文迪雅说明书

Rosiglitazone Maleate Tablets

马来酸罗格列酮

化学名称：（±）-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮 （Z）-2-丁烯二酸盐。 分子式为：C₁₈H₁₉N₃O₃S·C₄H₄O₄ 分子量为：473.52

本品为橙色薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。

本品适用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或用单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，如果本品不能替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量，减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而这些措施不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

糖尿病的治疗应个体化。所有患者应从最低推荐剂量开始服用。进一步增加本品剂量应根据与液体潴留相关的不良事件详细监测结果（详见【注意事项】，心衰和其他心脏事件）。 本品的起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一片。经8至12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至单独服用本品8毫克/日或与二甲双胍合用。 单药治疗：本品的通常起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一片。临床试验表明，服用4毫克/次，每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。 联合用药：若在现有的治疗中加用本品，则应维持原有磺酰脲类药物或二甲双胍的用量并加用本品。 与磺酰脲类药物合用：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，每次一片。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。 与二甲双胍合用：与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4毫克/日，每日一次，每次一片。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。 最大推荐剂量：本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍或磺酰脲类药物合用均安全有效。 当本品与其他一些特定药物联合应用时，可能需要调整本品的用药剂量（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【药代动力学】）。 老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。 肾损害患者单用本品毋需调整剂量：因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。 若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT＞正常上限2.5倍)，则不推荐服用本品。患者在初次服用本品前应检测肝功。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。 现有数据尚不足以推荐儿童使用本品。 本品单片不可掰开服用。

1.据国外研究资料报道。成年人：临床试验中，约9900例2型糖尿病患者接受本品治疗。本品单用及与其它降糖药合用短期研究：单用本品治疗的短期临床研究中表明，总体上，不考虑因果关系，罗格列酮与一种磺脲类药物或二甲双胍合用时所报告的不良反应的类型与罗格列酮单药治疗期间的情况相似。在双盲研究中，罗格列酮单药治疗的患者中19%报告有贫血，安慰剂组为0.7%，磺脲类治疗组为0.6%，二甲双胍组为2.2%。罗格列酮+二甲双胍联合治疗组(7.1%)以及罗格列酮与一种磺脲类+二甲双胍联合(6.7%)的贫血报告率高于罗格列酮单药治疗或罗格列酮与一种磺脲类联合治疗(2.3%)。二甲双胍联合治疗的临床试验中，入选的患者治疗前的血红蛋白/红细胞压积水平较低，可能是造成这些研究中贫血报告率较高的原因。（参见【不良反应】）。临床试验中，罗格列酮单药治疗的患者中4.8%报告有水肿，安慰剂组为1.3%，磺脲类治疗组为1.0%，二甲双胍组为2.2%。罗格列酮8mg与磺脲类联合治疗的患者中水肿的报告率(12.4%)高于其他联合治疗组，但罗格列酮与胰岛素联合治疗组除外。罗格列酮与胰岛素联合治疗的试验中，14.7%的患者报告有水肿，单用胰岛素的治疗组为5.4%。新发充血性心衰或充血性心衰加重的报告率单用胰岛素组为1%。胰岛素+罗格列酮联合治疗组分别为2%(4mg)和3% (8mg)（参见【注意事项】）。与磺脲类联合的对照研究中，报告有轻中度低血糖症状，似乎与剂量有关。极少数患者(＜1%)因为低血糖退出研究，很少的低血糖发作被认为是重度(＜1%)的。低血糖是固定剂量胰岛素联合试验中最常见的不良事件，虽然很少有患者因为低血糖退出研究（罗格列酮+胰岛素治疗组408例中有4例，单用胰岛素组203例中有1例）。用毛细血管血糖浓度≤50mg/dL定义的低血糖发生率单用胰岛素组为6%．胰岛素+罗格列酮联合治疗组分别为12%(4mg)和14%(8mg)。（参见【注意事项】及【用法用量】）。本品单药治疗的长期临床研究：在一项近期诊断为2型糖尿病且尚未进行药物治疗的患者中进行的为期4-6年的ADOPT研究中，对使用本品(n=1456)、格列本脲(n=1441)和二甲双胍(n=1454)单药治疗的患者进行了比较，用每100病人年暴露量中的不良反应发生率说明三个治疗组之间的差异。在ADOPT研究中，有单用本品的女性患者骨折发生率（9.3%，2.7/100病人年）较单用二甲双胍（5.1%，1.5/100病人年）或单用格列本脲（3.5%，1.3/100病人）增高的报道。单用本品女性患者骨折大上肢．手和足（见【注意事项】）。在三个治疗组中男性患者骨折的发生率相似。儿科患者：在仅有的一项活性药物对照的儿科2型糖尿病研究中，对罗格列酮的安全性进行了评价，其中99例患者用罗格列酮治疗，101例用二甲双胍治疗。不考虑因果关系，罗格列酮或二甲双胍治疗组最常见的不良反应(＞10%)为头痛（分别为17%和14%）、恶心（分别为4%和11%），鼻咽炎（分别为3%和12%）和腹泻（分别为1%和13%）。此研究中，二甲双胍组报告有1例糖尿病酮症酸中毒。另外，罗格列酮组有3例患者的FPG-300mg/dL，尿酮2⁺,阴离子间隙增加。本品合用磺酰脲类与单用磺酰脲类相比充血性心力衰竭和肺水肿不常见；本品合用二甲双胍、磺酰脲类（三药治疗）与二甲双胍和磺酰脲类合用相比充血性心力衰竭和肺水肿常见。已经观察到在本品（4mg或8mg）与磺酰脲类药物或胰岛素联合应用时心衰发生率增高。由于心衰事件罕见故难于确定剂量相关性：但似乎本品8mg（日总剂量）治疗的心衰发生率高于4mg（日总剂量）。本品上市后，罕见本品单用或与其他抗糖尿病药物联合应用出现充血性心力衰竭/肺水肿的报告。 2.上市后经验。除已报告的来自于临床试验的不良反应以外，尚有如下本品上市后的事件描述。由于此类事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此无法准确地评估其发生频率或建立与药物暴露之间的因果关系。上市后的经验显示，已有报告接受噻唑烷二酮类药物治疗的患者发生严重不良反应（伴有/或不伴有致死结果），可能与容积增加（如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液）有关（详见【注意事项】、心衰和其他心脏事件）。有报道服用本品发生肝炎，肝酶升高至正常上限的3倍或3倍以上，以及发生致命和非致命肝功能衰竭的病例，虽然这些病例的因果关系并未确立。本品应用中新发生或加重糖尿病性黄斑水肿，伴有视力下降的上市后报告（参见【注意事项】，黄斑水肿）。根据本品上市后的应用经验，罕见发生皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应和Stevens-Johnson综合症的报告。 3.实验室结果异常。血液学：本品可致成年患者的平均血红蛋白和红麴胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%）。这些改变主要发生于开始使用本品治疗的前3个月，或者增加本品剂量之后。单用本品或与其它降糖药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。本品与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与本品治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。在仅有的一项儿科患者研究中，报告有血红蛋白和红细胞压积降低（分别平均降低0.29g/dL和0.95%）。本品治疗的儿童患者中也报告有血红蛋白和红细胞压积轻微降低。本品亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与本品可增加血容量有关。血清转氨酶：共有4598例患者接受本品治疗的多项上市前的临床试验（暴露量为3600病人年），一项为期4-6年的长期研究中1456例患者服用本品（暴露量为4954病人年），无证据表明有药物所致的肝毒性反应。在上市前的安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的发生率分别为：马来酸罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。接受本品治疗的患者谷丙转氨酶的升高是可逆的。高胆红素血症的发生率分别为：马来酸罗格列0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。（见【注意事项】）在为期4-6年的(ADOPT)临床试验中，本品的暴露量为4954病人年，格列本脲的暴露量为4244病人年，二甲双胍的暴露量为4906病人年，三组谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率（0.3/100病人年）相同。服用本品后可观察到成人患者血脂指标发生改变。儿童服用本品24周后也观察到血脂指标发生轻微改变。本品单用较安慰剂，与磺酰脲类药物合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素食欲增加不常见。在本品与二甲双胍合用较单用二甲双胍，以及与本品和二甲双胍，磺酰脲类合用（三药治疗）较二甲双胍和磺酰脲类合用便秘常见：单用较安慰剂、与磺酰脲类合用较单用磺酰脲类以及与胰岛素合用较单用胰岛素便秘不常见。便秘严重程度通常为轻至中度。本品单用较二甲双胍或格列本脲单用骨折常见。服用本品女性患者骨折大多数发生在上臂、手和足（参见【注意事项】）。

1.NYHA分级为Ⅲ和Ⅳ级的心衰患者禁用本品（详见【注意事项】）。 2.本品禁用于既往对罗格列酮或其他赋形剂具有过敏史的患者。

充血性心力衰竭和心肌缺血。噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，在某些患者中有导致或加重充血性心衰的危险（参见【注意事项】）。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重异常快速增加，呼吸困难，和/或水肿）。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。不推荐有症状心衰的患者使用本品，NYHA分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者禁用本品。（参见【禁忌】及【注意事项】）。对42项临床试验（平均持续时间6个月，病人总数14237人）进行了回顾性荟萃分析，发现罗格列酮与安慰剂对照组相比，发生心肌缺血事件（如：绞痛或心肌梗死）的风险升高。另外3项临床试验（平均持续时间41个月，病人总数14067人），发现罗格列酮与活性口服抗糖尿病药物或安慰剂相比，没有确定或排除这种风险。总体看来，关于心肌缺血危险性的现有数据尚无明确结论。

1.心衰。本品与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重或导致充血性心衰的危险。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重迅速或过度增加；呼吸困难或水肿）。如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。在胰岛素联合使用时，噻唑烷二酮类药物可同样的增加其他心血管不良事件的危险性。如果出现任何心脏功能恶化征象，应该停止本品的应用。充血性心力衰竭（NYHA分级为I级和Ⅱ级）的患者接受本品治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病，且NYHA分级I和Ⅱ级(射血分数≤45%)的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准（判定）对液体一相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件。不推荐有症状心衰的患者用本品。NYHA分级为III或Ⅳ级的患者禁用本品（参见【禁忌】）。尚未在对照临床试验中对出现急性冠脉综合征的患者进行研究。鉴于有急性冠状动脉事件的患者中有可能发生心衰，所以出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用本品，这种急性事件期间要考虑停用本品。尚无严重心衰患者（NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级的患者和急性心衰患者）参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。 2.心肌缺血。42项试验中有关心肌缺血的荟萃分析：对42项双盲，随机，对照临床试验（平均持续时间6个月）进行了回顾性荟萃分析，评价了这些试验中所报告的心血管不良事件。进行这些研究的目的是评价药物对2型糖尿病的降糖效果，试验中并无预先计划对所发生的心血管事件进行裁定。其中，有些试验为安慰剂对照，有些则是用活性口服抗糖尿病药物作为对照。安慰剂对照研究包括单药治疗试验（罗格列酮单药治疗与安慰剂单独使用相比较）和加药治疗试验（在用磺脲类、二甲双胍或胰岛素的基础上加用罗格列酮或安慰剂）。活性对照研究包括单药治疗试验（罗格列酮单药治疗与磺脲类或二甲双胍单药治疗相比）和加药治疗试验（罗格列酮+磺脲类或罗格列酮+二甲双胍，与磺脲类+二甲双胍相比）。共包含14237例患者（含有罗格列酮的治疗组8604例，对照组5633例），罗格列酮的暴露量为4143病人年，对照组的暴露量为2675病人年。心肌缺血事件包括心绞痛、恶化性心绞痛，不稳定型心绞痛、心跳骤停、胸痛、冠状动脉闭塞，呼吸困难、心肌梗死，冠状动脉血栓形成，心肌缺血，冠状动脉疾病和冠状动脉异常。此分析中，发现罗格列酮与总的对照组相比，心肌缺血的风险升高（罗格列酮2%、对照组1.5%、比值比为1.4，95%可信区间[CI]1.1，1.8）。观察到罗格列酮的心肌缺血事件风险升高发生在安慰剂对照研究，而活性药物对照研究中未见这种情况。胰岛素加用罗格列酮的研究中，观察到心肌缺血事件的危险性升高幅度较大（罗格列酮+胰岛素组2.8%．安慰剂+胰岛素组1.4%，[OR 2.1，95% CI 0.9，5.1]）。这种升高的危险性相当于两个治疗组间每100病人年相差3个事件(95% CI -0.1, 6.3)。参见【注意事项】。临床试验的荟萃分析中心肌缺血事件比值比（95%可信区间）的森林图在硝酸酯类药物治疗的基础上接受罗格列酮的患者中也观察到心肌缺血的危险性升高幅度较大。用硝酸酯类药物的患者中，罗格列酮(N=361)与对照组(N=244)相比，比值比为2.9 (95% CI 1.4，5.9)，而不用硝酸酯类药物的患者中（共约14000例患者），比值比为1.3 (95% CI 0.9. 1.7)。这种升高的危险性相当于每100病人年中相差12个心肌缺血事件(95% CI 3.3，21.4)。多数用硝酸酯类药物的患者都有明确的冠心病。在已知有冠心病但没有用硝酸酯类药物治疗的患者中，并没有证实罗格列酮与对照药相比心肌缺血事件的危险性升高。目前，对原来的42项研究ICT分析进行了更新，又包括了另外10项符合入选标准的研究，这些研究在最初分析的时候还没有结果。这个更新的分析中，包含罗格列酮的治疗组中，与心脏缺血有关的事件的总发生率为2.21%，与对照组的2.08%相比，差别无统计学意义[风险比1.098 (95% CI 0.809-1.354)]。罗格列酮的大规模长期前瞻性随机对照试验中的心肌缺血事件：除了上述荟萃分析，亦分别对罗格列酮的另外3项大规模长期前瞻性随机对照临床试验中的数据进行了评价。这3项试验共包括14067例患者（包含罗格列酮治疗组N=6311，对照组N=7756），罗格列酮暴露量为25771病人年，对照组的暴露量为29887病人年。每个研究的随访期都超过3年。ADOPT（糖尿病转归进展试验）是在近期诊断为2型糖尿病尚未进行药物治疗的患者中进行的一项4-6年的随机、活性药物对照研究。这是一项疗效和一般安全性试验，设计这个试验的目的是评价罗格列酮单药治疗(N=1456)对2型糖尿病血糖控制效果的持久性，对照组是磺脲类单药治疗(N=1441)和二甲双胍单药治疗(N=1454)。DREAM（罗格列酮和雷米普利治疗减少糖尿病的效果评价，已发表）是在糖耐量减退和/或空腹血糖异常的患者中进行的一项为期3-5年的随机，安慰剂对照研究。这个试验为2×2析因设计，目的是评价罗格列酮以及雷米普利（一种血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]）各自对患者进展到显性糖尿病的预防作用。DREAM试验中，包含罗格列酮的治疗组中有2635例患者，不含罗格列酮的治疗组中有2634例患者。RECORD(在糖尿病中评价罗格列酮对心血管结局和血糖调节的影响)试验是一项大型（4447例受试者）、开放、随机对照研究（平均随访5.5年），研究对象是用最大治疗剂量或最大耐受剂量的二甲双胍或磺脲类药物（格列本脲，格列齐特或格列美脲）治疗血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，这些患者随机分组，根据其原来所用的口服降糖药，分别加用本品治疗，或者加用活性对照药（二甲双胍/磺脲类）联合治疗。这些患者的糖尿病病程中位数约为7年。经裁定的主要络点是首次发生心血管(CV)原因住院（包括因心衰住院）或CV原因死亡。加用本品的联合治疗组经裁定的主要终点事件(321/2220)与活性药物对照组(323/2227)没有差别[风险比0.99 (95%CI 0.85，1.16)]，符合预先确定的1.20的非劣效性标准（非劣效性检验p=0.02）。本品联合治疗组除了充血性心衰(CHF)发生率显著较高外，其他关键的次要终点与对照组无显著差别。因为CV事件的总发生率低干预期，对受试者人数比较少的亚组的结果解读有局限性。基线时有缺血性心脏病(IHD)的受试者亚组分析发现，本品联合治疗组发生主要终点事件的人数多于活性药物对照组（分别为105和88例）[风险比1.26 (95% CI 0.95，1.68)]；交互作用p=0.055。造成这种失衡情况的原因主要是本品联合治疗组中发生心衰的人数比较多（分别为17和8例）。基线时有IHD的患者亚组中，两个治疗组发生的心肌梗死（分别为20和19例），脑卒中（分别为10和9例）、心血管原因死亡（分别为23和24例）以及全因死亡（分别为43和45例）的事件数都相似。无论基线有无IHD，受试者发生CHF事件的相对风险相似。IHD亚组中主要终点的失衡可能不是因为基线时IHD病种（稳定型心绞痛或以前有过心肌梗死）的差别所致。因此，这个发现的临床意义尚不确定。RECORD研究中，没有证据说明基线时用硝酸盐类药物治疗的少数受试者与没有用硝酸盐类药物治疗的受试者相比，发生主要终点事件的相对风险有什么差别，因为交互作用检验的结果没有统计学意义(p=0.50)。上述3项试验中，都用主要心血管不良事件（心肌梗死，心血管原因死亡或脑卒中）的联合终点进行了分析，下文中将该联合终点简称为MACE。该终点不同于上述荟萃分析中的广义的心肌缺血事件终点，后者半数以上都是心绞痛。心肌梗死包括裁定的致死性和非致死性心肌梗死以及猝死。罗格列酮与对照组相比，3个终点（MACE、MI和总死亡率）均无统计学意义的差异。在对DREAM试验进行的初步分析中，罗格列酮+雷米普利联合治疗组的受试者，心血管事件的发生率高于单用雷米普利的受试者，如图2所示。这一发现未在ADOPT和RECORD（糖尿病患者的活性药物对照试验）中得到证实，这两个试验中分别有30%和40%的患者报告基线时使用了ACE抑制剂。总体看来，关于心肌缺血危险性的现有数据尚无明确结论。关于这种风险的明确结论还有待一项经过完善设计的心血管终点研究完成以后做出。目前尚无临床研究能提供本品或其他任何口服抗糖尿病药物可降低大血管并发症危险性的明确证据。罗格列酮和胰岛素合用期间的充血性心衰和心肌缺血在胰岛素加用罗格列酮的研究中，罗格列酮使充血性心衰和心肌缺血的危险性升高。不推荐罗格列酮与胰岛素合用。在荟萃分析中所包含的5个为期26周的对照，随机、双盲试验中，2型糖尿病患者随机分组，接受罗格列酮与胰岛素合用(N=867)或者单用胰岛素(N=663)。在这5个试验中，是在胰岛素治疗的基础上加用罗格列酮。这些试验包括了长期患糖尿病的患者（中位病程12年），很多患者原来都有基础疾病，包括外周神经病变，视网膜病变、缺血性心脏病，血管疾病和充血性心衰。治疗中出现充血性心衰的病例总数罗格列酮+胰岛素组为21例(2.4%)，胰岛素组为7例(1.1%)。治疗中出现心肌缺血的病例总数罗格列酮＋胰岛素组为24例(2.8%)，胰岛素组为9例（1.4%）(OR 2.1 [95% CI 0.9，5.1])。虽然所研究的人群中充血性心衰和心肌缺血的事件发生率比较低，但罗格列酮与胰岛素合用的患者中事件发生率都要高2倍或2倍以上。这些心血管事件既见于罗格列酮4mg每日1次，也见于8mg每日1次的治疗。在第6项罗格列酮与胰岛素台用的为期24周的对照、随机、双盲试验中，在用文达敏单盲治疗8周导入期后．胰岛素被加入文达敏（马来酸罗格列酮+盐酸二甲双胍）已有的治疗中(n=161)与胰岛素+安慰剂(n=158)相比。在基线时和导入期中需要药物治疗的水肿患者和有充血性心衰的患者被排除。接受文达敏+胰岛素的患者中，有1例心肌缺血事件，1例猝死。胰岛素组未见心肌缺血，两个治疗组均未见充血性心衰。鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。 3.低血糖。本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。 4.骨健康。ADOPT研究中，用本品治疗的女性受试者的骨折发生率（9.3%，每100人年中2.7例）高于二甲双胍治疗组（5.1%，每100人年中1.5例），也高于格列本脲治疗组（3.5%，每100人年中1.3例）。这个研究的三个治疗组中的男性受试者的骨折发生率相似。RECORD研究中，本品联合治疗组受试者的骨折发生率高于活性药物对照组[分别为8.3%和5.3%，风险比1.57 (95% CI 1.26-1.97)]。女性与对照组相比骨折风险升高的幅度[分别为11.5%和6.3%，风险比1.82 (95% CI 1.37-2.41)]似乎大于男性与对照组相比的骨折风险升高幅度[分别为5.3%和4.3%，风险比1.23 (95% CI 0.85-1.77)]。还需要更多数据以明确长期随访后男性的骨折风险是否升高。长期研究显示，服用本品的患者骨折发生率升高-特别是女性患者。患者骨折大多发生于上肢和远端下肢。女性患者治疗一年后发现骨折发生率升高，并持续存在于长期治疗期间。应考虑患者，接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维护患者的骨健康。 5.水肿。水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。由于噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用本品，并应严密监测患者的心衰症状和体征（见【注意事项】）。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经有水肿的患者如果开始用胰岛紊+罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加（参见【不良反应】）。当本品与CYP2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测血糖控制情况，并调整罗格列酮的用药剂量（参见【用法用量】、【药物相互作用】、【药代动力学】）。体重：本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潞留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病药物治疗（参见【临床试验】），第4年时与基线相比，服用罗格列酮的患者平均体重增加3.5kg（第25和第75百分位数分别为：0.0，8.1），服用格列本脲的患者平均体重增加2.0kg（第25和第75百分位数分别为：-1.0，4.8）。服用二甲双胍的患者平均体重减轻2.4kg（第25和第75百分位数分别为：-5.4、0.5）。 在为期24周的儿科研究中，10-17岁的患儿用罗格列酮4-8mg每日1次进行治疗，报告平均体重增加2.8kg（第25和第75百分位数分别为：0.0，5.8）。 6.血液学。本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床实验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0g/dL和3.3%）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见【不良反应】实验室异常章节）。 7.排卵。本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能（见【药理毒理】章节）。因此，建议绝经前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。虽然在临床前研究中可见激素失调（见【药理毒理】），但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。 8.肝脏反应。病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药毒根据医生医嘱定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1～2.5倍的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大干正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用本品。如果患者出现肝功异常征兆如：如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药（参见【不良反应】）。实验室测定：应定期检测空腹血糖及HbA1c。建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。 9.黄斑水肿：上市后在一些服用本品或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊，不管患者的基础用药或其他体检发现（参见【不良反应】）。 10.病人须知：不推荐本品用于有症状心衰的患者。因严重心衰（NYHA 3级或4级）患者服药的危险性超过其可能的受益，故此类患者禁止开始使用本品。一组临床研究的结果提示，罗格列酮治疗与心肌缺血事件如心绞痛或心肌梗死（心脏病发作）的危险性升高有关，特别是正在使用胰岛素或硝酸酯类药物的患者。因这种危险性还没有在不同的长期试验中得到证实，但亦未被排除，所以关于这种危险性的明确结论还有待于经过完善设计的心血管终点研究完成之后做出。正在使用硝酸酯类药物或胰岛寨的患者不推荐加用本品。现在有多种药物可用于治疗2型糖尿病，但每个糖尿病患者的病情都是独立的。为具体的某个患者选用某种特定的糖尿病药物时，应当考虑到现有每种糖尿病药物的受益和风险。尚无临床研究能提供罗格列酮或其他任何口服抗糖尿病药物可降低大血管并发症危险性的明确证据。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，需治疗2周后方可见血糖降低，2-3个月可观察到疗效。同时告知患者开始服用本品前需检测肝劝，服药后应根据医生医嘱定期复查肝酶。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。患者若出现不明原因的症状，如恶心，呕吐、腹痛，乏力，厌食或尿色加深，应立即就诊。在服用本品治疗期间如出现体重骤增、水肿、气短或其它心力衰竭的症状时，需及时咨询医生意见。本品可于空腹或进餐时服用。应对患者及其家属说明，本品与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理，以及易引起低血糖发生的原因。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。以上不良反应还未经过专门的临床研究，因此其发生率尚未知。对驾驶和机器操作的影响，对驾驶和机器操作的影响尚未知。

目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。已报告本品可通过人胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。无论是否存在药物暴露，所有妊娠均有发生出生缺陷、流产或其他不良结果的背景风险。因此，对于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整个怀孕过程中维持良好的代谢控制非常重要。对此类患者应严密监测其血糖控制。专家推荐在怀孕期间使用胰岛素单药治疗以维持血糖水平尽可能接近正常值。已报告本品可通过人胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。怀孕期间不应使用本品。本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。儿童使用本品的安全性及有效性的资料尚未建立。群体药代动力学分析表明，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响（参见【临床药代动力学】 特殊人群），因此老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。在临床对照试验中，老年组（≥65岁）与成人组（< 65岁）在药物的安全性与有效性方面未观察到总体上的差异。

C级：

经细胞色素P₄₅₀代谢的药物体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。本品与CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）联合用药，可能升高罗格列酮血浆浓度（参见【药代动力学】）。所以当本品与CYP2C8抑制剂联合应用时，由于可能增加与剂量相关不良反应昀风险，需要减低本品的应用剂量。本品与CYP2C8诱导剂（如利福平）联合用药，可能降低罗格列酮的血浆浓度(参见【药代动力学】）。因此，当本品与CYP2C8诱导剂联合应用时，应考虑密切监测血糖变化，调整糖病的治疗方案。硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品（4毫克/次，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。 1.格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品（2毫克/次，每日2次）与格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。格列美脲：14名健康成年受试者单剂口服给药，对罗格列酮的稳态药代动力学未见有临床意义的影响。健康成年受试者用罗格列酮重复给药(8mg每日1次)8天后，格列美脲的AUC和C_max未见有临床意义的降低。 2.二甲双胍：对于健康受试者，本品（2毫克/次，每日2次）与二甲双胍（500毫克/次，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。 3.阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（100毫克/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。 4.地高辛：健康受试者连服本品（8毫克/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375毫克/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。 5.华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。 6.乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。 7.雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁（150毫克/次，每日2次）4天，不会改变本品单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。吉非贝齐：罗格列酮（4mg，一天一次）。伴用CYP2C8抑制剂吉非贝齐（600mg，一天两次）7天后，与单独使用罗格列酮（4mg，一天一次）相比，可增加罗格列酮的AUC 2倍。如果发生潜在的与罗格列酮剂量相关的不良事件，当使用吉非贝齐时，应减少罗格列酮的使用剂量。

葛兰素史克（天津）有限公司

86900844000030

本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在本品临床研究中，空腹血糖（FPG）和HbAlc的检测结果表明，本品可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降)中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

1.动物毒性：本品小鼠，大鼠，犬给药剂量分别为3mg/kg/日，4mg/kg/日和2mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的5.22和2倍）时，均发现心脏重量增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。 2.遗传毒性：体外细菌基因致突变试验，体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合威试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴癌体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加（约2倍）。 3.生殖毒性：本品剂量达40mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍），对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期（剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍），降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍）剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响：但在妊娠中，晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日（分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍）时，未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠，家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。幼年雌性大鼠从生后27天开始给予40mg/kg/d罗格列酮，一直用到性成熟（约相当于人用每天最大推荐剂量下AUC的68倍），罗格列酮可减少子宫的胚胎植入数量和活产后代的数量。无作用剂量水平为2mg/kg/d（约相当于人用最大推荐剂量下AUC的4倍）。对出生前和出生后的存活率或生长情况没有影响。 4.致癌性：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4，15和6mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍），未见致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05，0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍（雄性）和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高剂量下（相当于人口服最大推荐剂量下AUC的2倍），可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

国外文献资料报道显示：在治疗剂量范围内，本品的血浆峰浓度（C_max）与药-时曲线下面积（AUC）随剂量增加而成比例增加，消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。吸收：本品的绝对生物利用度为99％。血药浓度达峰时间（Tmax）为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起C_max下降约28％及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。分布： 群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积（Vss/F）大约为17.6升（±30％）。约99.8％的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。代谢：本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基化和羟化，而后代谢物与硫酸和葡萄糖醛酸结合。文献显示，在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故它们对胰岛素敏感性的作用甚微。体外研究表明，本品主要经细胞色素P₄₅₀同功酶CYP2C8代谢，很小部分经CYP2C9代谢。10位健康志愿者的研究表明吉非贝齐（CYP2C8抑制剂）600mg每日二次，可增加罗格列酮稳态系统暴露量2倍。已证明其他CYP2C8抑制剂可适度地增加罗格列酮系统暴露量(参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】)。10位健康志愿者的研究表明利福平（CYP2C8诱导剂）每日600mg，可使罗格列酮的系统暴露量减少65% (参见【用法用量】、【注意事项】和【药物相互作用】)。22位牛皮癣成年患者药物相互作用试验表明多次口服罗格列酮（8mg，每日1次、连续8天）对氨甲蝶呤（每周1次口服剂量5-25mg）药代动力学的影响。与单用相同剂量的氨甲蝶呤比较，服用罗格列酮8天后氨甲蝶呤C_max和AUC(0-inf)分别升高18％（90％CI ：11-26%）和15％（90％CI ：8-23％）。排泄：口服或静脉给予[¹⁴C]马来酸罗格列酮后，约64％从尿中排出，约23％从粪便中排出。[¹⁴C]相关物质的血浆半衰期范围为103～158小时。2型糖尿病患者群体药代动力学：共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年龄35～80岁）参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，本品药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，本品的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15％。特殊人群:年龄：群体药代动力学分析结果表明（716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁），本品的药代动力学不受年龄的影响。性别：群体药代动力学分析结果表明，相同体重下，女性患者（405人）的平均口服清除率较男性患者（642人）低大约6％。本品单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。单服本品，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数（BMI）下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARg在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患(Child-Pugh B/C级)的2型糖尿病患者服用本品后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度（C_max）和AUC0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。（详见【注意事项】章节）。肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，本品的药代动力学参数与肾功能正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，本品的药代动力学参数不受种族的影响。儿童使用：目前，尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。

片剂

4mg

铝塑泡罩包装，7片×1板。

密封、30℃以下干燥处保存。

6个月。

国药准字H20020475

国家基本医疗保险和工伤保险药品