拉替拉韦钾片说明书

Raltegravir Potassium Tablets

拉替拉韦钾

本品主要成份：拉替拉韦钾 其化学名称：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基] 氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺一钾盐。 分子式：C₂₀H₂₀FKN₆O₅ 分子量：482.51

本品为灰色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。 本品适应症的确立是基于对两个临床对照研究24周时的血浆HIV-1 RNA水平进行的分析。这些研究是在接受过三种抗反转录病毒抑制剂治疗（非核苷类反转录酶抑制剂、核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂）并有疾病临床进展的成年患者中进行的。 本品与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。（见临床试验） 在儿童患者中尚无本品的安全性和有效性数据。

用于治疗HIV-1感染者时，口服本品400mg，每日两次，餐前或餐后服用均可。本品应与其他抗反转录病毒药物联合使用。

餐前或餐后服用均可。

成人 曾接受过治疗的患者出现的不良事件 对于曾接受过治疗的患者，本品的安全性评价是基于来自随机临床试验中安全性数据的汇总分析，临床试验 P018 和 P019 报告了 462 名患者服用本品推荐剂量 400 mg，每日两次合并优化背景疗法 （OBT）治疗，与对照组 237 名接受安慰剂合并 OBT 联合治疗的患者进行比较。在双盲治疗期内，服用本品 400 mg，每日二次组的总随访期为 1051 病人年，而服用安慰剂组为 322 病人年。 在临床试验 P018 和 P019 的汇总显示： 服用本品 400 mg，每日两次+ OBT 组患者(平均随访 118.7 周)和服用安慰剂 + OBT 对照组（平均随访 71.0 周）患者，不考虑不良事件严重程度或因果关系，最常出现的（任一组中>10%）临床不良事件及其发生率分别为：腹泻 26.6%和 24.9%、恶心 13.6%和 16.0%、头痛 12.1%和 13.5%、鼻咽炎14.3% 和 8.9%、疲劳 12.1%和 5.9%、上呼吸道感染 15.8%和 10.1%、支气管炎 12.1%和6.8%、发热 9.7%和 13.9%、呕吐 8.9% 和 11.0%。该汇总分析显示，本品 + OBT 治疗组因不良事件中止治疗的患者（临床和实验室）比例为 4.5%，安慰剂 + OBT 组为5.5%。 血液与淋巴系统疾病 罕见：贫血、巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞减少症 心脏疾病 罕见：室性早搏 听觉和迷路障碍 罕见：眩晕 眼部疾病 罕见：视力缺损 胃肠道疾病 常见：腹泻、恶心 罕见：腹痛、腹胀、上腹痛、呕吐、便秘、腹部不适、 消化不良、胃肠胀气、胃炎、胃食管返流病，口干燥，嗳气 全身性不适和给药部位异常 常见： 衰弱、疲乏 罕见： 发热、寒战、面部浮肿、外周性水肿 肝胆疾病 罕见：肝炎 免疫系统疾病 罕见： 药物过敏 感染和寄生虫感染 罕见： 单纯疱疹，生殖器疱疹、胃肠炎 系统检查结果异常 罕见： 体重减轻、体重增加 代谢和营养障碍 罕见： 糖尿病、脂代谢紊乱、食欲增加、食欲减退 肌肉骨骼与结缔组织疾病 罕见：关节痛、肌肉痛、背痛、骨骼肌疼痛、骨质疏松症、多关节炎 神经系统疾病 罕见：罕见：头晕、外周神经疾病、感觉异常、嗜睡、紧张性头痛 、震颤 精神疾病 罕见：抑郁、失眠、焦虑 肾脏和泌尿系统疾病 罕见：肾炎、肾石病、夜尿症、肾衰、肾小管间质性肾炎（TIN） 生殖系统和乳腺疾病 罕见：男子女性型乳房 呼吸、胸腔和纵隔疾病 罕见：鼻衄 皮肤和皮下组织疾病 罕见：获得性脂肪营养不良、皮疹、多汗症、 痤疮性皮炎、红斑、脂肪肥大、盗汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹、皮肤干燥症、痒疹、皮下脂肪萎缩、瘙痒症 严重事件 临床试验报告了下列与药物相关的临床严重不良事件：胃炎、肝炎、肾衰、生殖器疱疹、意外用药过量。

本品禁用于对本品任何成份过敏的患者。

严重皮肤和过敏反应 在本品与其他药物（与这些不良反应有关）伴随使用的病人中报告了重度、潜在威胁生命和致死性皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解。也报告了以皮疹和全身性症状为特征的过敏反应以及少数器官功能障碍，包括肝衰竭。一旦发生严重皮肤反应或过敏反应体征或症状（包括但不限于严重皮疹或伴随发热的皮疹、全身不适、疲劳、肌肉或关节痛、起疱、口腔损伤、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸粒细胞增多和血管神经性水肿），应立即停用本品和其他可疑药物。应监测患者的临床状态，包括肝转氨酶，并进行适当的治疗。在发生严重皮疹后如延迟停用本品或其他可疑药物可能导致威胁生命的反应。 免疫重建综合征 在治疗初期，抗反转录病毒治疗疗效较好的患者可能对潜伏的或残余的机会性感染产生炎症反应（如非结核分枝杆菌、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎、结核，或带状疱疹水痘病毒的再激活），这可能需要开展进一步的评价和治疗。 报告显示自身免疫疾病（例如甲状腺机能亢进）也发生在免疫重建中，然而，报告的发病时间更多变，这些事件能够在治疗开始后数个月发生。

目前尚无有关如何处理本品用药过量的具体信息。在I期试验中，本品单次给药的剂量高达1600mg，多次给药的剂量高达800mg 每日二次，均未发现任何毒性证据。在II期/III期试验中，本品的剂量偶然达到每日1800mg时，也未发现任何毒性证据。基于现有数据，拉替拉韦单药治疗剂量达800mg 每日二次和与其他药物联用使其暴露量增加50%至70%时（如泰诺福韦[tenofovir]和阿扎那韦[atazanavir]），耐受性均良好。拉替拉韦的治疗范围广；因此，因用药过量导致毒性的可能性不大。 一旦出现用药过量，应采取标准的支持性措施，如清除消化道内尚未吸收的药物，同时进行临床监测（包括心电图检查），必要时予以支持性治疗。目前尚不清楚本品的可透析程度。

尚不明确。尚不明确。尚不明确。尚不明确。

同时服用拉替拉韦和铝镁抗酸剂会导致拉替拉韦的血药水平降低。不推荐同时服用拉替拉韦与铝和/或镁抗酸剂。 本品与尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶（UGT）1A1 的强诱导剂（例如：利福平）合用时，由于这些药物会降低拉替拉韦的血浆浓度，需注意。

拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV-编码酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶α、β和γ在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。

急性毒性 在犬中进行的3天静脉给药剂量递增试验中，大剂量下导致了犬死亡；死亡原因认为是药物剂型中钾盐过量导致心律失常。小剂量下仅观察发现体征的轻度变化。在犬中进行的7天静脉给药试验中，以100 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的23倍），与治疗相关的不良反应仅表现在体征上，包括体重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基转移酶活性、碱性磷酸酶活性和胆固醇水平上升；肾小管略有扩张。 长期毒性 在大鼠（为期6个月）和犬（为期1年）中开展了长期重复给药毒性试验。犬以360 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的9倍），没有观察到任何不良反应。大鼠以600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的4.4倍），在出现药物不耐受的体征之后出现大鼠死亡，以120 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的1.6倍）没有大鼠死亡。大鼠以120 mg/kg/天的剂量给药时出现了鼻腔炎症和胃粘膜变性，提示药物的刺激性。 致癌性 在小鼠中进行的拉替拉韦致癌试验没有显示任何致癌的可能。在最高剂量水平，雌性小鼠 400mg/kg/天和雄性小鼠 250mg/kg/天，全身暴露量约为 400mg 每日两次剂量的 AUC（54 μM·hr）的 2 倍多（雌性）或 1 倍（雄性）。在大鼠中已确定致癌可能性对此种动物是专一的，但认为对人类有最小的相关性。在大剂量和中等剂量组的大鼠中已确定会出现鼻/鼻咽肿瘤（鳞状细胞癌）。这些肿瘤被认为是因局部沉积和/或给药过程中在鼻/鼻咽粘膜上抽吸药物所致，同时也是慢性刺激和炎症的预期结果之一。与此相一致，这些肿瘤发病率的增加和拉替拉韦（≥300mg/kg）高浓度的口服给药有关，而与全身暴露量无关。然而在 NOAEL，全身暴露量大约比临床 400mg 每日两次剂量下的 AUC（54 μM·hr）高出 1.4 至 1.7 倍。 遗传毒性 所有评价致突变和致畸变的遗传毒性研究未发现致突变性或遗传毒性证据。 生殖毒性 以600 mg/kg/天的剂量给药时（暴露量约为人临床推荐剂量暴露量的3倍），对雄性和雌性大鼠的生殖力无影响。 发育毒性 幼龄大鼠口服剂量高达600 mg/kg/天的拉替拉韦，导致胃部的药物刺激作用，与在成年大鼠中的观察结果相似。在幼龄大鼠中没有发现其他毒性，这表明幼龄大鼠对药物作用的敏感性与成年大鼠类似。

1.吸收 拉替拉韦口服给药后迅速吸收，空腹状态下Tmax出现于给药后约3小时。在100mg至600mg的剂量范围内，拉替拉韦 AUC 和Cmax 随着剂量的增加成比例增长。在100mg至800mg的剂量范围内，拉替拉韦 C12hr随着剂量的增加成比例增长；在100mg至1600mg的剂量范围内，则随着剂量的增加呈现出略低于成比例增长的趋势。采用每日两次的给药方案时，大约在给药后前2日内迅速达到药代动力学稳态。AUC 和 Cmax 的累积甚小，甚至无累积，C12hr则存在轻度累积。尚未确定拉替拉韦的绝对生物利用度。 在接受拉替拉韦 400 mg，每日两次单药治疗的患者中，药物暴露的特征是：几何平均AUC0-12hr 14.3 μM·hr ，C12hr 142 nM。 研究表明，拉替拉韦的药代动力学存在较大的变异性。对于方案018和019中观察到的C12hr，受试者间变异系数（CV）为212％，受试者内变异系数为122％。 食物对口服吸收的影响 本品可与食物或不与食物同时服用。在HIV感染的患者中进行的关键安全性和有效性研究中服用拉替拉韦不需要考虑食物的影响。评估健康志愿者低脂，中脂和高脂饮食对稳态拉替拉韦药代动力学特征的作用。与空腹比较，中脂饮食后服用多剂量拉替拉韦AUC增加13%，没有临床意义。与空腹比较，中脂饮食后拉替拉韦C12hr高出66%，Cmax高出5%。高脂饮食后服用拉替拉韦AUC和Cmax增加约2倍，而C12hr增加4.1倍。低脂饮食后服用拉替拉韦AUC和Cmax分别减少46%和52%；C12hr没有改变。相对于空腹，食物显然增加药代动力学特征的可变性。 2.分布 在2至10 μM的浓度范围内，大约有83％的拉替拉韦与人体血浆蛋白结合。 拉替拉韦很容易通过大鼠胎盘屏障，但不会明显通过血脑屏障。 在两项研究中，感染 HIV-1 的受试者服用拉替拉韦 400mg 每日两次，在脑脊液中可容易地检测到拉替拉韦。在第一项研究（n=18）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 5.8%（范围 1%-53.5%）。在第二项研究（n=16）中，脑脊液浓度平均为相应血浆浓度的 3%（范围 1%-61%）。这些比例的平均数较血浆中游离部分的拉替拉韦约低 3至 6 倍。 3.代谢与排泄 拉替拉韦表观终末半衰期约为9小时，较短α相半衰期（约1小时）占了AUC面积的大部分。经放射性同位素标记的拉替拉韦口服给药后，约51％和32％的给药量分别经粪便和尿液排泄。在粪便中，仅存在拉替拉韦，多数可能来源于经胆汁分泌的拉替拉韦-葡糖苷酸的水解作用， 这与临床前试验的观察结果相吻合。在尿液中检测到了两种成份，即拉替拉韦和拉替拉韦-葡糖苷酸，分别为给药量的9％和23％。主要的循环物为拉替拉韦，大约占总放射活性的70％；血浆中剩余部分的放射活性则来源于拉替拉韦-葡糖苷酸。采用异构酶选择性化学抑制剂和cDNA表达的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的研究显示，UGT1A1是拉替拉韦-葡糖苷酸形成过程中的关键酶。因此，数据表明拉替拉韦体内清除的主要机制为UGT1A1-介导的葡糖醛酸化反应。 4.患者特征 性别 在青年健康男性和女性受试者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，在对空腹状态下接受了拉替拉韦单药治疗的103名健康受试者和28名HIV患者的药代动力学数据进行合并分析时，评价了性别的影响。同时，在对空腹和餐后状态下接受了拉替拉韦单药治疗或与其他药物联合治疗的80名健康受试者和HIV患者的浓度数据进行人群药代动力学（PK）分析时，也评价了性别的影响。男性和女性受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需根据性别调整剂量。 年龄 分别在合并分析和人群PK分析中评价了年龄对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，年龄对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。不必调整剂量。 儿童 尚未确定拉替拉韦在16岁以下儿科患者中的药代动力学特征。 种族 在合并分析中评价了种族对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，种族对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据种族调整剂量。 体重指数（BMI） 合并分析评价了BMI对拉替拉韦药代动力学的影响。结果显示，BMI对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。此外，人群PK分析提示，体重对拉替拉韦的药代动力学无任何有临床意义的影响。无需根据BMI调整剂量。 肝功能不全 拉替拉韦主要通过肝脏内的葡糖醛酸化反应清除。在中度肝功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肝功能不全对PK的影响。中度肝功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。目前尚未研究重度肝功能不全对拉替拉韦药代动力学的影响。 肾功能不全 原形药的肾脏清除只是一种次要的排泄途径。在重度肾功能不全患者中开展了一项拉替拉韦药代动力学研究。此外，也在药代动力学合并分析中评价了肾功能不全对PK的影响。重度肾功能不全患者与健康受试者之间不存在任何有临床意义的药代动力学差异。无需调整剂量。由于尚不清楚本品的可透析程度，因此应避免在透析前服用拉替拉韦。 UGT1A1多态性 没有证据表明常见的UGT1A1多态性会具有临床意义地改变拉替拉韦药代动力学特征。30名*28/*28基因型受试者(与减少UGT1A1活力有关)与27名野生基因型受试者的比较结果显示，AUC的几何平均比值（90％ CI）为1.41（0.96，2.09）。

片剂

400mg

HDPE瓶，60片/瓶

30°C以下保存。

30个月