依洛尤单抗注射液说明书

Evolocumab Injection

依洛尤单抗

依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9 型（PCSK9）。依洛尤单抗的分子量（MW）大约为144 kDa，由转基因哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生。 瑞百安是一种无菌、无防腐剂、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，通过皮下注射给药。每支1 mL 一次性使用的预充式SureClick®自动注射器含140 mg 依洛尤单抗、醋酸（1.2 mg）、聚山梨醇酯80（0.1 mg）、脯氨酸（25 mg），溶于注射用水，USP 中。可 使用氢氧化钠调节pH 至5.0。

纯合子型家族性高胆固醇血症： 用于成人或 12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症 可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）的治疗（例如他汀类药物、依折麦布、 LDL分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者。 用于成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗，以降低心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建的风险。

皮下给药。 使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。 对于 HoFH 患者，瑞百安的推荐皮下给药剂量为 420 mg 每月 1 次。鉴于对治疗的应答取决于 LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药 4-8 周后检测 HoFH 患者的 LDL-C 水平。 如果错过每月 1 次的给药，应指导患者： 1.错过给药时间在 7 天以内，给予瑞百安，并继续使用以前的给药时间表。 2.错过给药时间超过 7 天，给予瑞百安，并基于这次给药时间重新计划给药时间表。 重要的给药说明 •瑞百安 420 mg 给药时： o 可在 30 分钟内，连续使用一次性预充式自动注射器，给予 3 次注射。 •使用前，根据使用说明，向患者和/或护理人员提供有关如何准备和注射瑞百安的相应培训，包括无菌技术。告知患者和/或护理人员每次使用瑞百安时均应阅读并遵守使用说明。 •将瑞百安储存在冰箱中。在使用前，让瑞百安恢复至室温至少 30 分钟。请勿使用其他方法升温。或者，对于患者和护理人员，瑞百安可在 20°C-25°C 的室温下保存在原包装盒中。但是，在上述条件下，瑞百安必须在 30 天内使用[参见贮藏]。 •给药前应检查瑞百安的外观，注意是否存在颗粒物或变色。瑞百安应为澄清至乳白、无色至淡黄色的液体。如果溶液浑浊、变色或含有颗粒物，请勿使用。 •请勿在同一注射部位同时注射瑞百安和其他注射药物。 •每次注射时应轮换使用注射部位。

以下不良反应也在说明书的其他章节进行了讨论： •过敏反应[参见注意事项]。 1.临床研究经验 由于临床研究在各种不同的条件下开展，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中所观察到的发生率。 纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的不良反应 在一项纳入 49 例 HoFH 患者的 12 周双盲、随机、安慰剂对照研究（TESLA）中，33 例患者接受了瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下给药[参见临床试验]。平均年龄为 31 岁（范围：13-57 岁），49%为女性，90%为白人，4%为亚洲人，6%为其他种族。在瑞百安治疗的患者中至少发生 2 例（6.1%），且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应包括： •上呼吸道感染（9.1%和 6.3%） •流感（9.1%和 0%） •胃肠炎（6.1%和 0%） •鼻咽炎（6.1%和 0%） 成人原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）患者中的不良反应 下列数据反映了在 8 项安慰剂对照研究中，2651 例接受了瑞百安治疗的患者对瑞百安的暴露情况，其中 557 例患者暴露了 6 个月，515 例患者暴露了 1 年（中位治疗持续时间为 12 周）。人群的平均年龄为 57 岁，49%为女性，85%为白人，6%为黑人，8%为亚洲人，2%为其他种族。 一项为期 52 周的对照研究中的不良反应 在一项为期 52 周的双盲、随机、安慰剂对照研究（DESCARTES）中，599 例受试者接受了 420 mg 瑞百安每月 1 次皮下给药。平均年龄为 56 岁（范围：22-75 岁），23%年龄大于 65 岁，52%为女性，80%为白人，8%为黑人，6%为亚洲人，6%为西班牙裔。不良反应导致 2.2%瑞百安治疗患者以及 1%安慰剂治疗患者停止治疗。导致停用瑞百安且发生率高于安慰剂组的最常见的不良反应为肌痛（瑞百安和安慰剂分别为 0.3%和 0%）。 8项对照研究（7 项为期 12 周的研究以及 1 项为期 52 周的研究）汇总的不良反应 下列描述的不良反应来源于 1 项为期 52 周的研究（DESCARTES）和 7 项为期 12 周的研究的汇总。在该 8 项研究汇总中，瑞百安的平均和中位暴露持续时间分别为 20 周和12 周。 局部注射部位反应 分别有 3.2%的瑞百安治疗患者以及 3.0%的安慰剂治疗患者发生了注射部位反应。最常见的注射部位反应为红斑、疼痛和淤青。在瑞百安治疗患者和安慰剂治疗患者中，因局部注射部位反应而终止治疗的患者比例分别为 0.1%和 0%。 过敏反应 分别有 5.1%的瑞百安治疗患者以及 4.7%的安慰剂治疗患者发生了过敏反应。最常见的过敏反应为皮疹（瑞百安和安慰剂分别为 1.0%和 0.5%）、湿疹（0.4%和 0.2%）、红斑（0.4%和 0.2%）和荨麻疹（0.4%和 0.1%）。 在心血管结局研究中的不良反应 在一项双盲、随机、安慰剂对照的心血管结局研究（心血管结局研究，FOURIER） 中，27,525 例患者接受了至少 1 剂瑞百安或安慰剂治疗。患者的平均年龄为 62.5 岁（范围：40~86 岁），45%的患者年龄在 65 岁及以上，9%的患者年龄在 75 岁及以上，25%为女性，85%为白人，2%为黑人，10%为亚裔，8%为西班牙裔。患者的瑞百安或安慰剂的中位暴露时间为 24.8 个月；91%患者的暴露时间≥12 个月，54%患者的暴露时间≥24 个月，5%患者的暴露时间≥36 个月。 瑞百安在这些患者中的安全性特征，与上述在高脂血症（包括HeFH）患者中开展的12周和52周对照研究的安全性特征一致。严重不良事件在瑞百安治疗组和安慰剂组的发生率分别为24.8%和24.7%。瑞百安组和安慰剂各有4.4%和4.2%发生了导致治疗终止的不良事件。常见不良反应（发生在>5%接受瑞百安治疗的患者中，且瑞百安治疗患者的发生率高于安慰剂）包括糖尿病（瑞百安组8.8%，安慰剂组8.2%），鼻咽炎（瑞百安组7.8%，安慰剂组7.4%）和上呼吸道感染（瑞百安组5.1%，安慰剂组4.8%）。 在基线时没有糖尿病的 16,676 例患者中，研究期间新发糖尿病的发生率在瑞百安组为 8.1%和安慰剂组为 7.7%。 2.免疫原性 与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能。抗体的检出高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，一种方法检测到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。基于上述原因，将以下研究中瑞百安的抗体发生率与其他研究或其他药物的抗体发生率进行比较可能会产生误导。 目前已经可使用电化学发光桥接筛选免疫分析，来检测结合性抗药抗体从而评估瑞百安的免疫原性。对于筛检免疫分析中，血清呈阳性的患者，体外生物分析已被用于检测中和抗体。 在安慰剂对照和活性对照的临床研究汇总中，接受了至少 1 剂瑞百安治疗的患者中有0.3% (17,992 名患者中有 48 名)的患者结合抗体检测呈阳性。血清结合抗体阳性的患者进一步接受了中和抗体的评估，这些患者中未检测到中和抗体。 无证据表明抗药结合抗体的存在影响了瑞百安的药代动力学特征、临床应答或安全性，但在存在抗药结合抗体的情况下，继续瑞百安治疗的长期后果尚属未知。

禁用于对瑞百安有严重过敏反应史的患者[参见注意事项]。

过敏反应 在接受瑞百安治疗的患者中已报道了过敏反应（例如皮疹、荨麻疹），包括导致终止治疗的过敏反应。如果发生严重过敏反应的体征或症状，须终止瑞百安治疗，根据标准治疗方案进行治疗，并进行监测，直至症状和体征缓解。

瑞百安过量无特定的治疗方法。如果发生药物过量，患者应接受对症治疗，并且如有需要，给予支持措施。

风险总结 尚无瑞百安用于妊娠妇女的数据，来提供药物相关风险信息。在动物生殖研究中，从器官形成期至分娩，给予猴子皮下注射暴露水平相当于最大人体推荐剂量（420 mg 每月1 次）暴露水平12 倍剂量的依洛尤单抗，未观察到对妊娠或幼仔发育的影响。在另一种PCSK9 抑制剂抗体类药物的相似研究中，子宫内胚胎在暴露于所有剂量的药品后，观察到幼猴的体液免疫受到抑制。幼猴发生免疫抑制时的暴露水平高于临床预期的暴露水平。未在幼猴中评价依洛尤单抗的免疫抑制。在幼猴出生时观察到可测得的依洛尤单抗血清浓度，与母体血清中的水平相当，表明依洛尤单抗与其他IgG 抗体一样，能够通过胎盘屏障。美国FDA 批准的单克隆抗体用于人体的经验表明，在孕前期单克隆抗体不太可能通过胎盘；但是，在孕中期和孕后期，其通过胎盘的量逐渐增加。在给妊娠妇女处方前，应考虑瑞百安的获益和风险以及对胎儿的可能风险。除非存在临床需要，否则女性不应在孕期使用本品。 在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中，发生重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。 数据 动物数据 在食蟹猴中，从器官形成期至分娩，每两周 1 次皮下注射给予依洛尤单抗50 mg/kg，未观察到对胚胎–胎仔或产后发育（长达6 月龄）的影响。以血浆AUC 计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量140 mg 每两周一次和420 mg 每月一次的30 倍和12 倍，未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。风险总结 尚不清楚瑞百安能否经人乳分泌及其对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成的影响。 不能排除其对母乳喂养新生儿/婴儿的风险。 决定是否终止母乳喂养或终止/避免瑞百安治疗时，必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对女性的获益。 人IgG 存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴幼儿的血液循环。基于一项包含10 例HoFH 青少年患者（13-17 岁）的、为期12 周的安慰剂对照研究，确定了瑞百安联合饮食疗法和其他降LDL-C 治疗，用于需要进一步降低LDL-C 的HoFH 青少年患者的安全性和有效性[参见临床试验]。在该研究中，7 名青少年接受了瑞百安420 mg 每月1 次皮下给药，3 例青少年接受了安慰剂。瑞百安对LDL-C 的影响与成人HoFH 患者中观察到的基本相似。根据一项开放标签、非对照临床研究的经验，共有14 名青少年HoFH 患者接受了瑞百安治疗，中位暴露持续时间为9 个月。在这些青少年患者中，瑞百安的安全性特征与成人HoFH 患者中观察到的相似。 尚未确定瑞百安用于年龄低于13 岁的青少年HoFH 患者的安全性和有效性。 尚未确定瑞百安用于患有原发性高脂血症或HeFH 的儿童患者的安全性和有效性。在对照研究中，7656 (41%)例接受瑞百安的患者年龄≥ 65 岁，1500 (8%)例年龄≥ 75岁。未观察到这些患者与年轻患者间存在安全性和有效性的总体差异，其他已报告的临床经验尚未发现老年患者与年轻患者间对药物应答的差异，但不能排除部分老年个体对瑞百安的敏感性更高。

在合并使用高强度他汀类治疗的患者中，观察到依洛尤单抗的 Cmax和 AUC降低大约 20%。这一差异不具有临床意义，不影响给药推荐。

依洛尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的人单克隆IgG2。 依洛尤单抗与PCSK9 结合，抑制循环中的PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9 介导的LDLR 降解，使得LDLR 可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制PCSK9 与LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR 的数量 增加，从而降低LDL-C 水平。

生殖毒性 在一项仓鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，每两周一次皮下注射给予依洛尤单抗 10、30、100 mg/kg，在最高给药剂量下未见对生育力（包括发情周期、精子分析、交配行为和胚胎发育）的不良影响。以血浆AUC 计，最高给药剂量对应的系统暴露量分别 相当于人体推荐剂量140mg 每两周一次或420mg 每月一次的系统暴露量的30 倍和12倍。此外，在一项6 个月的重复给药毒性试验中，性成熟的猴每周一次皮下注射给予依洛尤单抗 3、30、300 mg/kg，未见给药相关的对生育力替代指标（生殖器官组织病理学、 月经周期或精子参数）的不良影响。以血浆AUC 计，最高给药剂量分别相当于人体推荐高剂量140mg 每两周一次或420mg 每月一次的系统暴露量的744 倍和300 倍。 妊娠食蟹猴自器官形成期至分娩时每两周一次皮下注射给予依洛尤单抗50mg/kg，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育的影响。以血浆AUC 计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg 每两周一次或420mg 每月一次的系统暴露量的30 倍和12 倍。未在猴幼仔中检 测依洛尤单抗对体液免疫的影响。 致癌性 仓鼠致癌性试验中，仓鼠每两周一次给予依洛尤单抗10、30 和100mg/kg，在最高给药剂量下未见依洛尤单抗给药相关的肿瘤，该剂量下的暴露水平分别相当于人体推荐剂量140mg 每两周一次或420mg 每月一次的系统暴露量的38 倍和15 倍。 其它毒性 在一项为期3 个月的毒理学试验中，成年猴每两周一次给予依洛尤单抗10 和100mg/kg，并每天一次联合给予瑞舒伐他汀5mg/kg，1~2 月后，未见对钥孔血蓝蛋白（KLH）诱导的体液免疫反应的影响。以血浆AUC 计，最高剂量的暴露水平分别当于人体推荐剂量 140mg 每两周一次或420mg 每月一次的系统暴露量的54 倍和21 倍。在一项为期6 个月的毒性试验中，食蟹猴每周一次给予依洛尤单抗剂量高达300mg/kg，亦未见对KLH 诱导（依洛尤单抗给药3~4 个月后）的体液免疫反应的影响，以血浆AUC 计，该剂量下暴露 水平分别当于人体推荐剂量140mg 每两周一次或420mg 每月一次的系统暴露量的744 倍和300 倍。

由于是与 PCSK9相结合，依洛尤单抗表现出非线性动力学。健康志愿者给药 140 mg后，Cmax均值（标准差 [SD]）为 18.6 (7.3) μg/mL，AUClast均值（SD）为 188 (98.6) day•μg /mL。健康志愿者给药 420 mg后，Cmax均值（SD）为 59.0 (17.2) μg/mL，AUClast均值（SD）为 924 (346) day•μg/mL。单次 420 mg静脉给药后，平均（SD）系统清除率估计为 12 (2) mL/hr。140 mg每两周 1次皮下给药或 420 mg每月 1次皮下给药后，血清谷浓度发现大约 2-3倍的蓄积，分别为 Cmin [SD] 7.21 [6.6] 和 Cmin [SD] 11.2 [10.8]；给药 12周后血清谷浓度接近稳定状态。 单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗 140 mg或 420 mg后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对 PCSK9和 LDL-C水平的影响与在全球人群中研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。 吸收 健康成人依洛尤单抗 140 mg或 420 mg单次皮下给药 3-4天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为 72%。 分布 420 mg单次静脉给药后，平均（SD）稳态分布容积估计为 3.3 (0.5) L。 代谢与消除 观察到瑞百安有 2个消除相。在低浓度时，消除主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为 11-17天。 特殊人群 在所有已获批的人群中，依洛尤单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响[参见老年用药]。 依洛尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。 肾功能不全患者 由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影响依洛尤单抗的药代动力学。 在一项临床研究中有 18例肾功能正常（估计肾小球滤过率 [eGFR] ≥90 mL/min/1.73 m2，n=6）、严重肾功能不全（估计肾小球滤过率 [eGFR] < 30 mL/min/1.73 m2，n=6）或接受血液透析的终末期肾病（ESRD，n=6）的患者，经单次皮下给予 140mg后，依洛尤单抗的暴露在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD患者中减少。在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD患者中 PCSK9水平的降低与肾功能正常的患者相似[参见肾功能不全]。 肝功能不全患者 与健康患者相比，轻度或中度肝功能不全患者 140 mg依洛尤单抗单次皮下给药后，观察到平均 Cmax降低 20-30%，平均 AUC降低 40-50%；但是，这些患者无需调整剂量。 妊娠 尚未研究妊娠对依洛尤单抗药代动力学的影响[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

注射剂

1mL:140mg (预充式自动注射笔)

瑞百安是一种无菌、澄清至乳白、无色至淡黄色的溶液，适用于皮下注射，装于一次性使用的预充式 SureClick®自动注射器内。每支瑞百安一次性预充式 SureClick®自动注射器用于 1 mL 的 140 mg/mL溶液的给药。 药房 以原包装纸盒存放于 2°C -8°C的冰箱中避光保存。请勿冷冻。请勿振摇。患者/护理人员 以原包装纸盒存放于 2°C -8°C的冰箱中。或者，瑞百安可在室温下（20°C -25°C）储存于原包装纸盒中；但是，在该条件下，瑞百安必须在 30天内使用。如果未在 30天内使用，应当丢弃瑞百安。 请将瑞百安避光保存，请勿暴露于 25°C以上的温度。

24个月