注射用贝利尤单抗说明书

Belimumab powder for concentrate for solution for infusion

贝利尤单抗

主要成份：贝利尤单抗 辅料：枸橼酸一水合物、枸橼酸钠二水合物、蔗糖和聚山梨酯80

本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。

本品通过静脉输液给药。 应由有管理速发过敏反应经验的医务人员对本品进行静脉给药(见【注意事项】)。 本品给药可能会导致重度或危及生命的超敏反应和静脉输液反应。有报告患者在静脉输液后数小时出现急性超敏反应症状。还观察到给予适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见【注意事项】和【不良反应】）。因此，本品应在能进行相应急救处理的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前2次静脉输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。 应当告知患者，接受本品治疗有发生严重或危及生命的超敏反应的潜在风险以及相关症状迟发或复发的可能性（见【注意事项】）。 静脉给药方案和给药方法 推荐的给药方案为10mg/kg，前3次每2周给药一次，随后每4周给药一次。应持续评估患者的病情。如果治疗6个月后疾病控制无改善，应考虑中止本品治疗。 本品用于静脉给药前必须复溶和稀释，输液时间至少1小时。不得通过静脉推注迅速给药。若患者发生输液反应，可减缓输液速度或中止输液。若患者发生严重超敏反应，必须立即停止本品的输液。 不应将本品与其他药物同时经同一静脉给药。尚未开展评价本品与其他药物合并用药的物理或生化相容性研究。 静脉给药前的预防性用药建议 使用本品进行静脉给药前，可考虑使用预防性用药，包括抗组胺药（联合或不联合解热镇痛药），以预防输液反应和超敏反应（见【注意事项】和【不良反应】）。 配制静脉给药溶液 本品用于静脉给药，以冻干粉形式包装于单次给药瓶中，应由专业医务人员使用下述无菌技术复溶和稀释。建议使用21-25号针头刺穿瓶塞进行复溶和稀释。 静脉给药复溶指南： 1.从冰箱取出药瓶，室温下静置10-15分钟，使药瓶升至室温。 2.使用无菌注射用水复溶本品，复溶溶液浓度为每ml含80mg贝利尤单抗。 • 使用1.5ml的无菌注射用水复溶药瓶中120mg贝利尤单抗。 • 使用4.8ml的无菌注射用水复溶药瓶中400mg贝利尤单抗。 3.无菌注射用水的水流应朝向药瓶的一侧，以尽量减少泡沫形成。复溶期间，将药瓶置于室温条件下，轻轻转动药瓶60秒，每5分钟一次，直至粉末溶解。切勿摇晃。通常在加入无菌注射用水后10-15分钟内完成复溶，但也可能长达30分钟。复溶后的溶液应避光保存。 4.如果使用机械设备复溶本品，转速不应超过500rpm，且药瓶旋动时间不得超过30分钟。 5.复溶完成后溶液应为乳白色、无色至淡黄色，且无颗粒。瓶内可能会有小气泡。 静脉给药稀释指南： 1.葡萄糖注射液与本品不相容。本品仅可使用0.9%氯化钠注射液（生理盐水）、0.45%氯化钠注射液（50%生理盐水）或乳酸林格氏注射液稀释至250ml，用于静脉输液。根据患者所需本品复溶溶液的体积，从含生理盐水、50%生理盐水或乳酸林格氏注射液的250ml输液袋或输液瓶中抽取相同体积的液体并弃去，随后将所需体积的本品复溶溶液加入至输液袋或输液瓶中，轻轻倒置输液袋或输液瓶以混合溶液。药瓶中多余的复溶溶液必须丢弃。 2.给药前肉眼检查本品溶液是否有悬浮颗粒物和变色。如果观察到任何颗粒物或变色，请丢弃本品溶液。 3.如果不立即使用本品复溶溶液，应将其避光保存，并置于2℃-8℃下冷藏。本品经生理盐水、50%生理盐水或乳酸林格氏注射液稀释后溶液，可置于2℃-8℃或室温条件下保存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。 4.尚未观察到本品与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间存在不相容性。

本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有87%和90%的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻（接受本品联合常规治疗的SLE患者发生率≥5%，高于安慰剂组的≥1%）。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有7%和8%的患者因不良反应中止治疗。 特定不良反应描述 下文呈现数据源自静脉给药制剂临床试验（仅10mg/kg静脉给药）和皮下给药制剂临床试验的汇总。 输液反应或注射相关全身反应和超敏反应：输液或注射相关全身反应和超敏反应通常见于给药当天，但在药后数日也可能发生急性超敏反应。有多种药物过敏史或严重超敏反应病史的患者，该不良反应的发生风险可能更高。 输液后3天内的输液反应和超敏反应发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组分别为12%和10%，其中分别有1.2%和0.3%的患者需要永久终止治疗。 感染：静脉和皮下给药研究中，感染在贝利尤单抗组和安慰剂组的总发生率均为63%。本品治疗患者中发生率≥3%且高于安慰剂组至少1%的感染包括：上呼吸道病毒感染、支气管炎和尿路细菌感染。在贝利尤单抗组和安慰剂组患者的严重感染发生率均为5％；其中严重机会感染发生率分别为0.4%和0%。本品和安慰剂组中分别有0.7%和1.5%的患者发生感染而导致治疗中止。部分感染为重度或致命感染。 白细胞减少：白细胞减少的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中分别有3%和2%。 精神疾病：抑郁的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中各为3%。 在注册前静脉给药临床研究中，接受贝利尤单抗10mg/kg和安慰剂治疗的患者分别有1.2%（8/674）和0.4%（3/675）报告严重精神疾病事件，分别有0.6%（4/674）和0.3%（2/675）的患者报告严重抑郁。接受贝利尤单抗10mg/kg和贝利尤单抗1mg/kg治疗的受试者中各报告了1例自杀事件；安慰剂治疗患者未报告该事件。 在贝利尤单抗10mg/kg静脉给药的一项随机、双盲、安慰剂对照、上市后研究中，接受贝利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有1.0%（20/2002）和0.3%（6/2001）报告严重精神疾病事件，分别有0.3%（7/2002）和0.1%（1/2001）的患者报告严重抑郁。在贝利尤单抗组和安慰剂组中，严重自杀想法/行为或无自杀意图的自我伤害的总体发生率分别为0.7%（15/2002）和0.2%（5/2001）。根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有2.4%（48/1974）和2.0%（39/1988）报告自杀想法或自杀行为。两组均未报告自杀。 以上静脉给药研究中未排除有精神疾病史的患者。 在排除有精神疾病史患者的皮下给药临床研究中，贝利尤单抗组患者有0.2%（1/556）报告了严重精神病事件，而安慰剂组患者未报告此类事件。两组均未报告与严重抑郁相关的事件或自杀事件。根据C SSRS，贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有1.3%（7/554）和0.7%（2/277）报告自杀想法或自杀行为。 胃肠疾病：接受贝利尤单抗静脉输液治疗的肥胖患者（BMI>30kg/m2）中，恶心、呕吐和腹泻的报告率高于安慰剂组，也高于体重正常患者（BMI≥18.5至≤30kg/m2）。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。 免疫原性：中和抗体和非特异性抗药抗体（ADA）检测的敏感性受所采集样本是否存在活性药物的限制。因此，无法得知研究人群中和抗体和非特异性抗药抗体的真实存在情况。在2项全球III期研究（BEL110751和BEL110752）中，563例患者接受10mg/kg贝利尤单抗，其中4例（0.7%）患者持续存在抗药抗体；559例患者接受1mg/kg贝利尤单抗，其中27例患者（4.8%）的抗药抗体检测结果为阳性。 在全球III期研究（BEL110751和BEL110752）抗体持续阳性的受试者中，安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别有1/10（10%）、2/27（7%）和1/4（25%）的受试者在给药当日出现静脉输液反应；这些静脉输液反应均为非严重事件，严重程度为轻度至中度。少数检测出ADA的患者报告了严重/重度不良事件。ADA持续阳性受试者与ADA阴性患者的相应静脉输液反应发生率相似，后者在安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别为75/552（14%）、78/523（15%）和83/559（15%）。 在接受贝利尤单抗治疗的患者中，产生抗药抗体的情况相对少见，另外由于抗药抗体阳性受试者的人数较少，故无法就免疫原性对贝利尤单抗药代动力学的影响作出定论。

已知对本品中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。

本品尚未在下列患者组中进行研究，因此不推荐本品用于以下患者： • 重度活动性中枢神经系统狼疮 • 重度活动性狼疮肾炎 • HIV • 乙型肝炎或丙型肝炎感染 • 低丙球蛋白血症（IgG<400mg/dl）或IgA缺乏（IgA<10mg/dl） • 重要器官移植或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史。 死亡 在静脉给药临床试验的对照阶段，本品治疗组报告的死亡人数多于安慰剂组。在3项临床试验中，2133例患者中共有14例患者在安慰剂对照、双盲治疗阶段死亡：安慰剂、本品1mg/kg、本品4mg/kg以及本品10mg/kg治疗组的死亡人数分别为3/675例（0.4%）、5/673例（0.7%）、0/111例（0%）和6/674例（0.9%）。没有出现占主导地位的单一的致死原因。病因包括感染、心血管疾病和自杀。 在本品皮下给药的对照试验中（N=836），共有5例患者在安慰剂对照、双盲治疗阶段死亡（安慰剂治疗组和本品治疗组的死亡率分别为0.7%[2/280例]和0.5%[3/556例]）。感染是最常见的死亡原因。 重度感染 本品的作用机制可能增加感染（包括机会性感染）的潜在风险。在接受免疫抑制剂（包括本品）治疗的SLE患者中已有重度感染（包括致死病例）的报道（见【不良反应】）。在有重度或慢性感染或反复感染病史患者中，医师应特别谨慎使用本品。应密切监测接受本品治疗期间发生感染的患者，并仔细考虑中断包括本品在内的免疫抑制剂治疗，直到感染得到缓解。活动性或潜伏性结核患者中应用本品的风险尚不明确。 进行性多灶性白质脑病（PML） JC（John Cunningham）病毒相关的PML所导致神经功能缺陷（包括致死病例），已在接受包括本品在内的免疫抑制剂治疗的SLE患者中有相关报告。PML的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。有临床指征时，应考虑对表现出新发或恶化神经病学体征和症状的患者进行PML诊断并咨询神经学家或其他相关专家。在确诊PML的患者中，考虑停止包括本品在内的免疫抑制剂治疗。 静脉输液反应和超敏反应 本品给药可能会导致超敏反应和输液反应，且这些反应可能为重度的或致命的。如果出现重度反应，必须中断本品给药，并给予适当的药物治疗（见【用法用量】）。前两次输液超敏反应的风险最大；但在每次输液时都应考虑此种风险。既往有多种药物过敏史或严重过敏反应病史患者的发生风险可能更高。 可在本品输液前给予预防性用药，包括抗组胺药，联合或不联合解热镇痛药。尚未知预防性用药是否可降低输液反应的频率或严重程度。 在临床研究中，大约有0.9%的患者有严重输液反应和超敏反应，其中包括过敏反应、心动过缓、低血压、血管性水肿和呼吸困难。前2次输液的输液反应发生率更频繁，后续趋于减少（见【不良反应】）。已有患者在输液后数小时出现急性超敏反应症状的报告。还观察到给予初步适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见【用法用量】和【不良反应】）。因此，本品应在能即刻处理这类反应的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前2次输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。应告知患者超敏反应可能在输液当天或输液后数天发生，并使患者了解可能出现的体征和症状以及复发的可能性。应指导患者在出现任何这些症状时立即就医（见【用法用量】）。 还观察到延迟型、非急性超敏反应，症状包括皮疹、恶心、疲劳、肌痛、头痛和面部水肿等。 抑郁和自杀想法或行为 静脉和皮下给药的对照临床研究表明，接受贝利尤单抗治疗的患者中精神疾病（抑郁、自杀想法和行为）的报告频率更高，其中10mg/kg和1mg/kg组各有1例患者报告1例自杀事件（见【不良反应】）。在贝利尤单抗治疗前，医师应在考虑患者的病史和当前精神状态的情况下仔细评估抑郁和自杀风险，并在治疗期间持续监测患者。医师应建议患者（适当时包括护理人员），如果其出现新的精神疾病症状或原有精神疾病症状恶化，其应该与医疗保健专业人员联系。如果患者出现此类症状，应仔细评估继续接受贝利尤单抗治疗的风险和获益。 恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病 免疫调节药物（包括贝利尤单抗）可能会增加恶性肿瘤发病的风险。在有恶性肿瘤既往史的患者中或在新发恶性肿瘤患者中应谨慎考虑使用或继续使用本品。除已完全切除或充分治疗的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈癌患者外，尚未在过去5年内患有恶性肿瘤的患者中开展研究。 免疫接种 不应在本品给药前30天内或给药期间接种活疫苗，因为目前尚未确定其临床安全性。目前在接受本品治疗患者中，尚无因个体接种活疫苗而继发感染的相关数据。 由于其作用机制，贝利尤单抗可能会干扰免疫接种的应答。然而，在评价对23价肺炎球菌疫苗的应答的小规模研究中，与接种时接受标准免疫抑制治疗的患者相比，接受本品的SLE患者对不同血清型的总体免疫应答相似。尚无充足数据能得出针对其他疫苗应答的结论。 有限的数据表明，在免疫接种后给予本品，不会影响保护性免疫应答产生的能力。在一项子研究中，发现既往接受破伤风、肺炎球菌或流感疫苗接种的一个小型患者组在本品治疗后维持了保护性滴度。 与B细胞靶向治疗或环磷酰胺合并用药 尚未研究本品与其他B细胞靶向治疗或静脉用环磷酰胺联合使用的情况。本品与其他B细胞靶向治疗或环磷酰胺联合给药时应谨慎。 钠含量 本品每剂含钠量少于1mmol（23mg），即基本上“无钠”。 对驾驶和操作机械能力的影响 尚未开展本品对驾驶和机械操作能力影响方面的研究。

目前关于本品用药过量的临床经验有限。与用药过量病例相关的不良反应与本品预期的不良反应一致。 在人体中，间隔21天以静脉输液方式两次给予最高20mg/kg的剂量，与1mg/kg、4mg/kg或10mg/kg剂量相比，不良事件的发生率或严重程度没有增加。 如不慎过量，应仔细观察患者并根据情况给予支持性治疗。

妊娠女性应用本品的数据有限（见【药理毒理】）。 妊娠期间不应使用本品，除非经证明对胎儿的潜在获益大于风险。尚不清楚本品是否可分泌至人乳或摄入后是否可全身吸收。 由于母体抗体（IgG）可分泌至乳汁中，因此应在综合考虑母乳喂养对婴儿的获益以及母亲接受治疗的获益后，再决定是否中止母乳喂养或者中止本品治疗（见【药理毒理】）。尚未确定本品在未成年人群（年龄小于18岁）中的安全性和有效性。尚无相关数据。本品的临床研究中未纳入足够数量的≥65岁受试者以确定其与年轻受试者的临床反应是否不同。老年患者应慎用本品。

尚未开展体内相互作用研究。慢性炎症期间特定细胞因子水平的增加可抑制部分CYP450酶的形成。尚不知晓贝利尤单抗是否能够间接调节此类酶。不能排除贝利尤单抗间接降低CYP活性的风险。如果患者正在接受治疗指数狭窄的CYP底物类药物治疗，在开始或停止使用本品时，应考虑监测治疗，以便针对个体调整给药剂量（如华法林）。 在SLE患者的临床试验中，本品与其他药物合并用药，包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯）、血管紧张素途径降压药、HMG CoA还原酶抑制剂（他汀类）和非甾体类抗炎药物（NSAID），没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响（见【药代动力学】）。

贝利尤单抗是针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子蛋白（BLyS，也称为BAFF和TNFSF13B）的特异性人IgG1单克隆抗体，可阻断可溶性BLyS（一种B细胞存活因子）与其B细胞上的受体结合发挥作用。贝利尤单抗可抑制B细胞（包括自体反应性B细胞）的存活，抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞。

生殖毒性 妊娠食蟹猴生殖毒性研究：在妊娠GD20-22天至计划剖腹产GD150或分娩当天，妊娠食蟹猴每2周一次静脉注射贝利尤单抗5、150mg/kg（以AUC计算暴露量约为静脉给药10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mg MRHD的20倍），最长达21周，未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。给药相关毒性可见母体不成熟或成熟B细胞计数下降，胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织B淋巴细胞密度降低、IgG水平增加，以及IgM水平减少。治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性B细胞下降，以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药，大约1年后B细胞数量恢复，幼猴在3月龄时恢复；胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴，其IgM水平在6月龄时恢复。 贝利尤单抗可透过胎盘，GD150在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。 尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。 尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。

下面列出的药代动力学参数基于2项静脉制剂III期研究（BEL110751和BEL110752）中563例接受贝利尤单抗10mg/kg患者的群体参数估计值。 吸收 本品通过静脉输液给药。通常在静脉输液结束时或结束后不久观察到贝利尤单抗血清峰浓度。采用群体药代动力学模型的典型参数值模拟浓度时间曲线，基于模拟结果，血清峰浓度为313µg/ml（范围：173-573µg/ml）。 分布 贝利尤单抗向组织分布的稳态分布容积（Vss）大约为5升。 生物转化 贝利尤单抗是一种蛋白质，预期代谢途径是通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和单一的氨基酸。未开展典型的生物转化研究。 消除 贝利尤单抗血清浓度以双指数方式下降，分布半衰期为1.75天，终末半衰期为19.4天。系统清除率为215ml/天（范围：69-622ml/天）。 特殊患者人群 儿童人群：未获得儿童患者中的药代动力学数据。 老年人：在有限样本量的老年患者中研究了本品。群体药代动力学分析发现，在静脉给药总体SLE研究人群内，年龄并不影响贝利尤单抗的暴露水平。然而，鉴于年龄≥65岁受试者的样本量较少，不能确切排除年龄的影响。 肾损害：尚未开展特定研究以考察肾损害对贝利尤单抗药代动力学的影响。临床开发期间，在合并有SLE和肾损害的患者（261例中度肾损害受试者，肌酐清除率≥30ml/min和<60ml/min；14例重度肾损害患者，肌酐清除率≥15ml/min和<30ml/min）中研究了本品。对于肾损害的患者进行群体药代动力学建模，来估计系统清除率。与肌酐清除率中位值为79.9 ml/min的患者相比，轻度肾损害（75ml/min）患者中，系统清除率下降估计值为1.4%，中度肾损害患者（45ml/min）为11.7%，重度肾损害患者（22.5ml/min）为24.0%。虽然蛋白尿（≥2g/天）增加了本品的清除率，但肌酐清除率降低又使清除率下降，这些影响尚在预期变化范围之内。因此，建议肾损害患者无需调整剂量。 在有限的SLE肾损害患者中研究了本品。根据现有资料，轻度、中度或重度肾损害患者不需要调整剂量。由于重度肾损害患者的数据有限，因此建议慎用于此类患者。 肝损害：尚未开展考察特定研究以考察肝损害对本品药代动力学的影响。IgG1分子（如贝利尤单抗）由广泛分布的蛋白水解酶分解代谢，并非局限于肝组织，因此肝功能变化不太可能对贝利尤单抗的消除产生任何影响。 尚未开展针对肝损害患者的临床研究。肝损害患者不太可能需要调整剂量。 体重/体重指数（BMI）： 经体重标准化后的本品给药降低了体重过轻受试者的暴露量（BMI<18.5），并增加了肥胖受试者（BMI≥30）的暴露量。BMI依赖性暴露量变化未导致疗效出现相应变化。10 mg/kg贝利尤单抗组肥胖受试者的暴露量增加，并未导致不良事件发生率或严重不良事件数量较安慰剂组肥胖受试者整体增加。然而，观察到肥胖患者的恶心、呕吐和腹泻发生率较高。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。 不建议对低体重或肥胖受试者进行剂量调整。

注射剂

（1）400mg/瓶 （2）120mg/瓶

未开封药瓶 冰箱内冷藏（2℃-8℃）保存。请勿冻存。置于原包装内避光贮藏，有效期为60个月。 复溶溶液 采用注射用水复溶后，如果不立即使用复溶后溶液，应避光保存，并在2℃-8℃冰箱中储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。 复溶并稀释后的溶液 以0.9%（9mg/ml）氯化钠注射液、0.45%（4.5mg/ml）氯化钠注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀释后的本品溶液，应在2℃-8℃或室温（15℃-25℃）条件下储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

60个月