特瑞普利单抗注射液说明书

Toripalimab Injection

特瑞普利单抗

活性成份：每瓶含特瑞普利单抗240mg，通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。 辅料：一水合枸橼酸，二水合枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯80.

本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验能否证实晚期黑色素瘤患者的长期临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。 推荐剂量 特瑞普利单抗推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。 特殊人群 肝损伤 本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立， 不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾损伤 本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年的安全性和有效性，无相关数据。 老年人群 目前在老年人(65岁及以上)中应用的数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整

肾上腺皮质功能不全 在接受本品治疗的患者中，有2例(0.3%)患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，均为2级。 至肾上腺皮质功能不全发生的中位时间为42个月(范围1.9-6.5个月)，中位持续时间11.3个月(范围6.8-11.3+月)有1例(0.2%)患者需永久停用本品，无患者需要暂停本品。2例患者均接受了皮质类固醇，强的松中位起始剂量33.3mg（7.5-33.3mg），中位给药持续时间19.0天(范围19.0-19.0天)。2例患者病情稳定。 垂体炎 在接受本品治疗的患者中1例(0.2%)患者出现3级免疫相关性垂体炎。至发生时间为7.4个月，持续时间为3.7+个月。该例患者永久停用本品治疗。持续接受5mg强的松持续替代治疗，该患者病情稳定。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中19例(3.2%) 患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为13例(2.2%)，2级为6例(1.0%)，无3级以上病例。 至发生的中位时间为1.3个月(范围0.1-10.5个月)，中位持续时间为4.9个月(范围0.1-20.7+月)。有1例(0.2%)患者需要永久停用本品，3例(0.5%)患者需要暂停本品。18例(94.7%)患者接受皮质类固醇治疗，以外用为主，强的松中位起始剂量为33.3mg(范围4.0-33.3mg)，中位给药持续时间为18.0天(范围1.0-312.0天)，无患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。11例(57.9%)患者病情缓解，缓解的中位时间为2.0个月(范围0.1-5.6个月)。 其他免疫相关性不良反应 血小板减少症 在接受本品治疗的患者中，6例(1.0%)患者出现免疫相关性血小板减少症，其中3级为1例(0.2%)，4级为4例(0.7%)，5级为1例(0.2%)。至发生的中位时间为0.6个月(范围0.1-6.4个月)，中位持续时间为0.3个月(范围0.1-16.1+月) 。有3例(0.5%)患者需要永久停用本品，1例(0.2%)患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。4例(66.7%)患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.3月)。 胰腺炎 在接受本品治疗的患者中，有16例(2.7%)患者出现免疫相关的胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2级为1例(0.2%)，3级为11例(1.8%)，4级为4例(0.7%)，其中12例(2.0%)为无症状性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4级有1例（0.2%）。 至发生的中位时间为1.0个月(范围0.4-7.4个月)，中位持续时间为1.1个月(范围0.1-17.6+个月)。有4例(0.7%)患者需要永久停用本品，3例（0.5%）患者需要暂停本品。无患者使用皮质类固醇治疗。8例（50.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.7个月（范围0.1-1.7个月）。 本品已暴露的发生率低(≤1%)的其他免疫相关性不良反应： 一例2级虹膜炎，1例3级葡萄膜炎，1例2级多发性肌炎。 其他抗PD-1/PD-L1抗体报导的（≤1%）免疫相关性不良反应： 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征 心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄膜炎、角膜炎 免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍

对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

免疫相关不良反应 接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2-3级免疫相关不良反应未改善到0-1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年的安全性和有效性，无相关数据。目前在老年人(65岁及以上)中应用的数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD-1结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而消除PD-1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖，激活T细胞功能，抑制肿瘤生长。

遗传毒性：尚未开展本品遗传毒性研究。 生殖毒性：尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性：尚未开展本品致癌性研究。 其他毒性：文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

在85例中国晚期或复发性实体瘤患者(包括黑色素瘤患者等)进行的每2周1次给药特端售利单抗不同剂量单次和多次结药的药代动力学进行了研究。研究结果显示，特瑞普利单抗的药代动力学(RK)特征在1-10mg/kg的剂量范围内，Cmax基本表现为线性药代动力学特征，AUC的增加比例略高于剂量增加比例。每2周给药1次，给药3-4次后，基本达到稳态浓度。 吸收 本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。 分布 特瑞普利单抗的几何平均稳态分布容积(Vd)是79.64mL/kg(CV%：48%)。 代谢 特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。 清除 特瑞普利单抗的平均清除率(CL)为0.18mL/hr/kg(CV%：37%)，几何平均消除半袁期(t1/2)为12.6天(CV%：29%)。 特殊人群药代动力学 儿童人群 特瑞普利单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确，无相关数据。 肾损害 特瑞普利单抗尚未在肾功能损害患者中进行研究。 肝损害 特瑞普利单抗尚未在肝功能损害患者中进行研究。

注射剂

240mg(6ml)/瓶

于2-8℃避光保存、运输，不可冷冻