妥泰说明书

Topiramate Capsules

托吡酯

活性成份：托吡酯 化学名称：2，3：4，5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯 分子式：C₁₂H₂₁NO₈S 分子量：339.36

本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。

本品用于成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。 散粒胶囊的用法 胶囊用于不能吞服偏激的患者，如儿童和老年人。 托吡酯胶囊可以整个吞服，也可以小心地打开胶囊将全部内容物撒在少量的（茶匙）软性食物上服用。药与食物混合后应立即吞服，不应放置再用。 使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。 进食与否皆可服用本品。 加用治疗 成人（17岁及以上） 剂量调整应从每晚25-50mg开始，服用1周。（已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究。）随后每间隔1或2周加量25-50mg（至100mg）/日，分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。 在加用治疗的临床试验中，200mg是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg作为最低有效剂量，常用日剂量为200-400mg（分2次服用）。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。 上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。 2-16岁儿童患者 作为加用治疗，推荐本品日总剂量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始（或更少，剂量范围1-3mg/kg/日），服用1周。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日（分2次服用）直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果急性剂量调整。 曾对日剂量30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。 特殊人群 肾功能受损患者 中重度肾功能受损患者（CLCR＜70ml/分）可能需要降低本品剂量。推荐其实剂量和维持剂量为常用剂量的一半。 由于本品可经血液透析从血浆中清除，因此在进行血液透析时，给予约为日剂量一半的补充剂量。补充剂量应分为2次在透析开始时和结束时给予。补充剂量可因所使用的透析仪器的不同而异。 肝功能受损患者 肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

临床试验数据 利用一个临床试验数据库对托吡酯的安全性进行评估，库内包括20项双盲试验中的4111例患者（其中3182例托吡酯和929例安慰剂）和34项开放试验中的2847例患者的临床试验数据，上述患者因原发性全身强直-阵挛发作、部分性癫痫发作、Lennox-Gastaut综合征癫痫发作、新诊断或最近诊断为癫痫或偏头痛而接受治疗。本部分内容来源于混合数据。 多数不良反应为轻中度。 双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-成年患者 表1列出了在加用治疗成年癫痫患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在双盲、安慰剂对照成年癫痫患者的加用治疗试验中，在推荐剂量范围内（200—400mg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、烦躁不安、体重下降、智力迟钝、感觉异常、复视、协调障碍、恶心、眼球震颤、昏睡、厌食症、发音困难、视力模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。 成人癫痫患者加用治疗的推荐剂量为200-400mg/日。 双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者 表2列出了在加用治疗儿童癫痫患者（2—16岁）的双盲、安慰剂对照试验中，大于2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量范围内（5—9mg/kg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。 儿童（2—16岁）癫痫患者加用治疗的推荐剂量为5—9mg/kg/日。 双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-成年患者 表3列出了在单药治疗成年癫痫患者的双盲、对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。 成人癫痫患者单药治疗的推荐剂量为400mg/日。 双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者 表4列出了在单药治疗儿童癫痫患者（10-16岁）的双盲、对照试验中，≥2%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。 10岁以上儿童癫痫患者单药治疗的推荐剂量为400mg/日。 双盲、安慰剂对照的数据，偏头痛预防性试验-成年患者 表5列出了在成年患者偏头痛预防性治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于1%的托吡酯治疗患者报告的不良反应（ADRs）。在推荐剂量100mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、疲乏、恶心、腹泻、体重下降、味觉障碍、厌食症、食欲下降、失眠、感觉减退、注意力障碍、焦虑、嗜睡和表达性语言障碍。 偏头痛预防性治疗的推荐剂量为100mg/日。 其他临床试验数据 表6列出了在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。 表6：在托吡酯治疗成年患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗成年患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应 血液及淋巴系统 白细胞减少、淋巴结病、血小板减少 免疫系统 过敏症 代谢和营养 高氯性酸中毒、低钾血、食欲增加、代谢性酸中毒、烦渴精神病性障碍 行为异常、性快感缺失、冷漠、哭泣、注意力分散、性唤起障碍、口吃、晨间早醒、情绪高涨、欣快、情感贫乏、幻觉、幻听、幻视、轻症躁狂、初期失眠症、自发性语言缺乏、性欲下降、倦怠、缺乏、躁狂症、中期失眠症、性乐高潮感觉减退、惊恐发作、惊恐障碍、恐惧、妄想症、持续动作、障碍、不安、睡眠障碍、自杀观念、自杀企图、易哭、思维异常神经系统 味觉丧失、暂时性肌麻庳、嗅觉缺失、失语症、运动不能症、先兆症状、灼热感、小脑综合征、节律睡眠障碍、笨拙、复杂部分发作、惊厥、意识水平下降、体位性头晕、流涎、感觉迟钝、书写运动障碍、言语障碍、肌张力障碍、特发性震颤、蚁走感、癫痫大发作、感觉过敏、睡眠过度、味觉运动功能减退、嗅觉减退、外周神经病变、嗅觉倒错、睡眠质量差、昏厥前期、重复言语、感觉障觉丧失、麻痹、晕厥、对刺激反应迟钝 眼部 调节紊乱、视觉深度知觉改变、弱视、眼睑痉挛、短暂性失明、单眼失明、青光眼、流泪增加、散大、夜盲症、闪光感、老花眼、闪光暗点、盲点、视力下降耳部及迷路 耳聋、感觉神经性耳聋、单耳聋、耳部不适、听觉受损心脏 心动过缓、窦性心动过缓、心悸 面红、热潮红、体位性低血压、雷诺氏现象 呼吸系统、胸、膈 发声困难、劳累性呼吸困难、鼻充血、鼻窦分泌过多 胃肠道 腹部不适、下腹痛、腹部压痛、口臭、上腹部不适、胃胀气、舌痛、口腔感觉减退、口腔痛、胰唾液分泌过多 皮肤及皮下组织 无汗症、过敏性皮炎、红斑、斑疹、皮肤变色、皮肤气味异常、面肿、荨麻疹、局部荨麻疹骨骼肌和结缔组织 侧腹疼痛、肌肉疲乏、肌无力、骨骼肌强直 肾脏和泌尿系统 输尿管结石、尿结石、血尿、尿失禁、排尿紧迫感、肾绞痛、肾痛、遗尿 输尿管结石、尿结石、血尿、尿失禁、排尿紧迫感、肾绞痛、肾痛、遗尿生殖系统和乳腺 性功能障碍 全身 钙质沉着、面部浮肿、感觉异常、酒醉感、紧张不安感、不适、四肢厥冷、呆滞研究 血液中重碳酸盐减少、尿结晶、踵趾步态测试异常、白细胞计数减少 表7列出了在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照试验中，小于1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应。 表7：在托吡酯治疗儿童患者的双盲、安慰剂对照接受试验中，＜1%的患者报告的不良反应（ADRs）；以及在托吡酯治疗儿童患者的开放性临床试验中任何发生频率的不良反应 血液及淋巴系统 嗜酸细胞增多、白细胞减少、淋巴结病、血小板减少 免疫系统 过敏症 代谢和营养 高氯性酸中毒、低钾血、食欲增加 精神病性障碍 愤怒、冷漠、哭泣、注意力分散、表达性语言障碍、初期失眠症、失眠、中期失眠症、心境不续言语、睡眠障碍、自杀观念、自杀企图 神经系统 昼夜节律睡眠障碍、惊厥、构音障碍、味觉障碍、癫痫大发作、感觉减退、精神损害、眼球震嗅觉倒错、睡眠质量差、精神活动亢奋、精神运动技能受损、晕厥、震颤 眼部 复视、流泪增加、视力模糊 耳部及迷路 耳痛 心脏 血管 心悸、窦性心动过缓 体位性低血压 呼吸系统、胸、膈 鼻充血、鼻窦分泌过多、鼻溢 胃肠道 腹部不适、腹痛、口千、胀气、胃炎、胃食道返流性疾病、牙龈出血、舌痛、胰腺炎、口腔感觉 胃部不适 骨骼肌和结缔组织 关节痛、骨骼肌强直、肌痛肾脏和泌尿系统 尿失禁、排尿紧迫感、尿频 全身 感觉异常、高热、不适、呆滞 上市后不良事件报告 上市后首次判定为托吡酯不良反应的不良事件列于表8。不良反应按频率分类如下： 很常见≥1/10 常见≥1/100且＜1/10 少见≥1/1，000且＜1/100 罕见≥1/10，000且＜1/1000 非常罕见＜1/10，000，包括个别病例。 依据自发报告频率，以下不良反应按发生率分类列于下表。 表8：依据自发报告频率，托吡酯上市后的不良反应按发生率分类 感染 非常罕见 鼻咽炎 血液和淋巴系统 非常罕见 中性粒细胞减少症 免疫系统 非常罕见 过敏性水肿 非常罕见 结膜水肿 精神病性障碍 非常罕见 绝望感 眼部 非常罕见 眼部感觉异常 非常罕见 闭角型青光眼 非常罕见 眼球运动障碍 非常罕见 眼睑浮肿 非常罕见 黄斑病变 非常罕见 近视 皮肤及皮下组织 非常罕见 眼眶周围水肿 非常罕见 多形性红斑 非常罕见 史-约综合征 非常罕见 中毒性表皮坏死溶解 骨骼肌和结缔组织 非常罕见 肾脏和泌尿系统 非常罕见 关节肿胀肢不适 肾脏和泌尿系统 非常罕见 肾小管性酸中毒 全身及给药部位 非常罕见 全身水肿 非常罕见 流行性感冒样疾病 研究 非常罕见 体重增加

已知对本品过敏者禁用。

1.急性近视和继发性闭角型青光眼 接受托吡酯治疗的患者曾经报告了与继发性闭角型青光眼相关的急性即使所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其他措施也会有所帮助。 对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。 2.视野缺损 在临床试验和上市后期间，曾报告接受托吡酯治疗的患者有发生与眼内压升高无关的视野缺损。在临床试验中，多数病例在患者停用本品后是可恢复的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。 3.少汗症和体温过高 曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和提问高于正常。其中一些病理发生于暴露于高温环境以后。 大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其他药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于其他碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。 4.代谢性酸中毒 高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒（即在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常值）和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低（成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时，平均降低量为4mEq/L）；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。 急性或慢性代谢性酸中的表现可能为换气过度、非特异性症状（如疲乏和厌食），或者更严重的后遗症（包括心律失常或木僵）。慢性、未经治疗的代谢性酸中毒可能会使肾结石或肾钙质沉着症的风险增加，还可能导致骨软化（儿童患者指佝偻病）和/或伴骨折风险升高的骨质疏松症。儿童患者慢性代谢性酸中毒还可能降低生长速度，从而降低最终身高。尚未在长期、安慰剂对照试验中系统研究托吡酯对生长和骨骼相关后遗症的影响。部分性发作的难治性癫痫婴儿/幼儿参与的为期一年的长期开放性治疗显示，与年龄和性别匹配的标准数据相比，托吡酯治疗的患者身高、体重和头围的Z评分比基线降低，尽管这些癫痫患者和正常婴儿的生长速率本身就可能不同。身高和体重的Z评分的降低和酸中毒程度有关。因为图皮质可导致代谢性酸中毒，妊娠期使用可能会对胎儿产生不良影响，还可能因托吡酯转移至胎儿导致新生儿代谢性酸中毒。 癫痫症 成人患者 在成人加用治疗癫痫的对照临床试验中，400mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低（连续两次访视或者末次访视水平＜20mEq/L）的发生率为32%，安慰剂组为1%。曾在低至50mg/日剂量下观察到代谢性酸中毒。在加用治疗试验中，400mg/日组血清碳酸氢盐明显异常降低（即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率为3%，安慰剂组发生率为0%。在成人（≥16岁）单药治疗癫痫的对照临床试验中，50mg/日治疗组突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率为14%，400mg/日组为25%。在该试验中，成人患者明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在50mg/日组中为1%，在400mg/日组中为6%。尚未进行日剂量大于400mg/日时血清碳酸氢盐浓度的系统评价。 儿童患者 在加用治疗Lennox-Gastaut综合征或者部分性发作的难治性癫痫的安慰剂对照试验中，儿童患者（2-16岁）出现突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在托吡酯组（大约为6mg/kg/日）为67%，在安慰剂组为10%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在托吡酯组中为11%，在安慰剂组中0%。曾报告5月龄的患者发生中度严重代谢性酸中毒的病例，尤其是在日剂量大于5mg/kg/日时。 尽管本品没有批准用于治疗2岁以下的部分性癫痫发作患者，一项对照试验评价了该人群，研究显示在该人群中观察到的因本品导致代谢性酸中毒的程度明显大于对照试验中在较大儿童和成人中观察到的程度。治疗组（25mg/kg/日的托吡酯-安慰剂组）间碳酸氢盐平均差异为-5.9mEq/L。代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐＜20mEq/L）的发生率在安慰剂组中为0%，在5mg/kg/日组中为30%，在15mg/kg/ri组中为50%，在25mg/kg/日组中为45%。较基线有明显异常改变（即＜17mEq/L和比≥20mEq/L的基线降低＞5mEq/L）的发生率在安慰剂组中为0%，在5mg/kg/日组中为4%，在15mg/kg/日组中为5%，在25mg/kg/日组中为5%。 在儿童患者（6-15岁）参与的癫痫单药疗法的对照临床试验中，治疗中出现的突发持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在50mg/日组中为9%，在400mg/日组中为25%。在这些试验中，明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在50mg/日组中为1%，在400mg/日组中为6%。 偏头痛 在成人偏头痛预防性治疗的安慰剂对照试验中，治疗中出现的突发性持续性血清碳酸氢盐降低的发生率在200mg/日组中为44%，在100mg/日组中为39%，50mg/日组中为23%，在安慰剂组中为7%。在这些试验中，发生明显异常的低血清碳酸氢盐（即绝对值＜17mEq/L和比治疗前降低＞5mEq/L）的发生率在200mg/日组中为11%，在100mg/日组中为9%，50mg/日组中为2%，在安慰剂组中为＜1%。 癫痫症和偏头痛患者血清碳酸氢盐监测 建议在几线和托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。如果发生并持续存在代谢性酸中毒，应该考虑降低剂量或者停用（采用剂量递减方法）本品。如果判断患者的突发持续性酸中毒的情况下继续使用本品，应考虑碱化疗法。 5.自杀行为和意念 因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物（AED），都会增加患者自杀意念或者行为的风险，所以任何适应症使用AED的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。 使用11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验（单药和加用疗法）的汇总分析表明，随机分入AED组患者的自杀意念或者行为的风险是随机分入安慰剂组患者的大约2倍（校正后相对危险1.8,95%Cl：1.2,2.7）。这些试验的中位治疗时间为12周，27863例AED治疗患者中自杀行为或者意念的估计发生率为4.3%，而16029例安慰剂治疗患者中发生率为0.24%，这表示每530例接受治疗的患者中增加了大约1例自杀意念或者行为病例。试验中药物治疗组患者有4例自杀病例，安慰剂治疗组患者没有此类病例，但是这一数字太小而无法得出药物对自杀产生影响的任何结论。 最早可以再治疗开始一周后观察到AED增加自杀意念或者行为的风险，并在评估过的治疗阶段持续存在。因为该分析所入选的多数试验都没有超过24周，所以不能够评估长于24周的自杀意念或者行为风险。 在所分析的数据中，不同药物导致的自杀意念和行为风险一致。各种不同作用机制和适应症的AED导致的风险增高，表明该风险存在于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险没有随年龄（5-100岁）而发生明显变化。

体征和症状:曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视力模糊、复视、精神损害、嗜睡、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有多种药物(包括本品)过量后死亡的报告。 本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。 一名服用了96－110克托吡酯的患者因昏迷20－24小时被送入医院，3－4天后完全恢复。 治疗:本品急性中毒时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

作为加用治疗，推荐本品日总量为5～9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应在第1周从25mg开始(或更少，根据剂量范围1～3mg/kg/日)，在晚间服用。然后每间隔1或2周加量1～3mg/kg/日(分2次给药)直到达到最佳的临床效果。剂量的调整应根据临床效果进行。 老年患者用药同成人。与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在对小鼠、大鼠和家兔进行的试验中显示了致畸性。在对大鼠进行的试验中，托吡酯可通过胎盘屏障。 未在妊娠妇女中进行本品的研究。然而，只有在潜在利益超过对胎儿可能的风险时才可在妊娠期应用本品。 托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。在研究中未对托吡酯在人乳中的排泄进行评价，对患者有限的观察显示了托吡酯会经母乳排出。由于许多药物可经人乳排泄，哺乳期妇女用药应权衡利弊，用药期间应停止哺乳。 药物上市后曾有个例报道，妊娠妇女单用或与其它抗癫痫药合并服用时，新生男婴出现尿道下裂，但未发现该不良事件与托吡酯具有相关性。

C级：

在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。 本品对其它抗癫痫药物的作用 托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(CYP2C19)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。 一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100 mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。 其它抗癫痫药物对本品的影响 苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。 与其它药物的相互作用 地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药－时曲线下面积下降12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。 口服避孕药：在一项与口服避孕药(1mg炔诺酮/35μg炔雌醇复方制剂)的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在50～200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆AUC值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为200、400及800mg/日时，炔雌醇的血浆AUC值显著降低，降低幅度分别为18%、21%及30%。在这两项研究中(托吡酯剂量范围为50～800mg/日)，托吡酯对炔诺酮的血浆AUC值均不产生显著影响。在200～800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆AUC值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在50～200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不显著。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，从而增加非月经性出血的可能。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。 锂试剂：健康志愿者接受锂试剂合用本品200 mg/日试验时，可测的其体内锂盐血浆AUC值下降18%。有双向情感障碍的患者接受本品200 mg/日治疗时，其体内锂盐的药代动力学并不受影响；但本品剂量达到600 mg/日时，测的锂盐的血浆AUC值有26%的升高。所以本品与锂试剂合用时，应监测体内锂的浓度。 利培酮：在单剂量和多剂量合用时，本品与利培酮的相互作用对于健康志愿者和双向情感障碍患者是相似的。本品以100，250，400mg/日的递增剂量与利培酮合用时，利培酮（给药剂量为1-6mg/日）的血浆AUC值有所下降（250mg/日和400mg/日剂量下稳态AUC值分别下降16%和33%）。所有活性物质（利培酮和9-羟基利培酮）的药代动力学仅有很小的变化，9-羟基利培酮无变化。利培酮的活性物质或本品的血浆AUC值在临床上没有显著改变。因此，本品与利培酮的相互作用可能不显著。 氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪（每日25 mg）与托吡酯（每日2次，每次96 mg）的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的Cmax升高27%，AUC增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。 中枢神经抑制剂：未进行过本品与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议本品不要与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服。 二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍Cmax和AUC0-12h的平均值分别增加了18％和25％，而CL/F平均值下降了20％，但托吡酯并不影响二甲双胍的tmax。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。 匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的AUC降低15%，而Cmax未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的Cmax和AUC分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的Cmax和AUC均下降60%。尚不知这些现象的临床意义。当本品与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。 格列本脲：评价了单独给与格列本脲5mg/日与合用本品150mg/日时，2型糖尿病患者体内格列本脲稳态药代动力学。合用本品时，格列本脲血浆AUC24有25%的下降，其活性代谢物4-反-羟基-格列本脲（M1）和3-顺-羟基格列本脲（M2）分别下降13%和15%；但在与格列本脲合用时本品的稳态药代动力学无变化。无论是本品治疗合用格列本脲还是格列本脲治疗合用本品，都应密切注意常规检测以有效的控制患者糖尿病病情。 其它形式的药物相互作用 易引起肾结石的药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用托吡酯片时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。 丙戊酸：本品和丙戊酸合用与患有或未患有脑病患者出现高氨血症有关，此类患者单独给本品或丙戊酸时可以耐受。多数情况下，停止给与本品或丙戊酸其中任意一种时，患者的症状和体征均有缓解。不良事件并不是由于药代动力学的相互作用造成。本品单药治疗或与其他抗癫痫药合用治疗和高氨血症的关系还未建立。

Janssen-Ortho LLC

86978536000217,86978536000224

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三-个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活 GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制生中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸 AMPA 受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。 上述作用不被苯二氮草类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节 GABAA受体的方式不同。 由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮卓类药物明显不同，它可能是调节苯二氮卓不敏感的 GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）Kainate/AMPA（α-氨基-3 羟基-5-甲基异嗯唑-4-丙酸）亚型的作用，但对 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的 NMDA 受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在 1μM 至 200μM 范围内与浓度相关，1μM 至 10μM 为产生最小作用的浓度范围。 此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。 在动物研究中发现托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。 托吡酯对由 GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。 对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。 在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。

在小鼠、大/鼠、犬和`家免中对托吡^酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯的耐受性良好。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药 9 周后大鼠-的胃上皮细胞增生可消失。仅在小鼠中观察到泌尿膀胱的平滑肌瘤（口服剂量增至 300 mg/kg，服用 21 个月时），并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床意义。 在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化（口服托吡酯剂量增至 120 mg/kg/日，24 个月）。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。 尽管在剂量较低时（8 mg/kg/日）即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至 100 mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生育能力有影响。 与其它抗癫痫药物样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500 mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组（20、100 和 500 mg/kg/日）发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至 20 mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性（胎仔体重和/或骨骼骨化减少），在 400 mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用（肢体和足趾缺损）。在家兔中，剂量低至 10 mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，低至 35 mg/kg 旧时可观察到胚胎/胎仔毒性（致死率提高），在 120 mg/kg/日时可观察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。 在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯 20 或 100 mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。 在幼鼠的发育期（婴儿、儿童、青春期）内，托吡酯的口服剂量至 300 mg/kg/日时，毒性结果与成年大鼠相似（饲料摄取量下降和体重增加减慢、小叶中央性肝细胞增生、轻度膀胱内上皮增生）。 对长骨（胫骨）生长或骨（股骨）密度、断奶前和再生的发育、神经系统发育（包括记忆力和学习能力评定）、交配和生育力或剖腹产参数无相关作用。 在一组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

癫痫发作患者的对照试验 临床对照试验的结果显示了，单药治疗患有癫痫的成人和儿童（6 岁及以上），加用治疗患有部分发作性或原发全身性强直阵挛发作的成人和 2～16 岁儿童，加用治疗 2 岁及以上患有 Lennox-Gastaut 综合症癫痫发作的儿童患者时，本品的疗效。 单药治疗 在 4 个多中心随机双盲平行试验中对托吡酯单药治疗新诊断为癫痫的成人和 6 岁及以上儿童患者的疗效进行了评价。EPMN-106 试验由 487 名（年龄在 6-83 岁之间）新诊断为癫痫（部分性发作或全身性发作）的未使用过抗癫痫药物的患者组成。患者被随机分成托吡酯 50 mg/日和 400 mg/日两组。患者继续留在双盲阶段，直到患者第一次出现部分性发作或全身性强直阵挛发作的情况，或直到最后一名患者随机入组后完成 6 个月的治疗，或达到试验方案制定的退出标准。主要的疗效评价是在对比双盲期内本品两剂量组出现第一次部分性发作或全身性强直阵挛发作时间的基础上。 通过比较出现第一发癫痫发作时间的 Kaplan-Meier 生存曲线，表明给与本品 400 mg/日组优于 50 mg/日组（p = 0.0002，Log Rank 检验）。而且曲线上的分离表明高剂量组的优势出现在剂量调整的早期，而且在随机分组两周后即存在显著性差异（P = 0.046），此时随着每周的剂量调整，高剂量组的患者已经达到本品的最大剂量 100 mg/日。根据 Kaplan-Meier 的测定，在治疗期 6 个月和 1 年内，高剂量组持续无癫痫发作患者的比例都优于低剂量组，分别为 82.9% 和 71.4%（P = 0.005）；75.7% 和 58.8%（P = 0.001）。入组后两组首次癫痫发作时间的风险比值比为 0.516（95% 可信区间，范围 0.364 到 0.733）。第一次癫痫发作时本品的治疗效果在由于种族、年龄、性别、地理位置、体重基线，癫痫类型、诊断时间、基线 AED 使用确定的不同患者亚组之间是一致的。 在 YI 试验中，单中心治疗 15～63 岁之间患有难治性部分性发作的癫痫患者（48 例），由现有的治疗转变为本品单药治疗 100 mg/日或 1000 mg/日。高剂量组的治疗效果在统计学上优于低剂量组。54% 高剂量组患者与 17% 低剂量组患者达到了单药治疗，治疗剂量差别存在显著的差异（p = 0.005）。高剂量组在退出的平均时间上也有明显的优势（p = 0.002）。研究者和客观临床疗效总体评价在统计学上更倾向于高剂量组（ ≤ 0.002）。 EPMN-104 试验中，新诊断患有癫痫的成人和儿童（6-85 岁，252 例）根据他们的体重随机分为低剂量组（25 或 50 mg/日）和高剂量组（200 或 500 mg/日）。总体上看，在双盲治疗期 54% 的高剂量组患者和 39% 低剂量组患者癫痫无发作（p = 0.022）。在癫痫发作频率的分布上和经过 3 次托吡酯血浆浓度梯度后癫痫首发时间的差异上，高剂量组也优于低剂量组（p = 0.015）。 EPMN-105 试验中，新诊断为癫痫的 6-84 岁的患者（613 例）接受本品 100 mg/日或 200 mg/日，或接受标准抗癫痫药物治疗（卡马西平或丙戊酸）。其治疗使这些患者癫痫发作频率降低的疗效至少和卡马西平或丙戊酸的相当，可信区间为 95%，两组间的差异很小，甚至涵盖 0，说明两组间无统计学显著性差异。同时也比较了终点时两组间的临床效用和效果，包括退出时间、癫痫无发作患者的比例和第一次癫痫发作的时间。 完成 YI 和 EPMN-104 双盲期试验的 320 名患者（其中 32 名小于等于 16 岁）入组到长期治疗阶段，多数患者接受本品治疗 2-5 年。这些研究显示，在单药治疗的长期阶段，本品疗效稳定。长期治疗剂量没有明显的变化同时本品的疗效不因长期给药而下降。 加用治疗 部分性癫痫发作对照试验 成人部分性癫痫发作 在 6 个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗成人部分性癫痫发作的疗效进行了评价，比较有部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身发作的癫痫患者在两个服用可变托吡酯剂量与安慰剂对照研究和四个单一托吡酯剂量与安慰剂对照研究的疗效。 在这些试验中，患者除服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用 2 种其它抗癫痫药。在每个试验的 4-12 周基线期间，患者稳定在所合用的抗癫痫药的最佳剂量。将基线期部分性癫痫发作至少 12 次（12 周的基线期为 12 次，8 周的基线期为 8 次，4 周的基线期为 3 次）的患者，伴有或不伴有继发性全身性癫痫发作，同时还服用其它抗癫痫药，随机分配到安慰剂组或指定剂量的托吡酯组。 随机分组之后，开始双盲治疗期。其中 5 个试验，治疗从每日接受 100 mg 活性药开始，随后，每周或隔周的增加剂量是 100 或 200 mg/日，直到达到指定剂量，除非患者因不耐受而不能增加剂量。第六个试验（119 例），本品的首剂量为 25 或 50 mg/日，随后每周的增量为 25 或 50 mg/日，直到达到目标剂量 200 mg/日。剂量调整期后，患者进入 4、8 或 12 周的稳定期。表 1 列出了稳定期各剂量组中的患者数、剂量的均值和中位数。 2-16 岁儿童部分性癫痫发作 在 1 个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗儿童部分性癫痫发作的疗效进行了评价，以比较有部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全身发作的儿童患者服用托吡酯和安慰剂的疗效。 在本研究中，患者在服用托吡酯片剂或安慰剂外最多允许服用 2 种抗癫痫药（AED）。研究中患者在 8 周基线期内稳定合用 AED 的最佳剂量。在基线期，出现至少 6 次部分性发作伴有或不伴有继发全身发作的患者被随机分配到安慰剂组或托吡酯片剂组，另外同服其它 AED。 随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药 25 或 50 mg 开始：然后隔周增加剂量 25 mg 到 150 mg/日。直到达到指定剂量 125、175、225 或 400 mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约 6 mg/kg 每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入 8 周的稳定治疗期。 原发性全身强直阵挛发作对照试验 在 1 个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗 2 岁以上原发性全身发作强直阵挛的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。 在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用 2 种抗癫痫药（AEDs）。研究中，患者在 8 周基线期内稳定合用 AED 的最佳剂量。将基线期出现至少 3 次原发性全身发作强直阵挛同时还服用其它抗癫痫药的患者随机分配到安慰剂组或托吡酯组。 随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药 50 mg 开始连服 4 周；然后隔周增加剂量 25 mg 到 150 mg/日，直到达到指定剂量 125、175、225 或 400 mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约 6 mg/kg 每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入 12 周的稳定治疗期。 Lennox-Gastaut 综合症对照试验 在 1 个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗 2 岁以上 Lennox-Gastaut 综合症的疗效进行了评价，以比较单一剂量服用托吡酯和安慰剂的疗效。 在本研究中，患者在服用托吡酯或安慰剂外最多允许服用 2 种抗癫痫药（AEDs）。在患者进入研究前，每月出现至少 60 次癫痫发作的患者在 4 周基线期内稳定合用 AEDs 的最佳剂量。 随机分组后，同时还服用其它抗癫痫药患者被随机分入安慰剂组或托吡酯组。患者以每日服用活性药 1 mg/kg 开始一周；然后第二周增加到每日 3 mg/kg，第三周增加到每日 6 mg/kg。剂量调整后，患者进入 8 周的稳定期。主要疗效评定是依据癫痫发作次数降低的百分率和患儿父母对发作严重程度的总体评价量表。 a 安慰剂剂量是按片数给，安慰剂目标剂量分别如下：方案 Y1，4 片/日；方案 YD 和 Y2，6 片/日；方案 Y3，8 片/日：方案 YE，10 片/日。 b 没有进行其它适应症或用于儿童部分性癫痫发作的剂量范围研究。 在所有加用试验中，计算了整个双盲期较基线期癫痫发作频率的减少。表 2 列出了癫痫发作次数减少百分率的中位数以及治疗组中治疗有效者的百分数（癫痫发作次数减少至少 50% 的患者百分数）。如上所述，对于癫痫发作严重程度的总体改善在治疗 Lennox-Gastaut 综合症的试验中也给予了评定。 与安慰剂比较，ap = 0.080，bp ≤ 0.010，cp ≤ 0.001，dp ≤ 0.050，ep = 0.065，fp ≤ 0.005，gp = 0.071； h 有效人数和减少 % 中位数为 PGTC 痉挛发作 i 有效人数和减少 % 中位数为跌倒发作，例如强直性或无张力性癫痫发作 j 百分率代表患者最少，多，较多程序的改善 *关于方案 YP 和 YTC，方案中指定的目标剂量（＜9.3 mg/kg/日）是根据体重按大约每日 6 mg/kg 计算的；这些剂量与 125、175、225 和 400 mg/日的 mg/日的剂量相对应。 在这些试验中，对托吡酯片剂的抗癫痫疗效进行亚群分析表明，性别、种族、年龄、基线期癫痫发作次数及合用的抗癫痫药对托吡酯的影响无差异。

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。 托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2－3小时(tmax)后达到平均血浆峰值浓度(Cmax)1.5μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C－托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4μg/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100－1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。 在健康志愿者中托吡酯被少量代谢(约等于20%)。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C－托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。 在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除(至少为剂量的81%)。约有66%的14C－托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20－30ml/分。 托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯 100-400 mg 时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在 4-8 天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯 100 mg，每日 2 次，其平均 Cmax 为 6.76 μg/ml。口服托吡酯 50 mg 和 100 mg，每日 2 次后，其平均血浆消除半衰期约为 21 小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长（随机交叉口服单剂量 100 mg 的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为 30.19±501 h 和 31.07±4.67 h）。 口服托吡酯 100-400 mg，每日 2 次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。 对于肾功能不全的患者（CLcr ≤ 60 ml/分），托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。 在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。 12 岁以下儿童药代动力学： 儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量咸比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

胶囊剂

15mg,25mg

白色聚乙烯瓶；60粒/瓶。

本品应在25℃(77℉)或以下、干燥处、密闭容器中存放。

130.00元

24个月。

N03AX11

H20140022,H20140023

国家基本医疗保险和工伤保险药品