鼎特说明书

Zidovudine Tablets

齐多夫定

化学名称:本品主要成份为齐多夫定，化学名称为:3'-叠氮基-3'-脱氧核苷。
化学结构式：

分子式:C₁₀H₁₃N₅O₄
分子量:267.24

本品为薄膜衣片，除去包衣后白色。

齐多夫定片与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人和儿童。由于齐多夫定显示可降低HIV的母-婴传播率，齐多夫定亦可用于HIV阳性怀孕妇女及其新生儿。

成人用药剂量
本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量为 500 或 600 mg/日，分 2-3 次给药。另外，一些研究结果表明 1000 mg/日，分次给药的方案是有效的。小于 1000 mg/日剂量齐多夫定对 HIV 感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。
用于预防母-婴传播的剂量
下列齐多夫定的剂量已证实有效。
ACTG076 研究
本品用于妊娠妇女（孕周 ＞ 14 周）的推荐剂量是 500 mg/天口服（100 mg 每日五次）至开始分娩。在生产期间齐多夫定需静脉给药 2 mg/kg，给药时间为 1 小时以上。随后继续静脉注射 1 mg/kg/每小时至脐带结扎。
新生儿应按 2 mg/kg 的剂量给予齐多夫定口服溶液。每 6 小时服药一次。生后 12 小时内开始给药并持续服至 6 周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定 1.5 mg/kg，每 6 小时给药一次，每次给药时间大于 30 分钟。
泰国疾病控制中心研究
用于妊娠 36 周妇女的齐多夫定推荐剂量为 300 mg，每日二次口服至开始分娩。随后口服齐多夫定 300 mg 每三小时一次从分娩开始至生产结束。
血液系统不良反应患者的剂量调整
对于血红蛋白水平降至 7.5 g/dl（4.65 mmol/L）-9 g/dl（5.59 mmol/L）或中性粒细胞计数降至 0.75 × 10⁹-1.0 × 10⁹/L 的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。
肾功能损害者的用药剂量
与健康人相比，晚期肾衰患者齐多夫定的血浆峰浓度高出 50%，系统暴露（以齐多夫定浓度—时间曲线下面积表示）增加 100%，而半衰期无明显改变。肾功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代谢物的贮积，该代谢物无毒性作用。晚期肾衰患者每日使用 300-400 mg 为合适的剂量。治疗中应根据患者的血液学参数及临床反应调整剂量。血液透析及腹膜透析对齐多夫定的排泄无明显影响，而其葡萄糖苷酸代谢物的排泄增加。对于进行血液透析及腹膜透析的晚期肾病患者，推荐剂量为每 6-8 小时 100 mg。
肝功能受损者的用药剂量
从肝硬化患者中得到的资料表明，肝功能受损者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积。肝功能受损者须进行剂量调整，但因资料有限，目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意患者有无不耐受的征象，并适当调整和/或延长用药间隔。

服药不受进食影响。

成人与儿童的不良反应谱是一致的。接受齐多夫定进行治疗的患者中曾有下列不良反应的报道，它们可能是与其他药物联合治疗 HIV 有关，也可能是潜在疾病进展过程中的一部分。不良反应与使用齐多夫定的关系很难判断，特别是当晚期 HIV 疾病患者处于复杂的用药状况下，在下列现象出现时，应减少或暂时停止齐多夫定的治疗:
心血管:心肌病。
胃肠道:恶心、呕吐、口粘膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、厌食、腹泻、胃肠胀气。
血液学:贫血(可能需要输血)、中性粒细胞减少症、白细胞减少、再生站障碍性贫血。上述情况多见于接受大剂量治疗(1200-1500 mg/天)和晚期 HIV 患者(特别是治疗前骨髓功能储备差者)，特别是当患者 CD4 细胞计数小于 100/mm3时。必要时需减量或终止治疗(参见【注意事项】)。接受齐多夫定治疗初期中性粒细胞计数、血红蛋白水平及血清维生素 B12水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。血小板减少症、全血细胞减少(伴骨髓再生不良)和真性红细胞发育不良。
肝脏/胰腺:肝脏功能紊乱如严重的脂肪变性相关的肝肿大，血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎。
代谢/内分泌:非低氧血症性乳酸酸中毒。
肌肉骨骼:肌痛、肌病。
神经学/精神病学:头痛、头晕失眠、感觉异常、嗜睡、丧失智力、惊厥、焦虑、抑郁。
呼吸道:呼吸困难、咳嗽。
皮肤:指甲和皮肤色素沉着、皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗。
其他:尿频，味觉倒错、发热、不适、全身痛、冷颤、胸痛、感冒样综合征，男子女性型乳房，虚弱。
安慰剂对照及开放试验的结果表明，接受齐多夫定治疗后数周内，恶心及其它临床常见不良反应的发生率将逐步下降。
齐多夫定用于预防母-婴传播的不良反应
在安慰剂对照研究中(ACTG076)，孕妇对于推荐用于此适应症的剂量耐受性良好。临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。
在相同的研究中，血红蛋白浓度在暴露于齐多夫定的婴儿中略低于安慰剂组的婴儿，但不需要输血。贫血在完成齐多夫定治疗 6 周内缓解。其他临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似。宫内和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。

本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成份过敏者。
对于于中性粒细胞计数异常低下(＜0.75 × 10⁹/L)者或血红蛋白水平异常低下(＜7.5 g/dl 或 4.65 mmol/L)者禁忌应用。

应提醒患者注意其同时应用的其它药物。
应告诫患者该药尚未被证明能预防 HIV 通过性接触或血液污染的传播。
齐多夫定不能治愈 HIV 感染，患者仍有罹患免疫抑制相关疾患如条件致病菌感染及恶性肿瘤的可能。虽然有试验数据表明齐多夫定可减少条件致病菌感染及恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的发生机率，但证据尚不够充分。对于 HIV 感染晚期患者，目前的研究结果表明，接受齐多夫定治疗组与未接受治疗组罹患淋巴瘤的机率是相同的。对于长期接受齐多夫定治疗的早期 HIV 感染患者，其罹患淋巴瘤的机率尚不清楚。
应提醒那些在怀孕期间使用齐多夫定预防 HIV 的母婴传播，尽管进行了治疗，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。
血液学不良反应:
对于晚期 HIV 感染患者，接受齐多夫定治疗会出现贫血(通常于用药 6 周后出现，少数病例出现较早)，中性粒细胞减少(通常于用药 4 周后出现，有时出现较早)及白细胞减少(通常继发于中性粒细胞减少)等不良反应。这些现象常见于高剂量(1200-1500 mg/日)和治疗前骨髓功能储备不好的患者，特别是对于晚期 HIV 感染者。
应仔细监测血液学参数，对于晚期 HIV 病患者，建议治疗开始后的 3 个月内，至少每 2 周查一次血常规，此后至少每月复查一次。对于早期 HIV 感染患者(通常骨髓功能储备较好)，血液学不良反应的发生率较低。根据患者的整体情况，可适当降低血常规的检测频率，例如可每 1-3 月一次。
如果血红蛋白水平低于 7.5 g/dl(4.65 mmol/L)—9 g/dl(5.59 mmol/L)或中性粒细胞计数低至 0.75 × 10⁹—1.0 × 10⁹/L，则应减少每日剂量直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药(2-4 周)以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量两周内，骨髓得到恢复。对于出现重症贫血的患者，在进行剂量调整的同时，应予以输血治疗。
乳酸酸中毒及重度脂肪肝
有报道单独或联合应用抗逆转录病毒核苷酸类似物治疗 HIV 感染，包括齐多夫定，会出现乳酸酸中毒及重度脂肪肝等可危及生命的严重不良反应。大多数病例出现于女性患者。对于任何接受齐多夫定的患者均应给予上述警告，特别是具肝脏疾患已知危险因素的患者。对于在用齐多夫定治疗的患者，如在临床上或实验室检验中出现乳酸酸中毒或肝毒的征象，则应停止用药。
老年及肝功能损害的患者的应用:见【用法用量】。
对于驾驶和机械操作能力的影响
目前尚无齐多夫定对驾驶及操作能力影响的研究报道。从该药的药理学特性无法进一步推测该药对上述行为的影响。然而，当评估患者驾驶或操作机械的能力时，应虑及患者的临床状况及齐多夫定的不良反应谱。

症状和体症
无论对于成人还是儿童，关于短期过量服用齐多夫定临床表现的报道尚不多见，除了出现如疲劳、头痛、恶心以及偶尔报告的血液学紊乱等不良反应外，有报告曾有一位病人过大剂量服用齐多夫定，血液中齐多夫定水平超过普通治疗剂量的 16 倍，但未出现短期的临床、生化或血液学上的后遗症。
治疗
对于患者应密切观察有无中毒征象并给予必要的对症支持治疗。血液透析及腹膜透析无助于加快齐多夫定的清除，但可加快其葡萄糖苷酸代谢物的清除。

致畸性 对怀孕的大鼠和兔子使用齐多夫定的研究显示可增加早期胎儿死亡的产生。一个大鼠分娩试验到发现非常接近口服致死剂量时，胎儿畸形的产生增高。在低剂量试验中，未见畸形的产生。 由于齐多夫定对于怀孕期间的使用的数据有限，对于 14 周内孕妇的用药要在平衡利弊后作出决定。 妊娠 ACTG-076 研究证实，对孕 14 周以上的妇女给予齐多夫定，且继续对她们的婴儿治疗可显著的降低母-婴 HIV 传播(感染率安慰剂组 23%，齐多夫定组 8%)。在孕 14 周至 34 周期间开始口服齐多夫定并持续至分娩开始。生产过程中静脉给药。新生儿口服齐多夫定口服溶液至生后 6 周。不能口服的新生儿静脉给药。 在 1998 年泰国疾病控制中心的研究中，只使用齐多夫定口服治疗，从孕 36 周开始至分娩完成。显著地降低了母-婴 HIV 传播(安慰剂:齐多夫定为 19%:9%)。本研究中心无母乳喂养的婴儿。 对于胎儿和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚。动物致癌/变异研究发现对人类致癌的危险不能排除。这些发现与暴露于齐多夫定治疗的感染和未感染婴儿的相关性还不清楚。然而妊娠妇女在考虑妊娠期使用齐多夫定时应了解这些发现。 生育能力 齐多夫定对雌或雄性大鼠的生育能力均无损害。齐多夫定对人类女性生育能力的影响尚无资料。至今尚未见齐多夫定对男性精子数量、形态及活动能力的影响。一些健康专家建议 HIV 感染的妇女不要母乳喂养她们的婴儿以防 HIV 的传播。HIV 妇女口服 200 mg 单剂量齐多夫定后，齐多夫定在人乳和血浆中的平均浓度相似。因此，由于药物和病毒均在母乳中出现，故建议服用齐多夫定的妇女不要母乳喂养她们的婴儿。3-12 个月: 婴儿因不能吞服本品，可服用齐多夫定口服溶液。 3 个月以上的儿童，推荐初始剂量为 360-480 mg/m²，分 3 或 4 次与其他抗逆转录病毒药物合用。对于小于 720 mg/m²(每 6 小时 180 mg/m²)的给药剂量是否对 HIV 感染引起的神经系统功能障碍是否有治疗及预防作用目前尚不清楚。最大剂量不可超过每 6 小时 200 mg。 ＜3 个月: 有限的数据还不能提供推荐的剂量。尚未对 65 岁以上的老年人的药代动力学进行研究，目前尚无资料可以借鉴。但是对于老年患者，因出现与年龄相关的肾功能下降和血液学参数的改变等，建议在使用齐多夫定前和使用过程中，对病人进行相应的检查。

C级：

齐多夫定主要通过生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物而被清除。那些主要通过肝脏代谢，特别是通过葡糖醛酸化作用而被清除的药物有可能对齐多夫定的代谢产生影响。以下列举的药物间相互作用并不全面，仅列举需加以注意的代表性药物。
有限的数据表明齐多夫定和利福平之间的相互作用使得齐多夫定的 AUC 减少 48%～34%。其临床意义尚不清楚。
有限的数据表明丙磺酸通过抑制葡萄糖醛酸化的过程来延长半衰期以及增加血浆浓度—时间曲线的面积。在存在丙磺酸的情况下，葡萄糖苷酸(以及可能齐多夫定本身)的肾清除减弱。
同时使用拉米夫定，可观察到齐多夫定的 Cmax(25%)有少许增加，但尽管如此，总暴露(AUC)并不明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学无影响。
某些接受齐多夫定治疗的患者，苯妥英血药浓度降低，而有一例其血液浓度反而升高，上述情况提示，在同时应用齐多夫定及苯妥英两种药物时，应严密监测苯妥英的血药浓度。
以下药物，且并不局限于此，阿斯匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、去甲羟基安定、氯羟安定、西米替丁、安妥明、氨苯砜及 Isoprinosine 可以通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响齐多夫定的代谢。当上述药物与齐多夫定联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。在体外，核苷结构类似物—利巴韦林可拮抗齐多夫定的抗病毒活性，应避免同时应用。
与具有潜在肾毒性或骨髓抑制作用的药物如全身用喷他咪、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲恶唑、两性霉毒、氟胞嘧啶、更昔洛韦、干扰素、长春新碱、长春花碱及阿霉素同时使用，特别在急性期治疗时亦可以使齐多夫定产生不良反应的机率增加。如果上述药物有必要与齐多夫定同时服用，则应特别小心，密切监测肾功能及血液学参数，必要时，其中一种或若干种药物应减量。
由于某些患者接受齐多夫定治疗时仍有可能发生条件致病菌感染，故可考虑同时给予抗菌素预防治疗。曾被用于预防治疗的抗菌素包括:复方磺胺甲恶唑、喷他咪气雾剂、乙胺嘧啶及无环鸟苷。有限的临床数据还不能充分说明同时使用齐多夫定与这些药物产生不良反应机率的增加。

浙江海正药业股份有限公司

86904641001405

齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其 3’-羟基(-OH)被叠氮基(-N3)取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定 5’-三磷酸酯(AztTP)。AztTP 通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷 5’-三磷酸酯(dTTP)和嵌入病毒 DNA 来抑制 HIV 逆转录酶。嵌入的核苷类似物中 3’-羟基的缺失，可阻断使 DNA 链延长所必须的 5ˊ-3ˊ磷酸二酯键的形成，从而使病毒 DNA 合成终止。活性代谢物 AztTP 还是细胞 DNA 聚合酶-α和线粒体聚合酶-γ的弱抑制剂，据报道可嵌入到体外培养细胞的 DNA 中。

急重复给药毒性：大鼠连续灌服本品6个月，剂量为500mg/kg/日(血药浓度相当于临床剂量下的100倍)时，动物出现贫血。猴连续给与本品3个月或6个月，34~300mg/kg/日组动物出现贫血，给药6个月时可见骨髓变化及末梢红细胞形态轻微变异。 遗传毒性：齐多夫定对小鼠5178Y/K+/-淋巴细胞有致突变性，体外细胞转化试验结果阳性，对体外培养的人淋巴细胞有致断裂作用，多次给药的小鼠和大鼠微核试验结果阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果阴性。 生殖毒性：雌雄大鼠给予本品剂量为成人常用剂量的7倍(以体表面积计)时，对生育力(受孕率)未见影响。大鼠和家兔给予本品500mg/kg/日未见致畸作用。大鼠给予本品150mg/kg/日或450mg/kg/日导致胚胎毒性，表现为吸收胎增加。该试验中大鼠的血药峰浓度为临床推荐剂量(每4小时100mg)下人血浆稳态峰浓度的66~226倍，家兔为12~87倍。在体外小鼠受精卵细胞试验中，本品给药产生剂量依赖性的胚泡形成减少。在另一项致畸试验中，大鼠给予本品3000mg/kg/日(接近大鼠灌服半数致死量3683mg/kg)，导致明显的母体毒性和胎仔畸形增加。这一剂量的血药峰浓度是人血药峰浓度的350倍(其AUC约为人每日给予600mg时的300倍)，本试验在600mg/kg/日以下剂量未见致畸作用。在一项HIV感染孕妇进行的随机、双盲、安慰剂对照中，本品和安慰剂组的母亲所产婴儿的先天畸形发生率相似。 致癌性：小鼠和大鼠分别给予本品三个剂量(每组雌、雄各60只)，开始时小鼠给药剂量为30、60、120mg/kg/日，大鼠剂量为80、220、600mg/kg/日，给药90天后，因小鼠出现贫血，剂量降低至20、30与40mg/kg/日，大鼠的高剂量组在给药91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。在小鼠试验中，19个月后，高剂量组7只动物出现阴道肿瘤(5例非转移性鳞状细胞癌、1例鳞状细胞乳头状瘤、1例鳞状息肉)，中剂量组1只动物的阴道出现迟发性鳞状细胞乳头状瘤。低剂量组动物未见阴道肿瘤。在大鼠试验中，给药20个月后高剂量组出现两例非转移性阴道扁平细胞癌，中、低剂量组动物未见阴道肿瘤。两种动物的不同性别中均未见其他肿瘤。在发生肿瘤的剂量下，小鼠和大鼠的药物暴露量(以AUC计)，分别为临床推荐剂量(每4小时100mg)下人体暴露量的3倍和24倍。在小鼠还进行了两个特殊的致癌试验。一个试验从母鼠妊娠第10日起给予本品20mg/kg/日或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持续给药至产后24个月。该试验齐多夫定的暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量的3倍。给药24个月后，可见(仔鼠)阴道肿瘤发生率增加，肝、肺等其它器官未见肿瘤发生率增加。这些发现与小鼠经口给药的标准致癌性试验结果一致。在第二项试验中，孕鼠在妊娠第12~18天给予齐多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日(以未妊娠时体重计，约为1000mg/kg，以足孕时体重计，约为450mg/kg)，结果高剂量组仔鼠肺、肝及雌性生殖道肿瘤发生率增加。尚不清楚啮齿类动物致癌症性试验的结果对人类肿瘤的发生有多大的预见性。

齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量水平下，其生物利用度均可达到 60-70%。在一项Ⅰ期临床研究中，每 4 小时口服齐多夫定(溶液剂)5 mg/kg，其血浆稳态峰值浓度(Cssmax)及血浆稳态谷值浓度(Cssmin)的均值分别为 7.1 及 0.4μM/L(或 1.9 及 0.1 μg/ml)。一项生物等效性的研究结果显示，每 4 小时口服齐多夫定胶囊 200 mg，其 Cssmax 及 Cssmin 的均值分别为 4.5μM/L(或 1.2 μg/ml)及 0.4μM/L(或 0.1 μg/ml)。
有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为 1.1 小时，平均整体清除率为 27.1 ml/min/kg，平均表观分布容积为 1.6L/kg 体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的主要代谢产物均为 5’-葡萄糖苷酸齐多夫定，约 50-80% 的该药以此代谢产物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为 3’-氨基 3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(AMT)。
对于肝、肾受损的患者，齐多夫定的代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。
儿童药代动力学
对于 5 个月以上的儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠吸收良好，其生物利用度为 60-74%，平均 65%。口服齐多夫定(溶液剂)120 ml 及 180 ml/m²，Cssmax 分别为 4.45μM(1.19 μg/ml)及 7.7μM(2.06 μg/ml)。
静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为 1.5 小时及 30.9 ml/min/kg。主要代谢产物为 5’-葡萄糖苷酸(衍生物)。静脉给药后，29% 以原形、45% 以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，这表明肾小管的分泌功能活跃。
对于新生儿和较小婴儿的药代动力学的研究表明，14 天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。
妊娠药代动力学
本品的药代动力学在一项由 8 名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续被动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。
分布
用药 2-4 小时后，成人齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值约为 0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘，并可在羊水及胎儿血中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。
对于儿童，口服给药 0.5-4 小时以后，齐多夫定脑脊液/血浆药物浓度的均值分别为 0.52-0.85。在静脉注射治疗输注 1 小时后的 1-5 小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为 0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为 0.24。
齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低(34-38%)，目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。
中国人:采用 HPLC 法测定 18 名中国健康男性志愿受试者单次口服本聘 300 mg(100 mg × 3)的药代动力学参数为:Cmax为 2.1±0.54 mg/L，Tmax为 0.87±0.12 h，AUC_0-8为 4.47±0.57 mg·h/L，AUC_0-∞为 4.69±0.60 mg·h/L，t_1/2为 1.59±0.24 h。

片剂

0.1g

双铝箔包装，10片/板，1板/盒；固体药用塑料瓶装，30片/瓶，60片/瓶。

遮光，密闭保存。

暂定24个月。

J05AF01

国药准字H20052420

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品