泰必捷说明书

Clarithromycin for Suspension

克拉霉素

本品主要成份为克拉霉素。 化学名称：6-O-甲基红霉素 分子式：C₃₈H₆₉NO₁₃ 分子量：747.96

本品为白色或类白色包衣微丸和粉末助悬剂的混合物；气芬芳，味甜。

本品适用于对克拉霉素敏感病原体所引起的下列感染： 上呼吸道感染：扁桃体炎、咽炎、副鼻窦炎； 下呼吸道感染：支气管炎、细菌性肺炎； 急性中耳炎(只限克拉霉素干混悬剂) 皮肤和皮肤附属器感染：脓疱病、毛囊炎、蜂窝组织炎和脓肿； 消化道感染：在胃酸受抑制的情况下，克拉霉素适合于根除幽门螺杆菌，从而减低十二指肠溃疡的复发率。 泌尿生殖道感染：克拉霉素在体外对淋球菌和沙眼衣原体有抗菌活性。治疗淋球菌建议疗程为7-10天，衣原体疗程为14天； 由鸟型结核分枝杆菌或胞内分枝杆菌引起的局部或弥漫的感染：由海龟分枝杆菌、意外分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌引起的局部感染。

口服，每次适量加入适量温开水中，搅拌均匀后服用。 成人常用推荐剂量为每日两次，每次二包(0.25g)。严重感染时，剂量增加为每次四包(0.5g)，每日两次。疗程为5～14天，获得性肺炎和窦炎疗程为6～14天。 肾损害病人肌酐清除率小于30ml/min时，克拉霉素剂量减半，即每次二包(0.25g)，每日一次；严重感染时，每次二包(0.25g)，每日两次，连续治疗不得超过14天。 对于分支杆菌感染，成人推荐剂量为每次四包(0.5g)，每日两次。对AIDS病人弥散性MAC感染的治疗应持续至临床显效，克拉霉素应合用其它抗分支杆菌的药物。 治疗非结核分支杆菌感染的也应连续用药。 预防MAC的推荐剂量为成人每次四包(0.5g)，每日两次。 治疗牙源性感染的剂量为克拉霉素每次二包(0.25g)，每日两次，服用5天。 儿童口服，6个月以上的儿童，按体重一次7.5mg/kg，每12小时1次。或按以下方法给药： 体重8～11kg，一次62.5mg，每12小时1次；体重12～19kg，一次125mg，每12小时1次；体重20～29kg，一次187.5mg，每12小时1次；体重30～40kg，一次250mg，每12小时1次；根据感染的严重程度应连续服用5～10日。

临床研究中，成人最常见的不良反应是胃肠不适，如恶心、消化不良、腹痛、呕吐和腹泻，其它不良反应包括头痛、味觉异常和肝转氨酶短暂升高。 很少有报道称，克拉霉素造成肝功能异常，如肝转氨酶升高，黄疸或无黄疸的肝细胞性和/或胆汁淤积性(药物性)肝炎，这种异常可能会很严重，但经常是可逆转的。极少数有肝坏死的报道，且多与严重疾病和/或同服其它药物有关。罕见胰腺炎和惊厥报告。 极少病例引起血清肌酐浓度升高，但原因不明。 口服克拉霉素，曾有发生过敏反应报告，轻者为荨麻疹和轻度皮疹，重者为过敏和S- tevens-Johnson氏综合症或毒性表皮坏死。曾有发生短暂性中枢神经系统的不良反应报告，包括头昏、眩晕、焦虑、失眠、噩梦、耳鸣、意识模糊、定向力障碍、幻觉和精神病(片剂用于成人时)，但因果关系不清楚。 有报告表明，克拉霉素会导致可逆转的失聪、味觉改变和味觉失调。 克拉霉素治疗期间，会发生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌无色。也有牙变色的报告，但牙变色可通过专业牙科逆转。 极少有发生低血糖症的报告，有些是同服降血糖药或胰岛素造成。 极少会发生白细胞和血小板减少症。 与其它大环内酯类药物类似，克拉霉素很少会导致Q-T间期延长，心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。 免疫低下患者 对AIDS和其它免疫低下的病人采用较高剂量的克拉霉素长期治疗分枝杆菌感染时，很难区分副作用究竟是克拉霉素造成还是HIV病症或并发症。 对成年患者，克拉霉素每天总剂量为1克时的最常见不良反应是：恶心、呕吐、味觉失调、腹痛、腹泻、皮疹、胃气胀、头痛、便秘、听觉障碍、SGOT和SGPT升高、白细胞和血小板数减少。较少患者还出现BUN升高。

1. 对大环内酯类抗生素过敏者禁用。 2. 克拉霉素禁止与下列药物合用：阿司咪唑、西沙必利、哌迷清和特非那丁。 3. 某些心脏病患者：指心律失常、心动过缓、Q-T间期延长、缺血性心肌病、充血性心力衰竭患者及水电解质紊乱患者，禁用。

医生在考虑给妊娠尤其是妊娠三个月的妇女服用克拉霉素时，应仔细权衡其利弊。据报道，几乎所有的抗生素包括大环内酯类可能会导致轻度至危及生命的假膜性大肠炎。 其余参见(药代动力学)老年患者内容。

警告：医生在考虑给妊娠尤其是妊娠三个月的妇女服用克拉霉素时，应仔细权衡其利弊。据报道，几乎所有的抗生素包括大环内酯类可能会导致轻度至危及生命的假膜性大肠炎。 克拉霉素主要由肝脏排泄，因此，对肝功能损伤的病人用药应谨慎，中度至严重肾功能损伤的病人使用本品也应注意。 应注意克拉霉素和其它大环内酯类药物的交叉耐药性，如林可霉素和克林霉素。 虽然，在试验期间，未发现过严重的肝脏问题，但必须切记，服大环内酯类抗生素，曾有胆汁性肝炎的个别报告。正如别的抗生素一样可能出现真菌或具抗药性的细胞导致的严重感染，需要中止使用本药，同时采取适当的治疗。

报告表明，摄入过量的克拉霉素会产生胃肠道症状。一名精神紊乱患者曾一次服用8g克拉霉素，导致精神状态改变，偏执，低血钾和血氧过少。对因过量所致的不良反应，应及时地排除未吸收的药物并采取一定的治疗。与其它大环内酯类药物一样，血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血浓。

本品为儿童用药，详见用法用量本品为儿童用药，一般不用于老年患者孕妇和哺乳期妇女服用克拉霉素的安全性尚未明确，禁用于孕妇和哺乳期妇女孕妇和哺乳期妇女服用克拉霉素的安全性尚未明确，禁用于孕妇和哺乳期妇女

C级：

与细胞色素P450代谢的药物相互作用： 有数据表明，克拉霉素主要由肝细胞色素P4503A(CYP3A)同功酶代谢，这是导致许多药物相互作用的重要机制。该机制下，与克拉霉素同时使用的其它药物的代谢受到抑制，从而其血清中的药物浓度升高。 下列一些或一类药物已知或有可能是通过肝细胞色素P450 3A(CYP3A)同功酶代谢途径：阿普唑仑、阿司咪唑、卡马西平、西洛他唑、西沙必利、环孢菌素、丙吡胺、麦角生物碱、洛代他丁、甲泼尼龙、咪达唑仑、奥美拉唑、口服抗凝药(如华法林)、匹莫齐特、奎尼丁、利发布丁、西地那非、辛伐他丁、他克莫司、特非那丁、三唑仑和长春碱。通过细胞色素P450系统中其它同功酶代谢的、机制相似的药物还有苯妥因、茶碱及丙基戊酸钠类抗癫痫药。 临床研究表明，当茶碱或卡马西平与克拉霉素合用时，其在循环系统的浓度轻度升高但有统计学意义( p<0.05)。当克拉霉素与奎尼丁、丙吡胺合用时应检测血药浓度。 克拉霉素与HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他丁和辛伐他丁)合用时，极少有横纹肌溶解的报道。 西沙必利与克拉霉素合用会升高病人西沙必利血药浓度，导致Q-T间期延长，心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。克拉霉素与匹莫齐特合用也会有此作用。 大环内酯类药物能改变特非那丁的代谢而升高其血浓度，导致心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。对14名健康受试者的研究发现，克拉霉素与特非那丁合用会引起特非那丁的酸性代谢物血浓度升高2-3倍，导致Q-T间期延长，但无任何临床症状。克拉霉素与阿司咪唑合用也会有此作用。 与其他药物相互作用： 克拉霉素与地高辛会引起地高辛血药浓度升高，故应进行血药浓度监测。 与抗逆转录病毒药物相互作用： HIV感染的成年人同时口服克拉霉素与齐多夫定会引起齐多夫定稳态血药浓度下降，这主要是由于克拉霉素会干扰齐多夫定的吸收，故错开服用时间可避免这种影响。但HIV感染的儿科病人同时服用克拉霉素混悬剂和齐多夫定或二脱氧肌苷(dideoxyinosine)时未出现上述相互影响。 药动学研究表明，利托那韦(200mg，每天三次)和克拉霉素(500mg，每天二次)合用，克拉霉素代谢会明显被抑制，克拉霉素的Cmax、 Cmin 和AUC分别增加31%、182%和77%，14-OH克拉霉素的生成受到明显抑制。由于克拉霉素治疗窗较大，当病人肾功能正常时，无需减少剂量，但对肾功能损伤的病人，应按以下方法进行剂量调整：肌酐清除率为30-60ml/min的患者，克拉霉素剂量减少50%；肌酐清除率小于30ml/min的患者，克拉霉素剂量减少75%。克拉霉素每天剂量大于1g时，不应与利托那韦合用。 克拉霉素与其它大环内酯类抗生素有交叉耐药，如林可霉素和氯洁霉素。

雅柏药业（中国）有限公司

86900566000066

克拉霉素属于半合成的大环内酯类抗生素。克拉霉素可与细菌核糖体50S亚基结合，从而抑制其蛋白合成而产生抗菌作用。在体外，其对标准菌株和临床分离菌株均具有较好的抗菌活性，对多种需氧和厌氧的革兰氏阳性或革兰氏阴性菌均具有较好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌浓度（MIC）为红霉素最低抑菌浓度的对数稀释浓度。 体外药效学研究结果表明，克拉霉素能抑制嗜肺军团菌和肺炎支原体，杀灭幽门螺杆菌，其中性条件下的活性强于酸性条件下。体内外数据表明，它对分枝杆菌的临床作用显著。体内数据显示，肠杆菌属、假单胞菌属和其他非乳糖代谢的革兰氏阴性菌对克拉霉素不敏感。 体外药效学研究和临床观察资料均证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，对其引起的感染有效： 需氧革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌和单核细胞增多性李斯特菌。 需氧革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性军团菌。 其它：肺炎支原体，肺炎衣原体。 分枝杆菌：麻风分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌，海龟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，鸟型分枝杆菌和胞内分枝杆菌。 β-内酰胺酶的产生不影响克拉霉素的活性。 注意：大多数耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株对克拉霉素均有耐药性。 螺杆菌：幽门螺杆菌。104名病人于治疗前分离、培养幽门螺杆菌后，经MIC水平的克拉霉素治疗，其中，4名有耐药菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。 体外药效学研究证实克拉霉素对下列细菌有抗菌活性，但由于缺乏足够的临床试验，其用于临床感染治疗的安全性和有效性有待确定： 需氧革兰氏阳性菌：无乳链球菌，链球菌（C、F、G族），草绿色链球菌。 需氧革兰氏阴性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。 厌氧革兰氏阳性菌：梭菌属，尼日尔胨球菌，痤疮丙酸杆菌。 厌氧革兰氏阴性菌：黑色素原拟杆菌。 螺旋菌：伯氏疏螺旋体，苍白球密螺旋体。 弯曲杆菌：空肠弯曲杆菌。 克拉霉素在人类和其它灵长类动物体内主要代谢为具有生物活性的14-OH克拉霉素，代谢物对多数微生物的活性与克拉霉素一样或仅为其1/2或1/4，但对副流感嗜血杆菌的活性却是克拉霉素的两倍。在体外或体内，对流感嗜血杆菌的不同菌株，克拉霉素和14-OH克拉霉素有叠加或协同作用。 在多个动物感染模型中发现，克拉霉素的活性是红霉素的2～10 倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下脓肿和由链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和流感嗜血杆菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均较红霉素高，在豚鼠军团菌感染中更显著，即克拉霉素腹腔给药剂量为1.6mg/Kg/天，比红霉素50mg/Kg/天更有效。

急性、亚慢性和长期毒性 分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和6个月口服克拉霉素的毒性研究实验。 在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，单剂量为5g/kg时，大鼠死亡一只。故半数致死量高于5g/kg，此为最高可行给药剂量。 灵长类动物在剂量为100mg/kg/天，给药14天和剂量为35mg/kg/天，给药一个月时无毒副作用。同样，大鼠在剂量为75mg/kg/天，给药一个月，35mg/kg/天，给药三个月或8mg/kg/天，给药六个月时无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感，无毒副作用的耐受剂量为50mg/kg/天，给药14天，10mg/kg/天，给药一只至三个月或4mg/kg/天，给药六个月。 在中毒剂量时，主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体重减轻、流涎、虚脱和好动。 400mg/kg/天剂量组，10只猴中有2只在第八天死亡；存活至28天的猴的粪便为黄色脱色状。 所有物种中，毒性的靶向器官为肝脏。肝毒性表现为磷酸胆碱、丙胺酸和天冬氨酸氨基酸转移酶、?-谷丙转氨酶和/或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后，这些参数通常能恢复或趋于正常。 研究表明，克拉霉素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大。治疗剂量时，只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量400mg/kg/天时，一些狗和猴出现角膜浑浊和/或水肿。 生育能力、传代和致畸性 对生育能力和传代的影响实验研究表明，日服150-160mg/kg/天剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和静注）以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6%），这主要是由于群体内基因自然表达的改变。对小鼠的两项研究也表明，70倍于人日常临床剂量（500mg，日服二次）时，出现上腭分裂现象（3-30%），但35倍于人最大日服临床剂量时，无此现象，这一结果提示，其为母子毒性而非致畸性。 怀孕20天后，给予猴10倍于人日常临床较高剂量（500mg，日服二次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物毒性所致。在一项补充实验中，给予猴2.5-5倍于最大日常剂量的克拉霉素，没有危及胚胎。 小鼠支配致死实验（1000mg/kg/天剂量，约70倍于人最大日服临床剂量）中，致突变结果为阴性，而且，大鼠I期实验中，500mg/kg/天剂量（约35倍于人最大日服临床剂量）给药80天，未发现雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。 致突变 为评价克拉霉素的致突变能力，进行了非活性和大鼠肝微粒体活性实验系统（Ames 实验）。结果表明，药物浓度为每碟25mcg或更低时，无致突变能力。浓度为50mcg时，对所有实验菌株产生毒性。

本品药代动力学数据最初是从克拉霉素片获得。成人口服克拉霉素片后的药物动力学研究结果表明，克拉霉素口服吸收快，绝对生物利用度为50%。多剂量无蓄积，且代谢方式不变。进食能增加生物利用度约25%，但这种增加对在推荐剂量范围内无临床意义。食物对克拉霉素的药动学无影响。 体外 体外研究表明，浓度为0.45～4.5mcg/ml时，克拉霉素的人血浆蛋白平均结合率为70%；浓度为45mcg/ml时，结合率下降为41%，提示结合位点饱和，但该浓度远远高于药物治疗浓度。 健康受试者 克拉霉素250mg，日服二次，2-3天可达稳态峰值血药浓度，克拉霉素和14-OH克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax 分别为1和0.6mcg/ml，半衰期分别为3-4和5-6小时。 500mg，日服二次，克拉霉素及其14-OH代谢物在第5剂时可达稳态峰值血药浓度。第5和第7剂后，克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax 分别为2.7和2.9mcg/ml， 14-OH克拉霉素的稳态峰值浓度Cmax 分别为0.88和0.83mcg/ml。半衰期分别为4.5-4.8和6.9-8.7小时。 稳态时，14-OH克拉霉素浓度不随克拉霉素剂量成比例增加。克拉霉素及其14-OH代谢物的半衰期在高剂量时明显延长。高剂量时，克拉霉素的非线性药物动力学行为及其14-OH和N-脱甲基产物的减少预示着克拉霉素的非线性代谢在高浓度时变得更显著。 成人口服单剂量克拉霉素250或1200mg时，肾排泄分别为37.9%和46.0%，粪便排泄分别为40.2%和29.1%(包括一个14.1%的受试者的数据)。 患者 克拉霉素及其14-OH代谢物极易在组织和体液中分布。少数病例的数据提示，口服克拉霉素后，脑脊液中的药物浓度不能达到有效血浓，即由于血脑屏障，脑脊液中的药物浓度仅为血清中的1～2%。通常，组织中药物浓度较血清中高数倍。口服250mg克拉霉素，扁桃体和血清中浓度分别为1.6和0.8mcg/ml，肺和血清中浓度分别为8.8和1.7 mcg/ml。 肝功能不全者 在对比健康受试组与肝功能不全组的研究中，250mg克拉霉素，日服二次，服用两天，第三天服用一次，结果表明，两组间克拉霉素的稳态血药浓度和系统清除率无显著差异。然而，肝功能不全组14-OH克拉霉素的稳态浓度明显较低。14-OH克拉霉素代谢消除的减少部分被原形药物肾清除率增加所抵消。这表明，对于肝功能不全但肾功能正常者不必改变给药剂量。 肾功能不全者 研究中，对比了肾功能正常和不全者服用多剂量500mg克拉霉素的药动学曲线，发现克拉霉素及其14-OH代谢物的血药浓度、半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于肾功能不全组，清除速率常数Kelim和肾排泄较低，这一变化与肾功能程度有关，肾功能越弱，差异越明显(见用法用量)。 老年患者 研究中，对比了健康老年男性和女性受试组与健康青壮年男性受试组服用多剂量500mg克拉霉素的安全性和药动学曲线，结果表明，老年受试组较青壮年受试组的克拉霉素及其14-OH代谢物的血药浓度高，清除速率慢。但当肾清除与肌酐清除率相关时，两组间无差异。由此可见，克拉霉素的体内行为与肾功能有关，与年龄无关。 鸟型分枝杆菌感染者 500mg克拉霉素，日服二次，成年HIV患者与健康受试者的稳态血浓相似。但鸟型分枝杆菌感染需高剂量治疗，克拉霉素浓度比采用常用剂量时高得多。成年HIV感染受试者日服1000-2000mg（每天二次），克拉霉素稳态浓度Cmax分别为2-4mcg/ml和5-10 mcg/ml。高剂量时消除半衰期延长。高血药浓度和消除半衰期延长与已知的克拉霉素的非线性药物动力学特性相一致。 与奥美拉唑联用 研究了500mg克拉霉素日服三次，和40mg奥美拉唑日服四次的药物动力学。单服500mg克拉霉素，其平均稳态Cmax和Cmin分别为3.8和1.8mcg/ml，AUCO-8为22.9 mcg/hr/ml，Tmax和半衰期分别为2.1和5.3小时。 同时，研究了500mg克拉霉素日服三次，与40mg奥美拉唑日服四次联用的药物动力 学。奥美拉唑的半衰期延长和AUC0-24变大，与单服奥美拉唑相比，AUC0-24和T1/2分别增加89%和 34%；与克拉霉素和安慰剂联用组相比，克拉霉素的稳态Cmax、Cmin和AUC0-8分别增加10%、27%和15%。稳态时，给药6hr后，克拉霉素联用奥美拉唑组的克拉霉素的胃黏液浓度较克拉霉素组高25倍，克拉霉素的胃组织浓度较克拉霉素和安慰剂联用组高2倍。 儿科用的进口克拉霉素干混悬剂的生物利用度和药代动力学在成人和儿科病者中作了调查研究。对成年人的一个单剂研究发现干混悬剂的总生物利用度等于或大于片剂（均为250mg剂量）。克拉霉素干混悬剂在餐后服用吸收稍有延迟，但总体生物利用度并未受影响。比较两种配方中，克拉霉素的Cmax、AUC 和T1/2，儿科配方（非空腹）分别为0.95mcg/ml，6.5 mcg/hr/ml和3.7hr，而片剂（空腹）分别为1.1mcg/ml，6.3mcg/hr/ml和3.3hr。 在另一组研究中，给成人每12小时口服克拉霉素干混悬剂250mg，发现在第五剂时接近稳态血峰浓度，服第五剂药后，克拉霉素的药代动力学指数为：Cmax 1.98mcg/ml，AUC 11.5mcg/hr/ml，Tmax 2.8hr，T_1/2 3.2hr。而14-OH克拉霉素的上述指数分别为0.67、5.3、2.9和4.9。 在一批需要服用抗生素的儿科病人的研究中证明克拉霉素干混悬剂的药代动力学情况和上述结果一致，其结果显示：儿童一样迅速和广泛吸收，除吸收开始时间稍有延迟外，药物对生物利用度和药代动力学没有明显的影响。服药第五天第九剂时药物便达稳态血峰浓度，其指数如下：Cmax 4.6mcg/ml，AUC 15.7mcg/ hr/ml，Tmax 2.8hr，T_1/2 2.2hr；相应的14-OH代谢物的值为：1.64mcg/ml，6.69mcg/hr/ml，2.7hr，和4.3hr。还有对中耳炎患者中耳液的研究获得资料，当剂量为7.5mg/kg b.i.d.，服用第五剂2.5小时以后，中耳液的克拉霉素浓度为2.53mcg/g，而14-OH克拉霉素为1.27mcg/g。两者均为相应的血清浓度的两倍。 本品在健康志愿者中进行的生物利用度研究结果表明本品250mg口服后达峰时间约2h，较进口干混悬剂明显提前，Cmax和AUC无显著差异。（参见进口产品克拉仙说明书）。

干混悬剂

2g:0.125g(无糖型)

高密度聚乙烯瓶装，带取药用剂量器。

遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

暂定二年。

国药准字H20020365