泰阁（Tygacil）说明书

Tigecycline for Injection

替加环素

本品主要成份为替加环素，辅料为：乳糖一水合物、盐酸、氢氧化钠和注射用水。 化学名称：(4S， 4aS， 5aR， 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰氨基)-4，7-双二甲氨基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺 分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈分子量：585.65

本品为橙色冻干块状物或粉末。

1、成人及 18 岁以上患者 本品适用于 18 岁及以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致的感染，包括： 1）复杂性腹腔内感染（cIAI）——由敏感的弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株）、咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等引起的复杂性腹腔内感染。 2）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）——由敏感的大肠埃希菌、粪肠球菌（万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、 化脓性链球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌等引起的复杂性皮肤和 皮肤软组织感染。 3）社区获得性细菌性肺炎——由敏感的肺炎链球菌(青霉素敏感菌株)，包括伴发菌血症者、流感嗜血杆菌和嗜肺军团菌等引起的社区获得性细菌性肺炎。 2、8 岁以上儿童患者 因为在成年患者的研究中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，未进一步评价儿童应用替加环素的疗效与安全性，所以，不推荐 18 岁以下儿童使用。 对于无其他药物可用的感染，经有经验的感染科医生或临床医生讨论后，本品适用于治疗 8 岁及以上儿童患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染，包括： 1）复杂性腹腔内感染（cIAI）——由敏感的弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株）、咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等引起的复杂性腹腔内感染。 2）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）——由敏感的大肠埃希菌、粪肠球菌（万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、化脓性链球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和脆弱拟杆菌等引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。 用药限制 仅在已知和怀疑不宜使用其他抗菌药物治疗时才使用本品治疗。 替加环素不适用于治疗糖尿病足感染。在一项临床研究中未能证实替加环素治疗糖尿病足感染的非劣效性。 替加环素不适用于治疗医院获得性或呼吸机相关性肺炎。在一项对照临床研究中，替加环素治疗患者死亡率增加和疗效降低。 由于在成年患者的研究中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，因此未进一步评价儿童应用替加环素的疗效与安全性。鉴于临床经验十分有限，对于 8 岁及以上儿童患者，替加环素仅限于治疗其它抗生素不适用的复杂感染，并需经过有经验的临床医生讨论后方可使用。 为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。 为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。

静脉滴注，推荐的给药方案为首剂 100 mg，然后，每 12 小时 50 mg。替加环素的静脉滴注时间应该每 12 小时给药一次，每次约 30~60 min。 替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为 5~14 天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。 轻至中度肝功能损害（Child Pugh 分级 A 和 B 级）患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为 100 mg，然后每 12 小时 25 mg。重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）应谨慎用药并监测治疗反应。 肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。 本品在 18 岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量。 药品配制与处理 本品每瓶应该以 5.3 ml 0.9% 氯化钠注射液（USP）、5% 葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）进行配制，配制的替加环素溶液浓度为 10 mg/ml。（注: 每瓶超量 6%，因此 5 ml 的配制溶液相当于 50 mg 药物。）轻晃药瓶直至药物溶解。从药瓶中抽取 5 ml 溶液加入含 100 ml 液体的静脉输液袋中（100 mg 剂量配制 2 瓶，50 mg 剂量配制 1 瓶）。静脉输液袋中药物的最高浓度应为 1 mg/ml。配制的溶液颜色应呈黄色至橙色，如果不是，应将此溶液丢弃。注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在不溶性微粒和变色（如绿色或黑色）。本品复溶后可在室温下贮藏达 24 小时（包括在本品小瓶包装中贮藏达 6 小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达 18 小时）。相应地若以 0.9% 氯化钠注射液（USP）或 5% 葡萄糖注射液（USP）复溶后应马上转移至静脉输液袋，在 2~8 ℃ 冷藏条件下可贮藏 48 小时。本品可通过专用输液管或 Y 型管静脉给药。如果同一输液管连续用于输注多种药物，应该在输注本品前后应用 0.9% 氯化钠注射液（USP）或 5% 葡萄糖注射液（USP）冲洗管线。经共用管线给药应该使用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液。 相容性 相容的静脉输注溶液包括 0.9% 氯化钠注射液（USP）、5% 葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。 当使用 0.9% 氯化钠注射液（USP）或 5% 葡萄糖注射液（USP）通过 Y 型管给药时，本品与下列药物或稀释液相容: 阿米卡星、多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、庆大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、盐酸利多卡因、甲氧氯普胺、吗啡、去甲肾上腺素、哌拉西林三唑巴坦（EDTA 制剂）、氯化钾、异丙酚、盐酸雷尼替丁、茶碱和妥布霉素。 不相容性 下列药物不应通过同一 Y 型管与替加环素同时给药: 两性霉素 B、两性霉素 B 脂质体复合物、地西泮、艾美拉唑和奥美拉唑。

1、以下严重不良反应在此说明书的其它部分进行论述 全因死亡率，见警示语和【注意事项】。 在医院获得性肺炎中的死亡率不均衡和较低治愈率，见【注意事项】。 过敏反应，见【注意事项】。 肝脏不良反应，见【注意事项】。 胰腺炎，见【注意事项】。 2、临床试验经验 由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。在多个临床研究中，共有 2514 例患者接受了替加环素治疗，其中 7%患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中 6%因治疗中出现不良反应而中止治疗。 治愈访视过程中，临床研究接受治疗的患者中不良反应的发生率(%)(≥2%) a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。 b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中。 对全部13个设有对照组的III期和Ⅳ期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为3.0%(110/3646)。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为0.6%(95%CI0.1,1.2)。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染恶化、感染并发症或基础疾病恶化的结果。 CAP=社区获得性肺炎；cIAI=复杂性腹腔内感染；cSSSI=复杂性皮肤和皮肤软组织感染；HAP=医院获得性肺炎；VAP=呼吸机相关性肺炎；RP=耐药菌；DFI=糖尿病足感染。 替加环素治疗组和对照药治疗组中受试者死亡百分比的差异。采用不伴有连续性校正的正态近似法计算各种感染类型95%CI。 校正的总体（基于按研究权重分层的随机效应模型）风险差异及相应95%CI。 a这些为医院获得性肺炎（HAP）人群中的亚组。 注：临床试验包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）或万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染受试者中进行的革兰氏阳性耐药菌试验】和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。 在获批适应症cSSSI、cIAI和CABP中进行的所有研究（包括上市后研究一项cSSSI研究，两项cIAI研究）的死亡率分析显示，替加环素组和对照药组的校正后死亡率分别为2.5%（66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究权重分层的校正后死亡率风险差异为0.6%（95%CI0.0,1.2）。 在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良事件的发生率较对照组高，分别为7.1%和5.3%。替加环素治疗组脓毒症/脓毒性休克严重不良反应的发生率较对照组高，分别为2.2%和1.1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。 接受替加环素治疗的受试者在治疗后报告的AST和ALT异常频率高于对照药物治疗的患者（更常发生在治疗期间）。 最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第1～2天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为26%（轻度占17%，中度占8%，重度占1%），呕吐的发生率为18%（轻度占11%，中度占6%，重度占1%）。 占1%）。 复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为35%和9 %，呕吐的发生率分别为20%和4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为25% 和21%，呕吐的发生率分别为20%和15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为24% 和8%，呕吐的发生率分别为16%和6%。 替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1.6%）和呕吐（1.3%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（<1%）。 部分不良反应描述 抗生素类效应： 伪膜性结肠炎，严重程度可以为轻度至威胁生命。 非敏感性微生物过度生长，包括真菌。 四环素类效应： 甘氨酰环素类抗生素在结构上与四环素类抗生素相似。四环素类不良反应可能包括光敏感、假性脑瘤、胰腺炎和抗合成代谢作用，导致BUN升高、氮质血症、酸中毒和高磷血症。 如果在牙齿发育期间使用替加环素，可能导致永久性牙齿变色。 下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中有报道(<2%)： 全身性不良事件：注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，脓毒性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎 心血管系统：血栓性静脉炎 消化系统：厌食，黄疸，大便异常 代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症 特殊感觉：味觉倒错 血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少 皮肤及其附属结构：瘙痒 泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多 3、上市后经验 下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。 过敏反应 急性胰腺炎 肝脏胆汁瘀积和黄疸 严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征 糖尿病和非糖尿病患者的症状性低血糖 4、不良反应列表 下面列表显示使用替加环素时报告的不良反应，包括临床试验和上市后经验。

极为常见： 胃肠道疾病，恶心、呕吐、腹泻。 常见： 感染和侵染，败血症，感染性休克、肺炎、脓肿、感染。 血液和淋巴系统疾病，活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长、凝血酶原时间(PT)延长。 代谢疾病和营养失调，低血糖、低蛋白血症， 神经系统疾病，眩晕。 血管疾病，静脉炎。 胃肠道疾病，腹痛、消化不良、厌食， 肝胆疾病，血清天冬氨酸转，氨酶(AST)升高、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、高胆红素血症。 皮肤和皮下组织疾病，瘙痒、皮疹。 全身异常和给药部位反应，愈合能力下降、注射部位反应、头痛。 实验室检查，血清淀粉酶升高、血尿素氮(BUN)升高。 不常见： 血液和淋巴系统疾病，血小板减少症、国际标准化比值(INR)升高。 血管疾病，血栓性静脉炎。 胃肠道疾病，急性胰腺炎。 肝胆疾病，黄疸、肝损伤，大部分为胆汁阻塞性。 全身异常和给药部位反应，注射部位炎症反应、注射部位疼痛、注射部位水肿、注射部位静脉炎。 频率未知： 血液和淋巴系统疾病，低纤维蛋白原血症。 免疫系统异常，过敏/过敏样反应。 肝胆疾病，肝功能衰竭。 皮肤和皮下组织疾病，严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征。 5、儿童人群 从两项药代动力学（PK）研究获得的安全性数据非常有限。在这两项研究中，替加环素组没有观察到新的或非预期安全问题。 一项开放性、剂量递增、单剂量PK研究在25名最近从感染中康复的8至16岁儿童中研究了替加环素的安全性。在这25名受试者中，替加环素的不良反应特性与在成人中的大体一致。 另外一项开放性、剂量递增、多剂量PK研究在58名8至11岁儿童（15名患有cSSSI、24名患有cIAI及19名患有社区获得性肺炎）中研究了替加环素的安全性。在这58名受试者中，替加环素的不良反应特性与在成人中的大体一致，但恶心（48.3%）、呕吐（46.6%）和血清脂肪酶升高（6.9%）在儿童中比在成人中更常见。 疑似不良反应的报告 药物批准后报告疑似不良反应很重要。这样能继续监测药物的益处/风险平衡

禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。 对四环素类抗生素过敏的患者可能对替加环素过敏。

在 3、4 期临床试验中观察到，使用替加环素治疗的患者比对照组患者的全因死亡率增加。增加的原因尚未明确。但在治疗选择时应考虑全因死亡率的增加。 已有替加环素的过敏反应/类过敏反应的报告，并且可能威胁生命。已知四环素过敏的患者使用时应慎重。 已有使用替加环素后出现肝功能障碍和肝衰竭的报告。 呼吸机相关性肺炎的患者使用替加环素后观察到较低治愈率和更高死亡率。 已有使用替加环素后出现胰腺炎，包括死亡的报告。如果使用替加环素后怀疑引发胰腺炎，应考虑停止给予替加环素。 给予怀孕妇女替加环素可能会导致胎儿受损。 在牙齿发育阶段，替加环素的使用可能导致永久性牙齿变色。 艰难梭菌相关性腹泻：当出现腹泻应进行评估。 由于在成年患者的研究中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，未进一步评价儿童应用替加环素的疗效与安全性，因此，不推荐 18 岁以下儿童使用。替加环素仅限于治疗其它抗生素不适用的复杂感染，并需经过有经验的感染科医生或临床医生讨论后方可使用。

警告 全因死亡率 III 期和Ⅳ期临床研究发现, 与对照药组相比, 替加环素组患者全因死亡率升高。在全部 13 个设有对照组的 III 期和Ⅳ期临床研究中, 接受替加环素治疗的患者死亡率为 4.0%（150/3788），对照组的死亡率为 3.0%（110/3646）。在对这些研究的汇合分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6%（95%CI0.1，1.2）。导致这种升高的原因不明。选择治疗药物时应考虑到这种全因死亡率的升高（见注意事项及不良反应）。 过敏反应/类过敏反应 几乎所有的抗菌药物（包括替加环素）都曾报道有过敏反应/类过敏反应，并且可危及生命。替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，因此，四环素类抗生素过敏的患者应慎用替加环素。 肝脏效应 在接受替加环素治疗的患者中，可观察到总胆红素浓度、凝血酶原时间及转氨酶类升高的情况。有发生严重的肝功能障碍和肝衰竭的个案报道。其中的一些患者同时服用了多种药物。应监测接受替加环素治疗的肝功能检查异常的患者，防止肝功能继续恶化并评价替加环素治疗的风险和利益。这些不良事件可能在停药后发生。 治疗呼吸机相关性肺炎时出现死亡率不平衡及低治愈率 一项医院获得性肺炎患者的研究未能证明替加环素的有效性。该研究中，患者被随机分配进入替加环素组（首剂 100 mg，然后每 12 小时 50 mg）或对照药组。此外，患者被允许接受特定的辅助疗法。接受替加环素治疗的呼吸机相关性肺炎患者亚组与对照药组相比，治愈率较低（临床可评价人群 47.9% 比 70.1%）而死亡率较高（25/131[19.1%]比 15/122[12.3%]）。特别是呼吸机相关肺炎及基线有菌血症的患者接受替加环素治疗后死亡率高于对照组，分别为 9/18（50.0%）及 1/13（7.7%）。 胰腺炎 已有与替加环素给药相关的急性胰腺炎，包括致死性病例的报道。对服用替加环素并出现提示急性胰腺炎的临床症状、指征或实验室检测指标异常的患者需考虑诊断为急性胰腺炎。在无已知胰腺炎危险因素的患者中已有相关病例报导。患者通常在停用替加环素后症状改善。对怀疑出现胰腺炎的患者应考虑停止替加环素治疗。 怀孕期使用 妊娠妇女应用本品时可导致胎儿受到伤害。如果患者在应用替加环素期间妊娠，应该告知患者其对胎儿的潜在危害。动物研究结果提示，替加环素可透过胎盘在胎儿组织中被发现。替加环素可致胎鼠和胎兔体重减轻（合并相应的骨化延迟）、家兔死胎。 牙齿发育 在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及 8 岁以下儿童期）使用本品可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。大鼠研究结果显示替加环素可致骨骼变色。因此，在牙齿发育期间，除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用本品。 艰难梭菌相关性腹泻 几乎所有的抗生素使用中均有发生艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的报道，包括替加环素。严重程度从轻度腹泻到危及生命的结肠炎。抗生素治疗会改变肠道正常菌群，导致艰难梭菌的过度繁殖。艰难梭菌产生毒素 A 和 B，这些毒素导致了 CDAD 的发生发展。艰难梭菌高产毒菌株导致发病率和病死率的升高，用抗生素治疗这些感染常常难以治愈，故可能需要接受结肠切除术。在接受抗生素治疗后发生腹泻的患者，应该考虑有 CDAD 的可能。因有报道 CDAD 发生在抗生素使用后两个多月，故应仔细了解病史。 如果怀疑或确证是 CDAD，正在使用的但不能直接抑制艰难梭菌的抗生素要停用。根据临床指征，适当地补充液体、电解质和蛋白质，使用抗生素治疗艰难梭菌并且进行外科评估。 一般注意事项 肠穿孔 当考虑单用本品治疗临床明显可见的肠穿孔继发的复杂性腹腔内感染（cIAI）时，应该谨慎。在 cIAI 临床研究中（n = 1642），6 名接受替加环素治疗的患者和 2 名接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者出现肠穿孔，并发生脓毒血症/感染性休克。6 名接受替加环素的患者 APACHE II 评分（中位数 = 13）较 2 名接受亚胺培南/西司他丁的患者（APACHE II 评分为 4 和 6）高。由于两治疗组间基线 APACHEII 评分存在差异，且总体病例数少，此结果与治疗的关系尚未确证。 四环素类药物效应 替加环素在结构上与四环素类抗生素相似，可能存在相似的不良反应。此类不良反应包括：光敏感性、假性脑瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒和高磷酸盐血症）。和四环素类药物一样，替加环素使用中报道有胰腺炎的发生。 二重感染 与其他抗生素类制剂相似，本品的使用可导致不敏感微生物的过度生长，包括真菌。治疗期间应该密切监测患者病情变化。如果出现二重感染，则应该采取适当措施。 耐药菌的发展 在未确诊或高度怀疑细菌感染情况下，处方本品不仅不会使患者获益，还会增加耐药菌出现的危险性。 患者须知 应该告知患者，包括本品在内的抗菌药物应该仅用于治疗细菌感染。不能用于治疗病毒感染（如普通感冒）。当采用本品治疗细菌感染时，应该告知患者，尽管疗程早期通常可感觉病情好转，但药物应该继续使用。遗漏给药或未完成全部治疗过程可导致： 降低及时治疗的有效性； 增加细菌出现耐药的可能性，使得将来不能应用本品或其他抗菌药物治疗。 腹泻是由抗生素引起的常见问题，通常在停用抗生素后中止。有时在开始接受抗生素治疗后，甚至在最后一剂抗生素后的两个月或数月，患者会有水样便和血便（有或没有胃痉挛和发热）。如果发生，患者应该尽快告知医生。 4. 对驾驶和机器操作能力的影响 可能发生头晕，这会影响驾驶和机器操作能力。 5. 其他 替加环素在有严重基础疾病的感染患者中的治疗经验有限。

替加环素过量尚无特殊治疗措施。单剂量静脉给予健康志愿者替加环素300mg（60分钟以上）可导致恶心和呕吐的发生率增加。血液透析不能显著清除替加环素。

致畸效应 妊娠妇女服用替加环素可能引起胎儿毒性。替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。临床前安全性研究发现，14C 标记的替加环素能通过胎盘进入胎儿组织，包括胎儿骨骼结构。以 AUC 计算，大鼠和家兔的替加环素暴露量分别处于 5 倍和 1 倍于人每日剂量与胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常（骨化延迟）相关。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时，死胎的发生率增加。 尚未有在妊娠妇女中进行关于替加环素的、足够的、对照良好的研究。本品只有在对胎儿的潜在利益超过潜在风险时才可考虑在妊娠期间使用。由于在成年患者的研究中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，因此未进一步评价儿童应用替加环素的疗效与安全性。因此，不推荐18 岁以下儿童使用。 对于无其他药物可用的感染，经有经验的感染科医生或临床医生讨论后，本品适用于治疗8 岁及以上儿童患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染。基于儿科患者药代动力学研究的数据，推荐了8 至17 岁儿科患者的用药剂量（见【用法用量】），以在没有其他可用抗菌药物的情况下参考。 因为药物对牙齿发育的作用，不推荐用于8 岁以下患者。在III期临床试验共2514名接受本品治疗的患者中，65岁及以上共664名，75岁及以上共288名。这些老年患者在总体安全性或疗效上与年轻患者相比无意料之外的差异，但不能除外一些老年患者更容易出现不良事件。 在使用单剂量为100mg替加环素时，健康老年受试者和年轻受试者的替加环素机体暴露量未观察到明显差异。见【 药代动力学】。应用¹⁴C标记的替加环素进行动物研究，结果提示替加环素易于经泌乳大鼠的乳汁分泌。替加环素口服生物利用度有限，与此一致的是，哺乳小狗经母乳喂养获得的替加环素全身暴露量微乎其微。 尚不清楚本品是否经人乳分泌。因为许多药物经人乳分泌，所以本品应用于乳母时应谨慎。

C级：

在药物相互作用研究中，同时给予健康受试者本品（首剂100 mg，然后每12小时50 mg）和地高辛（首剂0.5 mg继之0.25 mg口服，每24 小时一次）。替加环素能使地高辛的Cmax 轻度降低13%，但对地高辛的AUC或清除率并无影响。以ECG间期改变作为衡量标准，Cmax 的轻度改变并未影响地高辛的稳态药效学效应。另外，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，本品与地高辛合用时两者均无需调整剂量。 健康受试者同时应用本品（首剂100 mg，然后每12小时50 mg）和华法令（单剂量25 mg）可导致R-华法令和S-华法令的清除率分别减少40%和23%，Cmax分别升高38%和43%，AUC分别增加68%和29%。替加环素未显著改变华法令对INR的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令同用时应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。 人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列6种细胞色素P450（CYP）亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些CYP450亚型活性的药物不会影响本品的清除率。 使用Caco-2 细胞进行的体外研究显示，替加环素没有抑制地高辛外排，这表明替加环素并非P-糖蛋白（P-gp）抑制剂。此体外信息与上述体内药物相互作用研究中替加环素对地高辛清除率无影响的这一发现相符。 使用过量表达P-gp 的细胞系进行的一项体外研究显示，替加环素是P-gp 的底物。对于P-gp 介导的转运在替加环素体内处置过程中的潜在作用，目前尚不清楚。与P-gp 抑制剂（例如酮康唑或环孢素）或P-gp （例如利福平）合用可能会影响替加环素的药代动力学。 抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。

Wyeth Lederle S.r.l.

86978724001101,86978724001118

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体 30 S 亚单位结合、阻止氨酰`化 tRNA 分子进入核糖体 A 位而抑制细菌蛋白质合成。这阻止了肽链因合并氨基酸残基而延长。替加环素含有一个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的 9 位。此取代形式未见于任何天然或半合成四环素类化合物，从而赋予替加环素独特的微生物学特性。替加环素不受四环素类两大耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响。相应地，体外和体内试验证实替加环素具有广谱抗菌活性。尚未发现替加环素与其他抗生素存在交叉耐药。替加环素不受β内酰胺酶（包括超广谱β内酰胺^酶）、靶位修饰、大环内酯类外排泵或酶靶位改变（如旋转酶/拓扑异构酶）等耐药机制的影响。体外研究未证实替加环素与其他常用抗菌药物存在拮抗作用。 总体上说，替加环素为抑菌剂。 无论体外试验或[适应症]所描述的临床感染研究均显示替加环素对下列细菌的大多数菌株具有抗菌活性： 需氧及兼性需氧革兰阳性菌 粪肠球菌（仅限万古霉素敏感菌株） 金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株） 无乳链球菌 咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌） 化脓性链球菌 需氧及兼性需氧革兰阴性菌 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 厌氧菌 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌 微小消化链球菌 体外研究资料证实替加环素对下列细菌具有抗菌活性，但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少 90% 菌株的体外最低抑菌浓度（MICs）低于或等于替加环素的敏感临界浓度。然而替加环素治疗这些细菌所致临床感染的安全性和有效性尚未被足够的对照良好的临床试验所证实。 需氧和兼性需氧革兰阳性菌 鸟肠球菌 酪黄肠球菌 粪肠球菌（万古霉素耐药菌株） 屎肠球菌（万古霉素敏感和耐药菌株） 鸡鹑肠球菌 产单核细胞李斯特菌 表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株） 溶血葡萄球菌 需氧和兼性需氧革兰阴性菌 鲍曼不动杆菌 嗜水气单胞菌 克氏柠檬酸杆菌 产气肠杆菌 多杀巴斯德菌 粘质沙雷菌 嗜麦芽窄食单胞菌 厌氧菌 吉氏拟杆菌 卵性拟杆菌 消化链球菌属 紫单胞菌属 普雷沃菌属 其他细菌 脓肿分枝杆菌 龟分枝杆菌 偶发分枝杆菌 药敏试验方法 在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择最有效的抗菌药物。 稀释法 抗菌药物最低抑菌浓度（MICs）的测定采用定量法。这些 MICs 可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。MICs 应采用基于稀释法（肉汤稀释法、琼脂稀释法或微量稀释法）的标准化操作或等量采用标准化接种物及替加环素浓度来确定。对于使用肉汤稀释法监测需氧菌，MICs 须在新鲜配制（12 小时内）的测试介质中进行。MICs 值应该根据表 5 所提供的标准进行判读。 扩散法 需要测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。其标准操作需要采用标准化接种物浓度。此操作使用 15 μg 替加环素浸渍纸片以检测微生物对替加环素的敏感性。结果判读包括纸片扩散法所测直径与替加环素 MIC 结果之间的相互关系。实验室提供的关于使用 15 μg 替加环-素纸片进行的标准单纸片药敏试验结果应该根据表 5 进行判读。 厌氧技术 由于肉汤稀释法的质控参数尚未确立，替加环素厌氧药敏试验应该采用琼脂稀释法进行。

报告为“敏感”则提示，如果抗菌化合物达到通常可以达到的浓度，那么病原菌很可能被抑制。报告为“中间”则提示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，那么应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或在可以高剂量使用药物的情况下，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告为“耐药”则提示，即使抗菌化合物达到通常可以达到的浓度也不足以抑制病原菌，此时应该选用其他治疗药物。 

质量控制 标准化药敏试验程序需要采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用用品和试剂 的准确性和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准替加环素粉末应能提供以下 表 12 所示的 MIC 值范围。采用 15 µg 替加环素纸片的扩散技术应该达到表 12 所示的标准。

重复给药毒性： 在 2 周研究中，以 AUC 计算，分别给予大鼠和犬 8 倍和 10 倍于人每日剂量的替加环 素暴露量时，可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网状细胞、白细胞、血小板减少。在 2 周 的给药之后，这些改变呈可逆性。 给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。 遗传毒性： 在一组测试（包括中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外染色体畸变试验、CHO 细胞（HGRPT 基因座）体外正向突变试验、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变试验以及体内小鼠微核试验） 中，均未发现替加环素具有致突变或致染色体断裂作用。 生殖毒性： 第29页，共34页 Version No: 20210315 以 AUC 计算，替加环素的暴露剂量即便达到人类每日剂量的 5 倍也不影响大鼠的交 配或生育力，对雌性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。 替加环素对大鼠或家兔无致畸作用。非临床安全性研究发现，14C 标记的替加环素能 通过胎盘进入胎仔组织，包括胎仔骨骼结构。以 AUC 计算，大鼠和家兔的替加环素暴露 量分别相当于人每日剂量（12 和 4 mg/kg/天 剂量时分别为 28 μg·hr/mL 和 6 μg·hr/mL） 的 5 倍和 1 倍时，可见胎鼠或胎兔体重的轻度减轻以及未成年动物骨骼异常（骨化延迟）。家兔暴露于等同于人类剂量的母体毒性剂量时，死胎的发生率增加。 致癌性： 未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。 其他： 大鼠和犬静脉推注替加环素，以 AUC 计算，暴露量分别相当于人每日剂量的 14 倍和 3 倍时，可导致组胺反应。 其他： 在临床前研究中发现大量静脉内给予替加环素与组胺反应有关。

1、复杂性腹腔内感染 二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 1 和研究 2）比较了本品（首剂静脉 100 mg，继之 50 mg 每 12 小时）和亚胺培南/西司他丁（静脉 500 mg 每 6 小时）治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）的疗效和安全性，疗程 5～14 天。入选研究的是诊断阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔内脓肿、小肠穿孔及腹膜炎等的复杂性腹腔内感染患者。主要疗效终点为 TOC 访视时微生物学可评价（ME）患者和微生物学修正的意向性治疗（m-mITT）患者的临床疗效。见表 3。TOC 访视时微生物学可评价 患者按病原菌分类的临床治愈率见表 4。

2、复杂性皮肤和皮肤软组织感染 二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 1 和研究 2）比较了本品（首剂静脉 100 mg，继之 50 mg 每 12 小时）和万古霉素 (1 g 每 12 小时)/ 氨曲南（2 g 静脉 每 12 小时） 治疗成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 （cSSSI） 的疗效和安全性，疗程 5～14 天。入选研究的是诊断伤口感染和蜂窝织炎（ ≥ 10 cm，需要外科手术/引流或合并复杂性基础疾病）、大脓肿、感染性溃疡及烧伤等复杂性深部软组织感染患者。主要疗效终点为治愈（TOC）访视时临床可评价（CE）患者和临床修正的意向性治疗（c-mITT）患者的临床疗效。见表 5。TOC 访视时微生物学可评价患者按病原菌分类的临床治愈率见 表 6。

3、社区获得性细菌性肺炎 二项随机、双盲、活性药物对照、国际多中心临床研究（研究 1 和研究 2）比较了本品 （首剂静脉 100 mg， 继之 50 mg 每 12 小时） 和左氧氟沙星 (500 mg 静脉注射每 12 或 24 小时) 治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）的疗效和安全性。在其中一个研究中（308 试验），在静脉给药治疗至少三天后，两个治疗组都被允许转换为口服左氧氟沙星 (每日 500 mg)，整个疗程为 7 到 14 天。入选研究的是患有社区获得性细菌性肺炎并且需要入院治疗进行静脉注射治疗的患者。主要疗效终点为治愈（TOC）访视时临床可评价（CE）患者和临床修正的意向性治疗（c-mITT）患者的临床疗效。 进一步对替加环素治疗效果进行评估，进行了一项事后分析，包含具有高死亡风险的 CABP 患者，这个人群中的抗生素治疗作用有历史数据来证实。高危群体包括来自两个研究符合以下条件的 CABP 患者： 年龄 ≥ 50 岁 PSI 评分 ≥ 3 肺炎链球菌菌血症

5、心脏电生理学 在 46 名健康受试者中开展了一项随机、安慰剂和活性药对照，4 组交叉的全面 QTc 研究，未检测到替加环素 50 mg 或 200 mg 单次静脉给药对 QTc 间期的显著影响。

根据临/床药理学研究汇总资料，替加环素单剂量和多剂量静脉给药后的`平均药代动力学参数总结见表 7.替加环素静脉输注时间大约 30~60 分钟。

1. 分布 根据临床研究（0.1～1.0µg/mL）观察，替加环素的体外血清蛋白结合率范围大约为71％～89％。替加环素的稳态分布容积平均500～700 L（7～9 L/kg），提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血清容积。 33位健康志愿者接受替加环素首剂100 mg继之50 mg q12h给药之后，肺泡细胞中替加环素的AUC0-12h (134 µg·h/mL) 比血清AUC0-12h高约78倍，上皮细胞衬液中替加环素的AUC0-12h (2.28 µg·h/mL) 比血清AUC0-12h约高32%。10位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的AUC0-12h (1.61 µg·h/mL) 较血清AUC0-12h约低26%。 在单剂研究中，在接受切除组织的择期手术或医疗操作之前给予受试者替加环素100 mg。与血清药物浓度相比，替加环素给药后4 h胆囊 (38倍，n=6)、肺 (8.6倍，n=1)、结肠 (2.1倍，n=5)的药物浓度较高，而滑液 (0.58倍，n=5)和骨骼 (0.35倍，n=6)的药物浓度较低。多剂给药后这些组织中的替加环素浓度尚未进行研究。 2. 代谢 替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体（每种成份均未超过给药剂量的10%）。 3. 排泄 ¹⁴C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素的主要消除途径为替加环素原型及其代谢产物的胆道排泄。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。 4. 特殊人群 肝功能损伤患者 一项研究对 10 位轻度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 A 级）、10 位中度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 B 级）、5 位重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）与 23位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较，结果发现轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布并未发生改变。然而，中度肝功能损害患者（Child Pugh 分级B 级） 中替加环素的系统清除率减少 25%， 其半衰期延长 23%。 重度肝功能损害患者 （ChildPugh 分级 C 级）中替加环素的系统清除率减少 55%，其半衰期延长 43%。当患者为严重肝功能损害时，必须进行剂量调整。 肾功能损伤患者 一项对 6 名重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml 1="" 2="" 4="" 6="" 11="" 16="" n="15；年龄" mg="" csssi="" cabp="" 0.75="" 1.25="" 1.2="" kg="">75岁，n=13）和年轻受试者（n=18）单剂量给予本品100mg之后的药代动力学特性并无显著差异，因此无需根据年龄调整剂量。 性别 在参加临床药理学研究的38位女性和298位男性受试者的汇总分析中，女性受试者中替加环素的平均 (±SD) 清除率（20.7±6.5 L/h）与男性受试者无显著差异（22.8±8.7 L/h）。因此无需根据性别调整替加环素的剂量。 种族 在参加临床药理学研究的73位亚裔受试者、53位黑人受试者、15位西班牙裔受试者、190位白人受试者和3位分类为“其他”的受试者的汇总分析中，亚裔受试者 (28.8±8.8 L/h) 、黑人受试者 (23.0±7.8 L/h)、西班牙裔受试者 (24.3±6.5 L/h)、白人受试者(22.1±8.9 L/h)和 “其他”受试者 (25.0±4.8 L/h) 之间替加环素的平均 (±SD) 清除率无显著差异。因此无需根据种族调整替加环素的剂量。

注射剂

50mg(按C29H39N5O8计)

玻璃瓶装，1 支/盒，10 支/盒，30 支/盒。

配制之前，本品应该贮藏于20～25℃，允许偏差为15～30℃。本品复溶后可在室温（不超过25℃）下贮藏达24小时（若复溶后在室温下以输液瓶或静脉输液袋贮藏瓶，则可达6小时）。一旦复溶后贮藏温度超过 25ºC，替加环素应立即被使用。相应地本品复溶后应立即与 0.9%氯化钠注射液（USP）或 5%葡萄糖注射液（USP）混合后在 2～8 ºC 冷藏 条件下可贮藏 48 小时。本品复溶后应立即用静脉输液转移并稀释，以供静脉输注。

700.00元

24个月

国药准字HJ20160471,国药准字HJ20160472