安立泽说明书

ONGLYZA (Saxagliptin Tablets)

沙格列汀

主要成分：沙格列汀 分子式：C₁₈H₂₅N₃O₂ 分子量：315.21

本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣以后显白色。

用于2型糖尿病。 1.单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 2.联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 3.重要的使用限制：由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。在中国尚无本品与胰岛素联合使用的研究结果。尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险（参见注意事项）。

口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。沙格列汀片不得切开或掰开服用。 1.肾功能不全患者：轻度肾功能不全的患者无需调整剂量。中或重度肾功能不全的患者应将剂量调整为2.5mg，每日1次。重度肾功能不全的患者用药经验非常有限，因此本品用于此类患者时应谨慎。本品不推荐用于需要进行血液透析的终末期肾病患者（参见注意事项和药代动力学）。根据肾功能情况，本品的剂量可能应限于2.5mg，因此在本品治疗前建议评估肾功能，并且在常规治疗的同时，应定期评估肾功能（参见注意事项和药代动力学）。 2.肝功能受损患者：轻中度肝功能受损的患者无需进行剂量调整（参见药代动力学）。本品用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损的患者。（参见注意事项） 3.强效细胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制剂：与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为2.5mg/天。 4.与胰岛素合并使用 当安立泽与胰岛素合用时,要求降低胰岛素的用药剂量,使出现低血糖的风险降至最低。

临床试验 由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。 表1中的数据来自5项安慰剂对照临床试验的汇总[见临床试验]。表格中显示的这些数据反映882例患者的安立泽暴露,平均安立泽暴露持续时间为21周。这些患者的平均年龄55岁,1.4%≥75岁,48.4%为男性。人群包括67.5%白人,4.6%黑人或非裔美国人,17.4%亚洲人,10.5%其他和9.8%西班牙裔或拉丁美洲裔。基线时,人群患糖尿病的平均时间为5.2年,平均糖化血红蛋白(HbA1c)8.2%。91%的患者基线肾功能正常或轻度损伤(肾小球滤过率估算值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2)。 表1显示与安立泽使用有关的常见不良反应,不包括低血糖。这些不良反应在安立泽组的发生率高于安慰剂组,且见于至少5%接受安立泽治疗的患者。 *5项安慰剂对照试验,其中包括2项安立泽单药治疗试验以及1项安立泽联合二甲双胍试验、1项安立泽联合噻唑烷二酮类药物试验、1项安立泽联合格列本脲试验。表中显示了24周的试验数据,其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。 在接受安立泽2.5mg治疗的患者中,头痛(6.5%)是唯一的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。 在安立泽联合噻唑烷二酮类药物的试验中,5mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组(分别为8.1%和4.3%),2.5mg治疗组的外周性水肿发生率为3.1%。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。安立泽单药治疗试验中,2.5mg、5mg和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为3.6%、2%和3%;二甲双胍联合安立泽治疗的试验中发生率分别为2.1%、2.1%和2.2%;格列本脲联合安立泽治疗的试验中发生率分别为2.4%、1.2%和2.2%。 安立泽(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。10mg剂量不是已批准剂量。随着治疗时间的延长,接受安立泽治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系,临床前研究结果也未显示安立泽对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到1例血小板减少症,经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与安立泽用药的关系尚未明确。 接受安立泽2.5mg、安立泽5mg和安慰剂的受试者中,分别有2.2%、3.3%和1.8%的受试者因为不良反应停止治疗。与提前停止治疗有关的最常见不良反应(至少2例接受安立泽2.5mg治疗的受试者或至少2例接受安立泽5mg治疗的受试者报告)包括淋巴细胞减少(分别为0.1%、0.5%和0%),皮疹(0.2%、0.3%和0.3%),血液肌酐增加(0.3%、0%和0%)和血液肌酸磷酸激酶增加(0.1%、0.2%和0%)。 肾功能不全 一项观察心血管结局的随机试验(SAVOR试验)中,受试者为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或伴有多种ASCVD风险因素的患者。安立泽治疗组5.8%(483/8280)的受试者和安慰剂治疗组5.1%(422/8212)的受试者报告与肾功能不全有关的不良反应,包括实验室变化(即血清肌酐与基线相比增倍和血清肌酐>6mg/dL)。安立泽组和安慰剂组最常报告的不良反应包括肾功能不全(2.1%和1.9%),急性肾衰竭(1.4%和1.2%)和肾衰竭(0.8%和0.9%)。从基线到治疗结束,安立泽治疗组eGFR平均下降2.5mL/min/1.73m2,安慰剂治疗组平均下降2.4mL/min/1.73m2。安立泽组的受试者中eGFR从>50mL/min(即正常或轻度肾功能不全)下降至≤50mL/min(即中度或重度肾功能不全)的比例(421/5227,8.1%)高于安慰剂组的受试者(344/5073,6.8%)。发生肾脏不良反应的受试者比例随着基线肾功能的恶化和年龄的增加而增加,与治疗分配无关。 与胰岛素联用(联合或者不联合二甲双胍) 在安立泽与胰岛素联合治疗的临床试验中,除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL,参见不良反应低血糖),安立泽和安慰剂治疗组中,其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。 对于应用药物初始治疗的2型糖尿患者,采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应 对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24周的、阳性对照试验中,发生率≥5%的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)见于表2。 低血糖 低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。不需要同时进行血糖检测以进一步确认。在安立泽联合格列本脲的试验中,安立泽2.5mg和5mg组低血糖的总发生率比对照组高(分别为13.3%、14.6%和10.1%),确认的低血糖(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL)的发生率,分别为2.4%、0.8%和0.7%。安立泽单药治疗试验中,安立泽2.5mg、5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为4.0%、5.6%和4.1%;在安立泽联合二甲双胍的试验中,安立泽2.5mg组、5mg组、对照组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5%;在安立泽联合噻唑烷二酮类药物的试验中,安立泽2.5mg、5mg和对照组低血糖发生率分别为4.1%、2.7%和3.8%。应用药物初始治疗的患者采用安立泽5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4%,二甲双胍单药治疗组患者发生率为4.0%。 一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中进行的安立泽与格列吡嗪的活性对照研究显示,安立泽5mg与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为3%(13个患者报告19例事件)和36.3%(156个患者报告750例事件)。在安立泽和格列吡嗪治疗组中,出现确认的低血糖的发生率分别为0%(0例)和8.1%(35例)(p＜0.0001)。 在中度或重度肾功能不全或终末期肾病(ESRD)患者的为期12周治疗中,安立泽2.5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为20%和22%。安立泽和安慰剂治疗组出现至少一次确认的低血糖的发生率分别为4.7%(4例)和3.5%(3例)。 在安立泽与胰岛素的联合治疗试验中,安立泽5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为18.4%和19.9%。但确认的低血糖发生率,安立泽5mg治疗组(5.3%)要高于安慰剂治疗组(3.3%)(参见【注意事项】)。 在安立泽与二甲双胍联合磺脲类治疗的试验中,安立泽5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为10.1%和6.3%。安立泽组确认的低血糖发生率为1.6%,安慰剂组无确认的低血糖(参见【注意事项】)。 过敏反应 对5项为期24周的试验进行汇总分析,在安立泽2.5mg、5mg和对照组中,过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。发生这些事件的安立泽治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中,有1例安立泽治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。 生命体征 安立泽治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。 实验室检查 淋巴细胞绝对计数 在接受安立泽治疗的患者中,观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示,平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/微升,与安慰剂相比,安立泽5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/微升。同样的结果也可以在安立泽5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到,与二甲双胍单药治疗相比,联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。安立泽2.5mg治疗与安慰剂相比,淋巴细胞绝对计数没有变化。安立泽2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后,报告淋巴细胞计数≤750个细胞/微升的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降,且最后导致安立泽治疗中止,但大部分患者再次服用安立泽后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。10mg剂量不是已批准剂量。 在SAVOR试验中观察到,与安慰剂相比,安立泽治疗后平均下降84个细胞/微升左右。安立泽组和安慰剂组淋巴细胞计数下降至≤750个细胞/微升的患者比例分别为1.6%(136/8280)和1.0%(78/8212)。 与安慰剂相比,安立泽治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时,必须测定淋巴细胞计数。安立泽对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。 上市后经验: 在本品的上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告,来自样本量不确定的人群,因此无法可靠估计这些不良反应的发生率,也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。 超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见【禁忌】和【注意事项】)。 急性胰腺炎(参见【注意事项】)。 重度和失能性关节痛(DisablingArthralgia)(参见【注意事项】)。 大疱性类天疱疮(参见【注意事项】)。

对本品有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害）的患者（参见注意事项和不良反应）。

一般情况 安立泽不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 肾功能不全 eGFR<45mL/min/1.73m2的患者(包括部分中度或重度肾功能不全的患者)应将剂量调整为2.5mg,每日1次(不考虑加餐)。本品用于重度肾功能不全的患者应谨慎。在开始本品治疗前建议评估肾功能,并且在维持常规治疗的同时,应定期进行肾功能评估(参见【用法用量】和【药代动力学】)。 超敏反应: 在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告,包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的头3个月内,有些报告发生在首剂给药后。如果疑有严重的超敏反应,则停止使用本品,评估是否还存在其他可能的原因,并改用别的糖尿病治疗方案(参见【不良反应】)。 在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。 重度和失能性关节痛 DPP4抑制剂的上市后观察中已有发生重度和失能性关节痛的报告。自起始该药治疗至症状发作的时间从1天至数年不等,停药后症状缓解。一部分患者在重新使用同一药物或其他DPP4抑制剂后症状复发。DPP4抑制剂被认为可能是引起重度关节痛的原因,应适时停用。 皮肤疾病 有报告在猴的非临床毒理学试验中发现,猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤(参见【药理毒理学】)。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高,但糖尿病并发皮损的患者使用安立泽的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹,因此皮疹也被列为安立泽的不良反应之一(参见【不良反应】)。在糖尿病患者的日常管理中,建议观察皮肤是否存在水泡,皮疹和溃疡。 大疱性类天疱疮 上市后报告中有关于服用DPP-4抑制剂出现因大疱性类天疱疮导致住院的病例报告。报告的病例中,通常经过局部或系统性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂,患者即可恢复。因此,在服用安立泽时,要告知患者如有水疱或皮损(糜烂)发生进展时要及时报告。如果怀疑大疱性类天疱疮,应停用安立泽并请皮肤科医生明确诊断,获得相应治疗。 心力衰竭 心血管结局试验(SAVOR试验)的受试者为已确诊ASCVD或伴有多种ASCVD风险因素的患者,安立泽治疗组因为心力衰竭住院的患者比例(289/8280,3.5%)高于安慰剂组(228/8212,2.8%)。分析事件首次发生时间的结果显示,安立泽治疗组因为心力衰竭住院的风险更高(估计风险比:1.27;95%置信区间(CI):1.07,1.51)。有既往心力衰竭史和肾功能不全的受试者因为心力衰竭住院的风险更高,与治疗分配无关。 在具有心力衰竭高风险的患者中,应在起始安立泽治疗前评估风险和获益。治疗期间需观察心力衰竭的体征和症状。应告知患者心力衰竭的典型症状,在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭,应根据当前的治疗标准进行评价处理,考虑停用安立泽。 免疫功能低下患者 安立泽临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此,尚未获得安立泽在此类患者中的有效性和安全性。 乳糖 本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。 与已知会引起低血糖的药物合用 胰岛素促泌剂(如磺脲类)和胰岛素会引起低血糖。因此,与安立泽合用时,需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量,以降低发生低血糖的风险。 大血管风险终点事件研究 目前尚无结论性的临床研究证明安立泽或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。 胰腺炎 安立泽的上市后观察中已有发生急性胰腺炎的报告。SAVOR试验中安立泽组和安慰剂组分别有17/8240例(0.2%)和9/8173例(0.1%)患者发生急性胰腺炎。其中,安立泽治疗组中88%(15/17)的患者和安慰剂组中100%(9/9)的患者,在基线时已存在胰腺炎的风险因素。 在开始使用安立泽治疗之后,应观察患者是否出现胰腺炎体征和症状。如怀疑发生胰腺炎,应立即停用安立泽,并给予适当的治疗措施。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用安立泽治疗时,胰腺炎的发病风险是否升高。 若内包装开封或破损,请勿使用。

在一项临床对照试验中，健康志愿者每日1次口服400mg沙格列汀（MRHD的80倍剂量）2周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc间期或心率也没有发生有临床意义的改变。 过量给药时，应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透析清除（4小时清除23%药量）。

尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究，不推荐孕妇使用。 由于动物生殖研究往往不能预示人的结果，与其它糖尿病治疗药物一样，沙格列汀只有在确实需要时，在医生指导下才能用于孕妇。 大鼠给予沙格列汀240 mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以AUC计，下同）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200 mg/kg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000 mg/天时暴露量的4倍。 雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 怀孕大鼠给药后，沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内。 沙格列汀约以1：1的血药浓度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，不推荐哺乳期妇女使用。尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。7项双盲、对照设计的沙格列汀安全性和有效性临床试验中,11301例随机患者中4751(42.0%)例患者年龄≥65周岁,1210(10.7%)例患者年龄≥75周岁。总体上,≥65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异,因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。 沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高,所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。

B级：

1.CYP 3A4/5酶诱导剂 ：利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。间隔24小时给药，血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。 2.CYP 3A4/5中度抑制剂 ：地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP 3A4/5抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP 3A4/5抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。 3.CYP 3A4/5强抑制剂 ：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP 3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP 3A4/5强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

86979096001812,86979096001898,86979096001836,86979096001928,86979096001843,86979096001904,86901359000423,86901359000416

沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。 药效学：2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 心脏电生理 ：在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40 mg时（MRHD的8倍）没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。

1.重复给药毒性：大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续6个月，剂量≥20mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症 ；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续12个月，5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月，3mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC为MRHD时的1-3倍。 2.遗传毒性 ：沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849Ames试验结果为阴性。 3.生殖毒性：雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为4周 ；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC计）约为人最高推荐剂量5mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为MRHD的2069倍和6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。大鼠给予沙格列汀240 mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以AUC计）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mg/kg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000mg/天时暴露量的4倍。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 4.致癌性：小鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg/日，大鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD时暴露量（以AUC计）的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人MRHD时的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。

在亚洲人群开展了安立泽单药治疗及与二甲双胍联合治疗的试验。 单药治疗 在全球的安立泽单药试验中,共有766例经饮食和运动治疗后血糖控制不佳(7%≤HbA1c≤10%)的2型糖尿病患者参与的2项为期24周、双盲、安慰剂对照的临床试验,该试验用以评价安立泽单药治疗的安全性和有效性。 第1项试验中,患者经历2周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期后,401例患者随机接受安立泽2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗。10mg剂量不是已批准剂量。试验期间,未达到规定的血糖标准的患者在安慰剂或安立泽治疗的基础上加用二甲双胍进行补救治疗。接受补救治疗的患者在补救治疗前需要进行药物疗效的评价。不允许调整安立泽剂量。 与对照组相比,安立泽2.5mg/天和5mg/天治疗后的HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)指标均发生显著变化(表3)。由于血糖控制不足而中止治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例,在安立泽2.5mg治疗组中为16%,5mg治疗组为20%,安慰剂组为26%。 第2项为期24周的单药治疗试验是用于确定安立泽的给药剂量范围。血糖控制不佳(7%≤HbA1c≤10%)的药物初始治疗的2型糖尿病患者首先经历2周的导入期,导入期内单盲给予饮食控制、锻炼和安慰剂。之后,共有365例患者被随机分为5组,分别接受每天早晨2.5mg安立泽、每天早晨5mg安立泽、每天早晨可能需要由2.5mg递增到5mg安立泽、每天晚上5mg安立泽、或安慰剂治疗。试验期间,未达到规定的血糖标准的患者在安慰剂或安立泽治疗的基础上加用二甲双胍进行补救治疗。随机分到每个治疗组的患者数范围为71~74例。 每天早晨5mg安立泽或每天晚上5mg安立泽治疗患者的HbA1c指标与安慰剂治疗组相比有显著变化(经安慰剂校正后的平均下降值分别为?0.4%和?0.3%)。每天早晨2.5mg安立泽治疗患者的HbA1c指标与安慰剂治疗组相比也有显著变化(经安慰剂校正后的平均下降值为?0.4%)。 亚洲人群安立泽5mg单药治疗试验是一项为期24周、国际多中心、随机双盲、平行、安慰剂对照的3期研究,旨在评估安立泽在饮食控制和运动治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者中的疗效和安全性,包括入选阶段、4周安慰剂导入期和24周随机治疗期。本研究在下列国家的40家中心进行:中国(19家)、印度(8家)、菲律宾(7家)和韩国(6家)。 共有673例饮食控制和运动治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者(7.2%≤HbA1c≤10%)进入导入期,其中568例受试者(7%≤HbA1c≤10%)随机分配至安立泽(n=284)或安慰剂组(n=284)。研究过程中血糖未达特定目标的受试者将在安立泽或接受安慰剂治疗基础上接受二甲双胍补救治疗。在补救治疗前的最后一次观察值用于评估需要补救治疗受试者的有效性。 一天一次安立泽5mg治疗与安慰剂相比可显著改善HbA1c,FPG和PPG(表4)。在双盲期间因血糖未得到控制或符合预先设定的补救治疗血糖标准的受试者比例在安立泽5mg组为5%,安慰剂组为10%。 在亚洲人群的安立泽5mg单药治疗研究中,24周随机治疗期间,安立泽5mg单药组和安慰剂组报告的不良事件的受试者比例相似(不包括补救治疗时或之后报告的不良事件),分别为43.7%和35.9%。 联合二甲双胍治疗 在全球的安立泽联合二甲双胍治疗的试验中,共有743例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的、随机双盲、安慰剂对照试验,目的是评价单用二甲双胍治疗而血糖控制不佳(7%≤HbA1c≤10%)的患者安立泽联合二甲双胍较二甲双胍单药治疗的安全性和有效性。符合入选资格的患者必须服用稳定剂量(1500~2550mg/天)的二甲双胍至少8周。 符合入选标准的患者,首先经历2周饮食控制、锻炼和安慰剂的单盲导入期,导入期内患者继续接受研究前所服剂量(达到2500mg/天)的二甲双胍治疗。导入期完成后,合格患者被随机分配到安立泽2.5mg组、5mg组、10mg组或安慰剂组,各组患者同时给予当前剂量开放标签的二甲双胍治疗。试验期间,未达到规定血糖标准的患者在现有的研究用药基础上加用吡格列酮进行补救治疗。不允许调整安立泽和二甲双胍给药剂量。 与安慰剂联合二甲双胍相比,安立泽2.5mg、5mg联合二甲双胍治疗后HbA1c、FPG、PPG指标均发生显著变化(表5)。随时间变化及终点时平均HbA1c变化值见图1。由于血糖控制不佳而中断治疗或需要接受补救治疗以达到规定血糖标准的患者比例,在安立泽2.5mg联合二甲双胍治疗组中为15%,安立泽5mg联合二甲双胍治疗组为13%,安慰剂联合二甲双胍组为27%。 24周(LOCF)包括了吡格列酮补救治疗前的最后一次观测值的意向治疗人群。较基线平均变化是根据基线值校正的。 亚洲人群安立泽5mg联合二甲双胍治疗试验是一项为期24周、国际多中心、随机双盲、平行、安慰剂对照的3期研究,旨在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者中评估安立泽5mg联合二甲双胍的疗效和安全性,包括入选阶段、2周安慰剂导入期和24周随机治疗期。本研究同时在中国(21家)、印度(7家)和韩国(12家)共40家中心进行。 共有593例在饮食控制和运动基础上使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者(7.0%≤HbA1c≤10%)进入导入期,其中570例受试者随机分配至安立泽+二甲双胍组(n=283)或安慰剂+二甲双胍组(n=287),要求受试者在入组前使用稳定剂量的二甲双胍日剂量≥1500mg治疗至少8周。 符合入选标准的受试者进入2周饮食运动控制的安慰剂单盲导入期,此期间受试者接受1500mg至3000mg的开放性二甲双胍治疗(中国受试者的最大剂量为2500mg)。导入期后,符合标准的受试者在目前开放标签的二甲双胍治疗基础上随机接受5mg安立泽或安慰剂。二甲双胍的剂量不允许调整。 一天一次5mg安立泽联合二甲双胍治疗与安慰剂联合二甲双胍相比可显著改善HbA1c,FPG和PPG(表6),在双盲期间因血糖未得到控制的受试者比例在安立泽5mg+二甲双胍组为1%,安慰剂+二甲双胍组为4%。 在亚洲人群的二甲双胍联合研究中,24周随机治疗期间,安立泽+二甲双胍组和安慰剂+二甲双胍组报告的不良事件的受试者比例相似,分别为43.8%和41.5%。 联合胰岛素治疗(伴或不伴二甲双胍) 在全球的安立泽联合胰岛素治疗的试验中,共有455例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的、随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在评估使用胰岛素单药治疗或胰岛素+稳定剂量的二甲双胍联合治疗而血糖控制不佳(7.5%≤HbA1C≤11%)的患者使用安立泽+胰岛素联合治疗的疗效和安全性。入选本试验的患者在筛选期之前必须使用稳定剂量的胰岛素(30单位/日至≤150单位/日且日总剂量变异必须≤20%)治疗至少8周。 符合入选标准的患者经历4周的单盲、饮食和锻炼、安慰剂导入期后,将随机分配接受安立泽5mg或安慰剂+胰岛素联合治疗。研究期间原有降糖治疗药物的用药仍维持稳定。如果患者未能达到规定的血糖控制目标或研究者获悉患者自行减少胰岛素用量(＞20%),则该患者可接受补救治疗,或调整胰岛素方案。补救治疗之后获得的数据不纳入主要疗效分析。 与安慰剂+胰岛素联合治疗相比,安立泽5mg+胰岛素联合治疗可使HbA1C和PPG自基线至第24周的变化值出现显著改善(表7)。在使用安立泽5mg联合胰岛素单药,以及使用安立泽5mg联合胰岛素+二甲双胍的患者中,与安慰剂组相比,HbA1C值均值也可观察到类似下降(均下降0.4%)。因血糖控制不良而中止治疗的患者比例如下:安立泽治疗组23%;安慰剂治疗组32%。 基线时胰岛素的平均日剂量如下:安立泽5mg治疗组53单位;安慰剂治疗组55单位。胰岛素日剂量与基线相比的平均变化如下:安立泽5mg治疗组2单位;安慰剂治疗组5单位。 自基线至第24周的空腹血糖变化在两治疗组无统计学显著性差异。安立泽联合胰岛素治疗组达到HbA1C<7%的患者比例为17%(52/300),与之相比,安慰剂联合胰岛素治疗组HbA1C<7%的患者比例为7%(10/149),两组无显著性差异。 肾功能不全患者 一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验将接受安立泽2.5mg每日一次治疗的疗效和安全性与安慰剂进行比较。共有170例存在中度(n=90)或重度(n=41)肾功能不全或ESRD(n=39)的2型糖尿病患者参与了这项试验。在该试验中,98%的患者接受了背景降糖药治疗(其中胰岛素占75%,口服降糖药[大多数为磺脲类药物]占31%)。 治疗12周后,与安慰剂相比,安立泽2.5mg可使HbAlc显著改善(表9)。在ESRD亚组患者中,安立泽与安慰剂治疗12周后的HbAlc较基线的降幅相似。这一结果是非结论性的,因为本试验的效能不足,无法显示出在各肾功能不全亚组中的疗效。 治疗12周后,安立泽2.5mg治疗组中FPG的平均变化值为-12mg/dL,安慰剂治疗组则为-13mg/dL。与安慰剂治疗组相比,安立泽治疗组中,中度肾功能不全亚组患者FPG的平均变化值为-12mg/dL,重度肾功能不全亚组患者为-4mg/dL,ESRD亚组患者则为+44mg/dL。这一结果是非结论性的,因为本试验的效能不足,无法显示出在各肾功能不全亚组的疗效。 心血管安全性试验 一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究(SAVOR研究),旨在评估沙格列汀对2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中等重大心血管不良事件(MACE)复合终点发生率的影响。 入选受试者为2型糖尿病患者,年龄≥40岁,HbA1c≥6.5%,有确诊的心血管疾病病史(定义为缺血性心脏病、外周血管疾病或缺血性卒中)和/或伴有多重心血管疾病风险因素(男性年龄≥55岁,女性≥60岁,且至少有一个额外的风险因素如血脂异常、高血压或当前吸烟)。本研究共随机16492例受试者(安立泽组8280例,安慰剂组8212例,均与标准治疗联合使用),其中97.5%完成试验,中位随访时间约2年。研究人群67%为男性,33%为女性,随机分组时平均年龄为65岁。14%的受试者年龄≥75岁。人群大多数为高加索人(75%),亚洲人及多种族组分别占总体研究人群的10.8%和9.3%。 随机的受试者中,约21%的受试者有确诊的心血管疾病病史,约79%的受试者有多重风险因素。约16%的受试者伴有中度(eGFR≥30至≤50mL/min)至重度(eGFR<30mL/min)肾功能不全,13%有充血性心力衰竭病史。受试者患2型糖尿病的中位持续时间约为10年,平均基线HbA1c水平8.0%。约5%的受试者在基线时只接受饮食和运动治疗。总体来看,糖尿病药物的使用在治疗组之间均衡,总人群中使用各种药物的比例是:二甲双胍69%,胰岛素41%,磺脲类40%,TZD6%。心血管疾病药物的使用也均衡,总人群中使用各类药物的比例是:ACE抑制剂或ARB79%,他汀类78%,阿司匹林75%,β-阻滞剂62%,非阿司匹林抗血小板药物24%。 SAVOR中的主要分析针对至首次发生重大心血管不良事件(MACE)复合终点的时间。SAVOR中的重大心血管不良事件定义为心血管死亡或非致死性心肌梗死(MI)或非致死性缺血性卒中。研究设计为非劣效性试验,预先规定的风险界限为MACE风险比1.3,如果证实非劣效性,有足够的把握度进行优效性比较。 表10显示SAVOR的结果,包括每个部分对主要复合终点的贡献。MACE的发生率在两个治疗组中相似:安慰剂组3.8例MACE/100患者-年,安立泽组3.8例MACE/100患者-年。安立泽与安慰剂相比,MACE的估计风险比为1.00,95.1%置信区间(0.89,1.12)。这个置信区间的上限1.12,小于1.3的风险界限。所有事件均经TIMI裁定。 a事件发生率基于观察到的受试者数。 b沙格列汀组共发生3例死亡事件,其中,1例为心血管死亡,原因缺失,2例为非心血管死亡,分别为肺炎和恶性肿瘤(转移性胃癌)。 c安慰剂组出现的1例非CV死亡的原因为肺炎。 ITT:意向性治疗;TIMI:心肌梗死溶栓(研究组)。 中国亚组安全性数据的评估并未提示有任何新的或不能接受的心血管安全性顾虑。

健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng/h/mL和214ng/h/mL，对应的Cmax分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和Cmax的平均变异性（%CV）均小于25%。 任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5-400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。 吸收：5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为2小时，沙格列汀活性代谢物Tmax为4小时。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的Tmax延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。 分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。 代谢：沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。 排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5小时和3.1小时。 特殊人群 肾功能不全：将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放标签的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。轻度肾功能不全（50mL/min＜肌酐清除率（CrCl）≤80mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl≤50mL/min）、重度（CrCl19mL/min-30mL/min）分别比正常人群暴露量高1.2、1.4、2.1倍。代谢产物BMS-510849的暴露量较肾功能正常（CrCl＞80mL/min）的人群分别高1.7、2.9、4.5倍。 肝功能受损：轻度（ChildPugh分级A）、中度（ChildPugh分级B）或重度（ChildPugh分级C）肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8倍，代谢产物BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降22%、7%、33%。这些差异被认为无临床意义。因此不推荐对肝功能不全患者调整剂量。 体重指数：不推荐根据患者体重指数（BMI）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 性别：不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 老年人：不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。老年受试者（65-80岁）沙格列汀的Cmax和AUC几何平均数值比年轻受试者（18-40岁）分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 儿童：尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。 种族：不推荐根据种族不同来调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人（包括6个种族）中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。 健康志愿者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和AUC值呈比例性增长。健康志愿者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78ng/h/mL和214ng/h/mL，对应的Cmax分别为24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和Cmax的平均变异性（%CV）均小于25%。 任一试验剂量每日1次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日1次连续给予14天2.5-400mg的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。 吸收：5mg每日1次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为2小时，沙格列汀活性代谢物Tmax为4小时。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的Tmax延长约20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的AUC值提高27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。 分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。 代谢：沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。 排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5小时和3.1小时。 特殊人群 肾功能不全：将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放标签的研究，以评估口服10mg沙格列汀在这些人群中的药代动力学。轻度肾功能不全（50mL/min＜肌酐清除率（CrCl）≤80mL/min）、中度（30mL/min≤CrCl≤50mL/min）、重度（CrCl19mL/min-30mL/min）分别比正常人群暴露量高1.2、1.4、2.1倍。代谢产物BMS-510849的暴露量较肾功能正常（CrCl＞80mL/min）的人群分别高1.7、2.9、4.5倍。 肝功能受损：轻度（ChildPugh分级A）、中度（ChildPugh分级B）或重度（ChildPugh分级C）肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8倍，代谢产物BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降22%、7%、33%。 体重指数：不推荐根据患者体重指数（BMI）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 性别：不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25%，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 老年人：不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。老年受试者（65-80岁）沙格列汀的Cmax和AUC几何平均数值比年轻受试者（18-40岁）分别升高了23%和59%。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 儿童：尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。 种族：不推荐根据种族不同来调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309例高加索人和105例非高加索人（包括6个种族）中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。 药物相互作用 体外药物相互作用测定 沙格列汀的代谢主要通过 CYP3A4/5 介导。 在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制 CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A4，也不诱导 CYP1A2、2B6、2C9 或 3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是 P-糖蛋白的底物，但不是 P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。 体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。

片剂

2.5mg,5mg

铝/铝泡罩包装,7片/盒,10片/盒,14片/盒。

30℃以下保存。

2.5mg:72.00元起;5mg:55.50元起

36个月。

A10BH03-沙格列汀

国药准字HJ20160089,国药准字HJ20160085,国药准字HJ20160086,国药准字HJ20160090,国药准字HJ20160087,国药准字HJ20160088,国药准字J20160068,国药准字J20160069