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的354天至475天。接受安慰剂治疗的患者没有出现 癫痫发作。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用己知可降低癫痫发作阈 值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂,可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此,在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言,如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义,并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整,则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂(如 华法林或醋硝香豆素)合用,则应对国际标准化比率(INR)进行额外监测。 跌倒和骨折 接受阿帕他胺治疗的患者曾发生跌倒和骨折。评估患者的骨折和跌倒风险。根据已确立的 治疗指南监测和管理存在骨折风险的患者,并考虑使用骨靶向药物。 在一项随机研究(SPARTAN)中,在接受阿帕胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者 中,分别有16%和9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。在接受阿帕他胺治疗的患 者和接受安慰剂治疗的患者中,分别有12%和7%发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患者和接 受安慰剂治疗的患者中,分别有3%和%发生3-4级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中 位发病时间为314天(范围:20至953天)。在SPARTAN研究中未进行常规骨密度评估, 也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。 癫痫发作 接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现癫痫发作的患者应永久停用阿 帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺癫痫发作。应告知患者,在阿帕他胺治疗 期间,可能发生癫痫发作,参与活动时可能突然丧失意识,会对自己或他人造成伤害。 在一项随机研究(SPARTAN)中,接受阿帕他胺治疗的两例患者(0.2%)出现了癫痫发 作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的354天至475天。接受安慰剂治疗的患者没有出现 癫痫发作。研究排除了有癫痫发作病史、存在癫痫易发因素或正在使用己知可降低癫痫发作阈 值或诱发癫痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。 与其他药品合用 阿帕他胺是一种强效酶诱导剂,可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此,在开始阿帕 他胺治疗前应检查合用药物。一般而言,如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义,并且 无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整,则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或 转运蛋白的敏感底物的药物合用。 应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂(如 华法林或醋硝香豆素)合用,则应对国际标准化比率(INR)进行额外监测。 近期心血管疾病 临床研究中排除了过去6个月内出现具有临床意义的心血管疾病的患者,包括重度/不稳 定心绞痛、心肌梗死、有症状的充血性心力衰竭、动脉或静脉血栓栓塞事件(例如肺栓塞、脑 血管意外,包括短暂脑缺血发作),或者出现具有临床意义的室性心律失常的受试者。因此, 尚未确定阿帕他胺在这些患者中的安全性。如果接受阿帕他胺治疗,对有临床症状的心血管疾 病患者应检测相关风险因素,如高胆固醇血症、高甘油三酯血症或其他心脏代谢疾病(见【不 良反应】)。在启用阿帕他胺后,根据既定治疗指南酌情治疗以上病症。 雄激素剥夺治疗可能会延长QT间期 对于有QT间期延长史或存在QT间期延长风险因素的患者,以及合并使用可能使QT间 期延长药物的患者,医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比,包括出现尖端扭转型室 速的可能性。 心脏电生理学 在一项包括45例CRPC患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项QT研究中,评估 了阿帕他胺240mg (每日一次)对QTc间期的影响。稳态时,平均QTcF较基线的最大变化 为12.4ms(双侧90% CI ±限:16.0 ms)。暴露量-QT分析表明,阿帕他胺及其活性代谢物的 QTcF的增加呈浓度依赖性。 对驾驶和使用机器能力的影响 阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是,服用阿帕他胺的患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。
对于本品用药过量,尚无己知的特定解毒剂。如果用药过量,则停用阿帕他胺,采取一般 支持性措施,直至临床毒性降低或缓解。尚未观察到用药过量时的不良反应,预期此类反应类 似于【不良反应】所列内容。
阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,在妊娠期间给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。尚未对本品进行动物生殖研究。尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用阿帕他胺。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。在SPARTAN中接受阿帕他胺治疗的803例患者中,87%的患者 ≥ 65岁,49%的患者 ≥ 75 岁。在接受阿帕他胺治疗的患者中,≥ 65岁的患者中有46% (323/697)发生3-4级不良反应, ≥ 75岁的患者中有51% (197/391)发生3-4级不良反应,而在接受安慰剂治疗的患者中,这一 比例分别为35% (124/355)和37% (70/187)。在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。
其他药物对阿帕他胺的影响 强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂 预计合用强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量(游离阿帕他胺 加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总和)。不需要调整初始剂量,但可根据耐受性降低 阿帕他胺剂量(见【用法用量】)。预计弱效或中效CYP2C8或CYP3A4抑制剂不会影响阿 帕他胺的暴露量。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和 UGT 底物 在人体中,阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂,也是CYP2C9的弱效诱导剂。 阿帕他胺与主要经CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代谢的药物合用时,会降低这些药物的暴 露量。如有可能,建议换用其它药物;如果继续用药,则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作 为UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的药物合用时,会导致其暴露量减少。如果必须将 UGT底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,并评估活性损失情况(见【药代动力学】)。 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 底物 临床研究显示,阿帕他胺是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子 转运多肽1B1 (OATP1B1)的弱效诱导剂。在稳态下,阿帕他胺使非索非那定(一种P-gp底 物)和瑞舒伐他汀(一种BCRP/OATP1B1底物)的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为P-gp、 BCRP或OATP1B1底物的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gp、BCRP 或OATP1B1的底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,如果继续用药,应评估活性损失情况(见 【药代动力学】)。
阿帕他胺为雄激素受体(AR)抑制剂,可直接与AR的配体结合域结合。阿帕他胺可抑 制AR核转位及DNA结合,并阻止AR介导的转录。主要代谢物N-去甲基阿帕他胺是一种活 性较弱的AR抑制剂,在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌 小鼠异种移植模型中,阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡,从而减小肿瘤体积。
遗传毒性 阿帕他胺Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验 结果为阴性。 生殖毒性 在雄性大鼠(给药周期达26周)和犬(给药周期达39周)重复给药毒性研究中,大鼠在 给药剂量≥25 mg/kg/天(基于AUC,为人暴露量的1.4倍),犬在给药剂≥ 2.5 mg/kg/天(基 于AUC,为人暴露量的0.9倍)时,可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生 精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。 在雄性大鼠的生育力研究中,以≥ 25 mg/kg/天(基于AUC,为人暴露量的0.8倍)的剂量 给药4周后,可见精子浓度和活力下降,精子形态异常增加,交配率和生育率(与未给药的雌 性大鼠交配)降低,以及副性腺和附睾重量下降。以150 mg/kg/天的剂量(基于AUC,为人 暴露量的5.7倍)给药4周后,由于着床前和/或着床后丢失的增加,导致活胎数量减少。在末 次给药8周后,雄性大鼠受到的影响可恢复。 致癌性 阿帕他胺尚未开展致癌性试验。
以下数据来源于境外研究。 除非另有说明,阿帕他胺药代动力学参数表示为均值[标准差(SD) ]0 30至480 mg阿帕他胺(0.125至2倍推荐剂量)每日一次重复给药后,其血药浓度峰值(CmaQ和药时曲线下面积(AUC)随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后,阿帕他胺在4周后达到稳态,平均蓄 积比约为5倍。在稳态下,阿帕他胺的Cmax为6.0 M.g/mL (1.7) , AUC为100 yg.h/mL (32)。 阿帕他胺血药浓度每日波动较低,平均峰谷比为1.63。在重复给药时观察到表观清除率 (CL/F)增加,这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在30至480 mg剂 量范围内暴露量呈剂量线性,所以在推荐剂量下,自身诱导效应可能己达最大。 按推荐剂量给药后,在稳态下,主要活性代谢物N-去甲基阿帕他胺的Cmax为5.9 ng/mL (1.0) , AUC为124 ng.h/mL (23)。稳态时N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线,平均 峰谷比为1.27。重复给药后,N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物AUC比值的均值为1.3。 基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性,N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临 床活性。 吸收 平均绝对口服生物利用度约为100%=中位达峰时间(tmax)为2小时(范围:1至5小 时)。 食物影响 健康受试者在空腹和高脂肪膳食(大约500至600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和 150卡路里蛋白质)条件下接受阿帕他胺给药后,Cmax和AUC没有临床相关变化。随餐服用 后,中位tmax延迟了约2个小时。 分布 稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为276 L。阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为96%和95%,无浓度依赖性。 消除 阿帕他胺单次给药后的CL/F为1.3 L/h,每日一次给药后,稳态时升高至2.0 L/h,这可能 是由于阿帕他胺自身诱导所致。在稳态下,阿帕他胺的平均有效半衰期约为3天。 代谢 代谢是阿帕他胺消除的主要途径。阿帕他胺主要经CYP2C8和CYP3A4代谢,形成活性 代谢物N-去甲基阿帕他胺。单次给药后,估计CYP2C8和CYP3A4在阿帕他胺代谢中起到的 作用分别占58%和13%,但在稳态下分别变为40%和37%。单次口服放射性标记的阿帕他胺240 mg后,阿帕他胺占总AUC的45%, N-去甲基阿帕 他胺占44% 。 排泄 单次口服放射性标记的阿帕他胺70天内,在尿液中回收了剂量的65% (1.2%为原型阿帕 他胺,2.7%为N-去甲基阿帕他胺),在粪便中回收了 24% (1.5%为原型阿帕他胺,2%为N- 去甲基阿帕他胺)。 特殊人群 在不同年龄(18-94岁)、种族(黑人、白人、亚洲人[非日本人卜日本人)、轻度至中 度(eGFR 30-89 mL/min/1.73 m2,通过肾病膳食改良[MDR叨方程估算)肾损害、或轻度 (Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损害患者中,未观察到阿帕他胺或N-去甲基阿帕 他胺的药代动力学方面存在临床显著差异。 尚未明确重度肾损害或终末期肾脏疾病(eGFR≤ 29 mL/min/1.73 m2, MDRD)或重度肝 损害(Child-Pugh C)对阿帕他胺药代动力学的影响。 药物相互作用 其他药物对阿帕他胺的影响 强效CYP2C8抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与吉非罗齐(一种强效CYP2C8抑制剂)合用后,阿帕他胺的 Cmax降低了 21%,而AUC增加了 68%。预计吉非罗齐可使阿帕他胺稳态时的Cmax增加32%, AUC增加44%o预计可使活性成分(游离阿帕他胺加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总 和)稳态时的Cmax增加19%, AUC增加23%o 强效CYP3A4抑制剂 240 mg单剂量阿帕他胺与伊曲康瞠(一种强效CYP3A4抑制剂)合用后,阿帕他胺的 Cmax降低了 22%,而AUC相似。预计酮康呼(一种强效CYP3A4抑制剂)可使单剂量阿帕他 胺的AUC增加24%,但对Cmax无影响。预计酮康呼可使阿帕他胺稳态时的Cmax增加38%, AUC增加51%。预计可使活性成分稳态时的Cmax增加23%, AUC增加28%。 CYP3A4/CYP2C8 诱导齐 预计利福平(一种强效CYP3A4诱导剂和中效CYP2C8诱导剂)可使阿帕他胺稳态时的 Cmax降低25%, AUC降低34%。预计可使活性成分稳态时的Cmax降低15%, AUC降低19%。 抑酸药 由于在相关生理pH条件下,阿帕他胺不可离子化,因此预计抑酸药(例如质子泵抑制剂, H2-受体拮抗剂,抗酸剂)不会影响阿帕他胺的溶解度和生物利用度。 影响转运体的药物 在体外,阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺是P-gp的底物,但不是BCRP、OATP1B1和 OATP1B3的底物。由于阿帕他胺通过口服途径给药后可被完全吸收,P-gp不会限制阿帕他胺 的吸收,因此预计P-gp的抑制或诱导作用不会影响阿帕他胺的生物利用度。 阿帕他胺对其他药物的影响 CYP底物 体外研究表明,阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺是CYP3A4和CYP2B6的中效至强效诱导 剂、CYP2B6和CYP2C8的中效抑制剂以及CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的弱效抑制剂。 在治疗相关浓度下,阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺不会影响CYP1A2和CYP2D6。 本品与单剂量口服敏感性CYP底物合用时,导致咪达呼仑(CYP3A4底物)的AUC降低 92%,奥美拉哩(CYP2C19底物)的AUC降低85%, S-华法林(CYP2C9底物)的AUC降 低46%□本品没有引起CYP2C8底物暴露量发生临床显著变化。 P-gp、BCRP 和OATP1B[底物 本品与单剂量口服转运体底物合用时,导致非索非那定(P-gp底物)的AUC降低30%, 瑞舒伐他汀(BCRP/OATP1B1底物)的AUC降低41%,但对Cmax没有影响。 UGT底物 阿帕他胺可能诱导UGTo本品与作为UGT底物的药物合用时,可能降低这些药物的暴露量。 OCT2、OAT1. OAT3 和MATE底物 在体外,阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺可抑制有机阳离子转运体2 (OCT2)、有机阴离 子转运体3 (OAT3)和多药及毒素外排转运蛋白(MATE),但不抑制有机阴离子转运体1。 预计阿帕他胺不会引起OAT3底物暴露量发生临床显著变化。
片剂
60mg
不超过30C℃保存。置于原包装中,请勿丢弃干燥剂,以避光防潮。
24个月