诺雷得,阿斯利康制药 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂说明书

Goserelin Acetate Sustained-Release Depot

醋酸戈舍瑞林

化学名称：醋酸戈舍瑞林 分子式：C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄·C₂H₄O₂ 分子量：1329

本品是一种可在体内逐渐进行生物降解的多聚缓释植入剂。本品为无菌、白色或乳白色柱形聚合物，含醋酸戈舍瑞林（相当于3.6毫克戈舍瑞林），置于一具防护套管的注射器中，单剂量给药。

前列腺癌：本品适用于可用激素治疗的前列腺癌。 乳腺癌：适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。 子宫内膜异位症：缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。

成人: 在腹前壁皮下注射本品 3.6 mg 一支，每 28 天一次。对肾或肝功能不全者及老年病人不需调整剂量。 子宫内膜异位症的治疗不应超过六个月，因为目前尚没有长期治疗的临床数据，考虑到有关骨矿物质丢失的问题，应避免重复疗程。在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中，加入激素替代疗法(每天给予雌激素和孕激素制剂)可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。 按医师指导用药。使用时确保包装无破损。打开包装后马上使用。将用后的注射器弃至许可的锐物收集装置内。 使用方法 对于本品正确的使用方法，请参见包装上的用药指导卡。用药前请务必阅读说明卡。 本品注射至腹前壁时需谨慎，因为其临近腹壁下动脉及其分支动脉。 对于 BMI 体重指数较低或/和正在接受全剂量抗凝药物治疗的患者需格外关注(详见【注意事项】)。 请仔细按照说明卡的要求进行操作，确保皮下注射，切勿穿透血管、肌肉或腹膜。 如果出现需要手术取出本品的情况，可用超声辅助定位。

在临床试验中，醋酸戈舍瑞林通常具有良好的耐受性。与从其它激素治疗中观察到的结果一样，使用醋酸戈舍瑞林治疗的不良反应多是由于其预期的药理学作用所导致的。最常见的不良反应包括热潮红、多汗、性功能障碍、勃起功能减退和注射部位反应。 以下列出的药物不良反应（ADRs）的发生频率根据本品临床研究和上市后报告的数据计算得出。按以下惯例对发生频率进行分类：十分常见（大于等于1/10），常见（大于等于1/100且小于1/10），偶见（大于等于1/1000且小于1/100），罕见（大于等于1/10000且小于1/1000），十分罕见（小于1/10000）和频率未知（不能从已有数据进行评估）。 按照MedDRA系统器官分类（SOC）的本品的药物不良反应： 良性、恶性和非特指的肿瘤（包括囊肿和息肉）：十分罕见：垂体肿瘤。 免疫系统：偶见：药物超敏反应；罕见：速发过敏反应。 内分泌系统：十分罕见：垂体出血。 代谢及营养：常见：糖耐量受损。 精神：十分常见：性欲下降；常见：情绪变化；十分罕见：精神障碍。 神经系统：常见：感觉异常、脊髓压迫。 心脏：常见：心衰、心肌梗死；未知：QT延长。 血管：十分常见：热潮红；常见：血压异常。 皮肤及皮下组织：十分常见：多汗；常见：皮疹；未知：脱发。 肌肉骨骼、结缔组织和骨：常见：骨骼疼痛；偶见：关节痛。 肾脏及泌尿系统：偶见：输尿管梗阻。 生殖系统及乳腺：十分常见：勃起功能障碍；常见：男性乳腺发育症；偶见：乳房触痛。 全身及注射部位：常见：注射部位反应。 检查：常见：骨密度下降、体重增加。 a.男性患者接受GnRH激动剂可观察到糖耐量降低。对于本身患有糖尿病的患者,这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制。 b.这些反应为药理学作用，很少需要中断治疗。 c.在接受本品治疗的病人中，偶尔观察到血压异常，表现为低血压或高血压。这些反应通常为一过性，在持续治疗期间或治疗结束后即可恢复，极少需要医学干预，包括停药。 d.多为轻度，不需中断治疗即可消退。 e.给药初期，前列腺癌症病人可能有骨骼疼痛暂时性加重，应对症处理。 f.在一项GnRH激动剂用于治疗前列腺癌的药物流行病学研究中观察到该反应。当与抗雄激素治疗合用时，可能会增加发生风险。 g.尤其是体毛脱落，这是雄激素水平下降的预期作用。 上市后经验：在上市后经验中，有少量与使用本品治疗相关的血细胞计数变化、肝功能障碍、肺栓塞和间质性肺炎的病例报告。 与其他内分泌疗法一样，在使用本品或其他GnRH激动剂治疗的伴有骨转移的癌症患者中，罕有高钙血症的报道。 在上市后监测中，使用GnRH激动剂的患者中有垂体卒中（继发于脑垂体梗死的临床综合征）罕见病例的报道。在这些病例中，多数患者均诊断患有垂体肿瘤。多数垂体卒中病例发生在初次给药后的2周内，部分病例则发生于初次给药后的1小时内。在这些病例中，垂体卒中表现为突发性头痛、呕吐、视力变化、眼肌麻痹和精神状态改变，有时表现为心血管衰竭。需立即就医。已有非常罕见的垂体肿瘤病例的报道。 疑似不良反应报告 药品获批后上报疑似不良反应非常重要。它可以持续监控药品的利益/风险平衡。药品生产企业、经营企业和医疗机构应当通过国家药品不良反应监测系统及时上报。

已知对本品或其他LHRH类似物过敏者禁用。孕期及哺乳期妇女禁用。

因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性，本品不得用于儿童。雄激素剥夺治疗可能会延长 QT 间期。 对于有 QT 延长病史或具有 QT 延长危险因素的患者以及正在使用可能延长 QT 间期药物的患者(详见【药物相互作用】), 在启动本品治疗前, 医生应评估获益风险比，包括出现尖端扭转型室性心动过速的可能性。 已有本品的注射部位出现损伤，包括疼痛、血肿、出血和血管损伤事件的报告，所以需监测患者的体征或腹部出血症状。在极罕见的情况下，因操作失误而导致血管损伤和失血性休克，需要输血和手术治疗。对于低 BMI 和/或接受全剂量抗凝药物治疗的患者，给予本品时需格外小心。 男性： 对有发展为输尿管梗阻或脊髓压迫危险的男性病人本品应慎用，而且在治疗的第一个月期间应密切监护病人，可考虑开始LHRH类似物治疗时使用抗雄激素制剂（如在本品治疗开始3天前和治疗3周后每日使用），因曾有报告这可阻止血清睾丸酮升高所产生的后果。如果因输尿管梗阻而引起脊髓压迫或肾脏损伤或恶化，则应给予适当治疗。 女性： 妇女使用LHRH激动剂可能引起骨矿物质丢失，对早期乳腺癌治疗2年后，在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6.2%和11.5%，而停止治疗1年后可部分恢复到只比基值低3.4%和6.4%（该结果只基于有限的资料）。在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中，加入激素替代疗法（每天给予雌激素和孕激素制剂）可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状。对已知有骨代谢异常的妇女使用本品时应注意。 使用本品可能会引起子宫颈阻力增加，导致扩张子宫颈较困难。 目前尚无用本品治疗良性妇科疾病超过六个月的临床数据。 对驾驶或操作机械能力的影响：无证据表明本品对上述能力有影响。 运动员慎用。

根据本品的药理学性质及其给药模式，不大可能出现药物过量。在临床试验中，尚无药物过量的经验。动物研究表明，使用更高剂量或更频繁的用药不会导致其药理学作用升高。在大鼠和犬的动物研究中，本品皮下给药剂量在高达1mg/kg/日时除对性激素浓度和生殖道的预期的作用外，未出现任何非内分泌相关性后遗症；根据体表面积，估计该剂量可达人类日用剂量的250倍。如果使用过量，应作对症处理。

虽然动物生殖毒理研究没有提供致畸的证据，但如果在妊娠期间使用LHRH激动剂理论上有流产或致畸的危险性,因而在妊娠期间不要使用,对于可能妊娠的妇女在使用本药前应先仔细检验以排除妊娠可能，在治疗中应使用非激素的避孕方法，在治疗子宫内膜异位症时非激素的避孕方法应使用至月经恢复为止。在哺乳期间禁用本品。本品不推荐用于儿童。无需进行剂量调整。

X级：

由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，当本品与已知可延长QT间期药物或可能会诱导尖端扭转型室性心动过速的药物如ⅠA类（如奎尼丁、丙吡胺）或Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药物等合用时，应谨慎评估（详见【注意事项】）。

AstraZeneca UK Limited

86978241000595，86978241000601，86901359000409

作用方式：本品（D-Ser(But)⁶AZGLY¹⁰LHRH)是天然促性腺激素释放激素的一种合成类似物，长期使用本品抑制脑垂体促性腺激素的分泌，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆，初期用药时本品同其它LHRH激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。 男性病人在第一次注射此药后21天左右睾丸酮浓度下将至去势水平，并在以后每28天的治疗中维持此浓度，这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。 女性患者在初次给药后21天左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。这种抑制与在激素依赖型晚期乳腺癌，子宫肌瘤，子宫内膜异位症中的疗效及子宫内卵泡成熟受抑制有关。这可在大多数病人中引起子宫内膜变薄及闭经。 用LHRH类似物治疗期间可能进入绝经期，极少数妇女停止治疗后月经不恢复。 在患有子宫肌瘤的贫血妇女中，联合使用本品与铁剂可减少闭经的发生，并升高血红蛋白浓度及相关血液学参数，这比单用铁剂治疗所得到的血红蛋白平均浓度增高1g/dl。 长期重复注射本品之后曾在雄性鼠中观察到良性脑垂体肿瘤发病率上升的现象，这一发现与对雄鼠阉割后所得结果相似，尚未发现与人体使用相关性。 在小鼠体内，长期重复使用几倍人用的剂量在消化道内产生了组织结构的变化，表现为胃部幽门区域良性增生和胰岛素细胞增殖(亦报告为自发性损伤)。这些现象与临床的关系尚不清楚。

致癌性：在为期1年及23周恢复期的大鼠动物研究中，每4周1次皮下植入本品约80μg/kg/日和150μg/kg/日（雄性大鼠）或50μg/kg/日和100μg/kg/日（雌性大鼠），可观察到垂体腺瘤的发生率升高。在为期72周雄性大鼠或101周雌性大鼠的研究中，皮下植入相似剂量本品也可观察到垂体腺瘤的发生率升高。尚不明确大鼠垂体腺瘤与人体的相关性。在小鼠研究中，皮下植入本品（用药剂量：2400μg/kg/日，每3周1次，持续2年）可导致脊柱和股骨组织细胞肉瘤的发生率升高。尚无法根据所获得的动物研究数据计算其与人类剂量/暴露的倍数。 在小鼠体内，长期重复使用几倍人用的剂量在消化道内产生了组织结构的变化，表现为胃部幽门区域良性增生和胰岛素细胞增殖（亦报告为自发性损伤）。这些现象与临床的关系尚不清楚。 致突变性：在使用细菌和哺乳动物系统进行点突变和细胞遗传学作用的致突变试验中，并未发现本品具有致突变性的证据。 生殖毒性：在雌雄大鼠中，给予本品导致的改变与其内分泌作用引起的性腺抑制作用一致。在雄性大鼠中，给予500-1000μg/kg/日的本品，可观察到大鼠的体重下降，以及睾丸、附睾、精囊和前列腺出现萎缩性组织学改变，同时还可完全抑制精子发生。在雌性大鼠中，给予50-1000μg/kg/日的本品，可对卵巢功能产生抑制作用，进而导致卵巢和第二性器官体积缩小、体重减轻；卵泡发育停止在窦卵泡生长期，黄体体积和数量均减少。停止给药后，在雌雄大鼠中观察到的组织学作用几乎均可逆转（睾丸除外）；但是，对于那些在停用本品的怀孕大鼠，其生育力和一般生殖功能均出现降低。尽管在交配之前大鼠的生殖功能尚未完全恢复，但在停药2周内仍出现了雌雄大鼠的繁殖交配；排卵率、相应的着床率以及活胎数量均下降。 在犬动物研究中，停止为期1年的本品（107-214μg/kg/日）给药之后，组织学检查发现，药物对雌雄犬生殖器官的作用出现逆转。根据所获得的动物研究数据，无法计算其与人类剂量/暴露的倍数。

研究1 一项随机、开放、多中心的研究比较了本品药物去势与手术去势(双侧睾丸切除术)在D2期前列腺癌的疗效和安全性。该研究共随机入组283例D2期前列腺癌患者，138例进入药物去势组，145例进入手术去势组。药物去势采用本品3.6mg皮下注射，每28天一次。结果显示：两组客观缓解率分别为88%和77%(P=0.32)，中位至治疗失败时间分别为52周和53周(P=0.99)，总生存期分别为119周和136周(P=0.42)。该研究表明对于D2期前列腺癌本品与手术去势同样有效。 研究2 一项随机、多中心的研究比较了本品药物去势与手术去势在转移性前列腺癌的疗效及安全性。该研究共随机入组292例转移性前列腺癌患者，148例进入药物去势组，144例进入手术去势组。药物去势组采用本品3.6mg皮下注射，每28天一次。结果显示：两组客观缓解率分别为71%和72%，差异无统计学意义(P=0.91)；两组中位生存期分别为115周和104周，差异无统计学意义(P=0.33)。该研究表明对于转移性前列腺癌本品可作为手术去势的有效替代。 研究3 有两项随机、对照、多中心研究(306/307)，比较了比卡鲁胺(康士得?)150mg与本品药物去势对于局部晚期前列腺癌的疗效及安全性。研究共随机入组480例局部晚期前列腺癌患者，320例进入康士得150mg组，160例进入药物去势组(实际138例为药物去势，22例为手术去势)。康士得150mg，每日口服；本品3.6mg皮下注射，每28天一次。结果显示：两组总生存无统计学差异(风险比为1.05，P=0.70)；疾病进展时间也无统计学差异(风险比为1.20，P=0.11)。 研究4 一项随机、对照、开放的研究(EORTC22863)比较了本品用于高危局限期或局部晚期前列腺癌患者辅助内分泌治疗的疗效及安全性。该研究共随机入组415例T1-2期WHO组织学分级为3级或T3-4期任何组织学分级的前列腺癌患者；208例进入单纯放疗组，207例进入放疗联合药物去势组。药物去势采用本品3.6mg皮下注射，每28天一次，从放疗第一天开始使用，持续使用3年。结果显示：单纯放疗组与联合治疗组，10年临床无病生存率分别为22.7%和47.7%(风险比为0.42，P<0.0001〉；10年总生存率分别为39.8%和58.1%(风险比为0.60，P<0.0004)；10年前列腺癌特异性死亡率分别为30.4%和10.3%(风险比为0.38，P<0.0001)。在心血管死亡事件上，两组无统计学差异。该研究表明对于有高度转移风险的前列腺癌患者，本品辅助放疗能改善无疾病生存及总生存，而没有增加远期的心血管毒性。 研究5 一项随机、对照临床研究(RTOG85-31)比较了本品药物去势用于有高度复发风险前列腺癌患者辅助内分泌治疗的疗效及安全性。该研究共随机入组977例至少临床T3期或临床T1-2期但有区域淋巴结转移的前列腺癌患者；488例进入放疗联合药物去势组，489例进入单纯放疗组；药物去势采用本品3.6mg皮下注射，从放疗的最后一周开始，持续使用或至进展。结果显示：联合治疗组与单纯放疗组，10年总生存率分别为49%和39%(P=0.002)，10年局部失败率分别为23%和38%(P<0.0001)，10年远处转移率分别为24%和39%(P<0.001)，10年前列腺癌特异性死亡率分别为16%和22%(P=0.0052)；研究结果均有利于联合治疗组。该研究表明对于有不良预后因素的前列腺癌，本品辅助放疗能减少疾病进展，也能显著改善总生存。 研究6 一项随机、对照研究(RTOG86-10)比较了本品作为新辅助内分泌治疗在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者的疗效及安全性。该研究共随机入组456例可触及的T2c、T3和T4期，但无远处转移的前列腺癌患者。新辅助内分泌治疗组226例，单纯放疗组230例；新辅助内分泌治疗方案为本品3.6mg每4周皮下注射联合氟他胺250mg每天三次，从放疗前2个月开始使用，放疗期间继续使用。结果显示：新辅助内分泌治疗组与单纯放疗组，8年无病生存分别为33%和21%(P=0.004)；局部控制率分别为42%和30%(P=0.016)；远处转移率分别为34%和45%(P=0.04)，无生化复发生存率分别为24%和10%(P<0.0001)，前列腺癌所致死亡率分别为23%和31%(P=0.05)；研究结果均有利于新辅助内分泌治疗组。 研究7 一项随机、对照研究(ECOG7887)比较了本品作为辅助内分泌治疗在区域淋巴结阳性前列腺癌患者根治性手术后的疗效及安全性。该研究共随机入组98例T1-2但经病理证实有区域淋巴结转移的前列腺癌患者，47例进入辅助内分泌治疗组，51例进入单纯根治手术组；患者在根治性手术后12周以内进行随机；辅助内分泌治疗采用本品3.6mg皮下注射(70%)或双侧睾丸切除术(27%)。结果显示：中位随访11.9年，辅助内分泌治疗组较单纯根治手术组显著性延长了总生存(13.9年VS11.3年，P=0.04)，无进展生存(P<0.0001)及前列腺癌特异性生存(P=0.0004)。 研究8 一项多中心、随机、对照研究评估了本品作为局部晚期前列腺癌患者根治性手术后辅助内分泌治疗的疗效及安全性。该研究共随机入组201例局部晚期前列腺癌根治性手术患者，38%的患者有精囊侵犯，17%的患者有膀胱颈侵犯；辅助内分泌治疗组采用本品皮下注射，每4周，在根治性手术后15天之内使用。对照组则不给予治疗。结果显示：中位随访5年，辅助内分泌治疗显著改善了无病生存(风险比为0.75)。 研究9 在两项相同设计的开放、对照、多中心临床试验中，比较了本品10.8mg和3.6mg植入剂在晚期前列腺癌患者中药效学和安全性，每项研究中各入组80名晚期前列腺癌患者，随机分组，在0到12周内，以4周的时间间隔连续接受3次本品3.6mg，或者接受一次本品10.8mg。在随后的36周，所有患者都以12周的间隔接受本品10.8mg。以血清睾酮水平作为主要终点，将药代动力学评价作为次要终点(详见【药代动力学】)。结果显示，无论是以第4至12周作为整体，或分别在第4、8或12周时进行比较，两组血清睾酮水平无统计学意义的差异。而且在首次用药后21天左右血清睾酮达到去势水平(<2.00nmol/l)，并在48周的试验周期内均得以维持。在3个月时，两组分别有94%和92.5%的患者PSA水平下降。 研究10 在日本患者进行了一项本品10.8mg治疗前列腺癌的药效学和安全性研究，共纳入40名前列腺癌患者，其中20名患者接受过本品3.6mg治疗3个月或更长时间，20名患者先前未接受过治疗。结果显示，无论患者是否曾接受过本品3.6mg的治疗，当给予本品后，血清睾酮水平都能有效稳定抑制在去势水平以下。另外，对于首次接受本品治疗的患者治疗12周时，90%患者显示肿瘤客观缓解(包括部分缓解或完全缓解)，75%的患者PSA水平恢复至正常范围内。 如果患者在接受治疗之后并未达到预期的临床疗效或生化应答，则应考虑定期监测患者的血清睾酮水平。根据预期，使用本品3.6mg植入剂治疗(每4周一次)与使用本品10.8mg植入剂治疗(每12周一次)可获得相似的临床效果。采用生产商规定的DPCCoat-A-Count放射免疫测定方法测定患者体内的总睾酮水平；该方法具有高度特异性和准确度。使用本品10.8mg缓释植入剂的临床研究已经表明，低睾酮水平的可接受变异性约为20%。

本品具有几乎完全的生物利用度，每四周用药一次，在无组织蓄积的情况`下保持有效的血药浓度，本品与蛋白的结合能力较弱，在肾功能正常情况下血清消除半衰期为 2－4 小时，对肾功能不全的病人其半衰期将会增加，此改变在每月一次的治疗中影响很小，故不需要调整剂量，在肝功能不全的病人中其药代动力学无明显变化。

植入剂

3.6mg/支(以戈舍瑞林计)

预充于一次性注射器。3.6mg/支，1支/盒或80支/盒。

25℃ 以下保存。

1722.69元起

36个月。

L02AE03 - 戈舍瑞林

国药准字HJ20160260，国药准字HJ20160259，国药准字J20160052

国家基本医疗保险和工伤保险药品