得妥说明书

Tolterodine L-Tartrate Sustained-Release Capsules

酒石酸托特罗定

化学名称：(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L(+)-酒石酸盐 分子式：C₂₂H₃₁NO·C₄H₆O₆ 分子量：475.57

本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色的球形小丸。

本品适用于治疗膀胱过度活动症，其症状可为尿急、尿频、急迫性尿失禁。

托特罗定缓释胶囊的推荐剂量为 4mg，每日一次，用水将药物完整吞服。根据患者的疗效和耐受性，该剂量可以减至每日 2mg。但本品 2mg 治疗的疗效数据尚有限。 对于轻至中度肝功能损害 （Child-Pugh分级A或B） 或重度肾功能损害 （肌酐清除率[CCr]10-30 mL/min）的患者，本品的推荐剂量为 2 mg，每日一次。不推荐本品用于重度肝功能损害（Child-Pugh 分级 C）的患者。 尚未对 CCr<10 mL/min 的患者进行研究，因此不推荐本品用于该人群。 对于正在服用强效 CYP3A4 酶抑制剂（如：酮康唑、克拉霉素、利托那韦）的患者，本品的推荐剂量为 2 mg，每日一次。

全身：过敏样反应和血管性水肿； 心血管：心动过速；心悸；外周水肿； 胃肠道：腹泻； 中枢/ 周围神经系统：意识混乱，定向障碍，记忆损伤，幻觉。

本品禁用于尿潴留、胃潴留、未得到控制的窄角型青光眼、重症肌无力、严重溃疡性结肠炎、中毒性巨结肠患者 。也禁用于已知对本品任何成份或富马酸非索罗定缓释片（类似于本品，被代谢为 5-羟甲基托特罗定）过敏者

尿潴留和胃潴留的风险性：由于有尿潴留的危险，本品慎用于临床上有明显膀胱流出道梗阻的患者。由于有胃潴留的风险，本品应慎用于有胃肠道梗阻性疾病，如幽门狭窄的患者。 胃肠蠕动减弱的患者：与其它抗毒蕈碱类药物相似，本品慎用于胃肠蠕动减弱的患者。 已控制的窄角性青光眼患者：本品慎用于正在治疗的窄角性青光眼患者。 肝功能和肾功能减退的患者：对于肝功能或肾功能明显减退的患者，建议本品的用药剂量为每日2mg。 重症肌无力患者：重症肌无力是一种以神经肌肉接头处胆碱能活性减低为表现的疾病，本品慎用于重症肌无力患者。 先天性或获得性QT间期延长的患者 有研究探讨了托特罗定速释片对QT间期的影响，发现8mg/日（治疗剂量2倍）时对QT间期的影响大于4mg/日对QT间期的影响，对CYP2D6弱代谢者（PM）QT间期的影响大于对强代谢者(EM)QT间期的影响。托特罗定8mg/日对QT的影响小于莫西沙星服药4日后对QT的影响。但是可信区间有重叠。对已知有QT间期延长病史的患者或者正在服用IA类抗心律失常药（如，奎尼丁、普鲁卡因胺）或Ⅲ类抗心律失常药物（如，胺碘酮、索他洛尔）的患者处方本品时，应考虑到这些情况。托特罗定速释片及缓释剂型全球上市后经验中未发现其与尖端扭转型心律失常（TorsadedePointes）有相关性。 患者指南 应告知患者抗毒蕈碱类药物，如托特罗定缓释胶囊，可能产生下列反应：视力模糊、头晕或困倦。在确定药物对患者是否会产生上述影响前，应告知患者慎重从事有潜在危险性的活动。

本品用药过量有可能会导致严重的中枢抗胆碱能作用，应当进行相应的处置。

因未在妊娠妇女中开展托特罗定研究， 所以只有在对母亲的潜在受益大于对胎儿的潜在危险时，才能在妊娠期间使用本品。目前尚未知托特罗定能否分泌到人乳中，因此哺乳期间禁用本品，哺乳期妇女应当判断是否要暂停哺乳或者停用本品。在儿科人群中的疗效尚未明确。托特罗定治疗的老年人和年轻人中，总体安全性上未见差异。

C级：

强效 CYP2D6 酶抑制剂： 氟西汀是选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，也是 CYP2D6 酶活性的强效抑制剂。有研究评价了氟西汀对托特罗定速释片及其代谢产物的药代动力学影响，结果发现在强代谢者中，氟西汀显著抑制托特罗定速释片的代谢，使托特罗定的 AUC 值升高 4.8 倍。5-羟甲基托特罗定（5-HMT，托特罗定的药理活性代谢产物）的 C max 降低 52%，AUC 值降低 20%。因此在托特罗定速释片的强代谢者中，氟西汀改变了托特罗定的药代动力学，致使其类似于在弱代谢者中的药代动力学表现。药物相互作用期间，游离的托特罗定及 5-HMT 的血浆浓度之和仅升高 25%。托特罗定与氟西汀合用时无需调整剂量。 强效 CYP3A4 酶抑制剂： 在 8 名健康志愿者中研究了酮康唑 200mg 每日一次对托特罗定速释片药代动力学的影响，这些志愿者都是 CYP2D6 弱代谢者。服用酮康唑时，托特罗定的平均 C max 和 AUC 分别升高 2 倍和 2.5 倍。根据这些结果，其他强效 CYP3A4 酶抑制剂也可能导致托特罗定血浆浓度的升高。 对于使用酮康唑或其他强效 CYP3A4 酶抑制剂（如伊曲康唑、咪康唑、克拉霉素、利托那韦）的患者，本品的推荐剂量为每日 2mg（参见【用法用量】）。 华法林： 在健康志愿者中，托特罗定速释片 4mg（2mg，每日二次）用药 7 日，第 4 日合用单剂量华法林 25mg，对凝血酶原时间、因子 VII 抑制作用以及华法林的药代动力学均 无影响。 口服避孕药： 在健康女性志愿者中进行了为期 2 个月的监测炔雌醇和左炔诺孕酮的研究，结果显示托特罗定速释片 4mg（2mg，每日二次）对口服避孕药（炔雌醇 30µg/左炔诺孕酮 150µg）的药代动力学没有影响。 利尿剂： 托特罗定速释片（最大剂量 8mg：4mg 每日二次。用药最长达 12 周）与利尿剂 （如吲达帕胺、 氢氯噻嗪、 氨苯蝶啶、 苄氟噻嗪、 氯噻嗪、 甲基氯噻嗪或呋塞米） 合用时，对心电图（ECG）没有任何不良影响。 经细胞色素 P450 同工酶代谢的其他药物： 托特罗定速释片与经主要 CYP 酶类代谢的其他药物合用，不引起有临床意义的药物相互作用。体内药物相互作用资料显示，托特罗定速释片不引起有临床意义的对 CYP1A2，2D6，2C9，2C19 或 3A4 酶的抑制作用。证据是其对标志性药物咖啡因、异喹胍、S-华法林及奥美拉唑无明显影响。体外资料表明，托特罗定速释片在高浓度时是 CYP2D6 的竞争性抑制剂（Ki 1.05µM） ，而托特罗定速释片及 5-HMT对其他 CYP 同工酶没有明显的抑制作用。

Catalent Pharma Solutions Inc.

86978720000764,86978720000771

托特罗定是一种选择性、 特异性的毒蕈碱性受体拮抗剂， 在体内对膀胱的选择性高于涎腺。托特罗定的代谢产物之一（5-羟甲基衍生物）具有与母体化合物相似的药理学特征。

致癌作用、致突变作用、生育力损害 在小鼠和大鼠中对托特罗定速释片进行了致癌性研究。在小鼠（30mg/kg/日）、雌性大鼠（20mg/kg/日）和雄性大鼠（30mg/kg/日）的最大耐受剂量下，托特罗定的AUC值分别为355291和462μg·h/L。相比之下，2mg剂量每日2次用药后，人体内的AUC值估计为34μg·h/L。因此，致癌性研究中托特罗定的暴露量比人体用药的预计暴露量高9-14倍。小鼠和大鼠中的肿瘤均未见增多。 整套体外试验，包括4株鼠伤寒沙门菌和2株大肠埃希菌中的细菌突变试验（Ames试验），L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中的基因突变试验，以及人淋巴细胞的染色体畸变试验，均未见托特罗定有致突变作用。小鼠的体内骨髓微核试验中托特罗定的结果也是阴性。 交配前2周和妊娠期间用20mg/kg/日（对应的AUC值约为500μg·h/L）的剂量给雌性小鼠治疗，未见对雌性小鼠的生殖能力及生育力有影响。根据AUC值，动物的全身暴露量约比人体暴露量高15倍。雄性小鼠中，30mg/kg/日的剂量对生育力没有任何不良作用。

在1073例患者（托特罗定缓释胶囊组 537 例；安慰剂组 536 例）中对本品的疗效和安全性进行了评估（2、4、6 或 8mg/日，疗程最长达 15 个月） 。其中包括了共 1012 例患者入选（505 例随机至托特罗定缓释胶囊 4 mg 每日一次组，507 例随机至安慰剂组）的一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照、临床疗效和安全性研究。 本品治疗组有 52%的患者（n=263）报告了不良事件，安慰剂组有 49%（n=247）的患者报告了不良事件。治疗组报告的最常见不良事件是口干、头痛、便秘和腹痛。口干是应用本品治疗的患者中最常见的不良事件， 发生率为 23.4%， 安慰剂组的发生率为 7.7%。 口干、便秘、视觉异常（调节功能异常） 、尿潴留和干眼病都是抗毒蕈碱剂的预期副作用。严重不良事件发生率：托特罗定缓释胶囊组为 1.4%（n=7） ，安慰剂组为 3.6%（n=18） 。 因不良事件导致停药的比例在治疗的最初 4 周中最高。 因不良事件而停止治疗的患者比例在托特罗定缓释胶囊组和安慰剂组相似。 在接受本品治疗的患者中， 口干是导致停止治疗的最常见不良事件（本

据文献资料：托特罗定口服后可迅速地吸收，吸收率大于77%。食物的摄入，年龄和性别的差别不需调整剂量。托特罗 定口服1~4mg，最大血药浓度（Cmax)和药时曲线下面积（AUC)与剂量呈线性关系。口服托特罗定2mg后，2.5小 时左右达到峰值血药浓度，Cmax为2.5ug / L，AUC为11.8ug/ L·h。5-羟甲基活性代谢物（DD01)的血药浓度与本品原形极其相似，为2.2ug / L，AUC为12.1ug / L • h。 根据未结合型酒石酸托特罗定的血药浓度，口服酒石酸托特罗定缓释片4mg，每天1次的AUC等同于口服酒石酸托特罗 定片2mg，每天2次的AUC。缓释片Cmax降低，Tmax延长。血清酒石酸托特罗定最高浓度出现在给药后2-6小时。 托特罗定与血浆蛋白结合率较高，游离的托特罗定的浓度平均为3.7%±0.13%。DD01与血浆蛋白结合率不高，游离DD01的浓度平均为36%±4.0%。托特罗定与其代谢物DD01在血液与血浆的比值分别为0.6和0.8。静脉注射托特罗定 1.28mg的分布容积为113±26.7L。 托特罗定口服给药后经历肝脏广泛的首过效应，主要的代谢途径涉及5-甲基位的氧化.此过程由CYP2D6参与，形成具有药理活性的5-羟甲基代谢物（DD01)。进一步的代谢将产生5-羧酸和N-脱烷基 5-羧酸代谢物，在尿中回收的这2种代谢物分别为51%±14%和29%±6.3%。托特罗定消除半衰期（t_1/2）为2～3h, DD01的t_1/2为3～4h。 给健康志愿者口服¹⁴C标记的托特罗定片5mg后，尿、粪排泄率分别为77%、17%,原形托特罗定的排泄率不到给药量的1%，5%～14%以活性DD01回收。在给药后24h内大多数放射活性物自人体内排泄。

胶囊剂

(1)2mg;(2)4mg

铝塑水泡眼包装；7 粒/盒。

15-30℃ 避光保存。

24个月。

G04BD07 - 托特罗定

H20130324,H20130325

国家基本医疗保险和工伤保险药品