阿哌沙班片说明书

Apixaban Tablets

阿哌沙班

本品的主要成分为阿哌沙班。 化学成份：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 分子式：C₂₅H₂₅N₅O₄ 分子量：459.50

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后，显白色至类白色

用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）

本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。 对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天 对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天 如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，随后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始（反之亦然）参见【药物相互作用】

在一项II期临床试验和三项III期临床试验中评价了阿哌沙班的安全性，这些试验中共有5924例接受下肢骨科大手术（择期髋关节置换术或膝关节置换术）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最长接受38天的治疗。 接受每日两次阿哌沙班2.5mg治疗的患者中，共计有11%发生了不良反应。与其他抗凝药物一样，当存在相关的危险因素，如易导致出血的器官损伤时，阿哌沙班治疗过程中可能才出现出血。常见的不良反应包括贫血，出血，挫伤及恶心。应结合手术背景对不良反应作出解释。 与其他抗凝药物药物一样，阿哌沙班可能会引起一些组织或器官隐性或显性出血风险升高，从而可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度将有所差异（参见【注意事项】及【临床试验】）。

对活性成份或片剂中任何辅料过敏；有临床明显活动性出血；伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病(参考【药代动力学】)禁用

1.出血风险 与其他的抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班(参见【药物过量】)。 2.肾损害 轻度或中度肾损害患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。 在重度肾损害(肌酐清除率为15-29ml/min)患者中的有限临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎(参见【药代动力学】)。 由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。 3.老年患者 阿哌沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药应谨慎。 4.肝损害 阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者(参见【禁忌】)。 不推荐重度肝损害的患者服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。 对于轻度及中度肝损害的患者(Child Pugh A或B级)，应当谨慎服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。 由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或总胆红素升高≥1.5*ULN的患者未入选临床试验，因此，阿哌沙班用于这些人群时应谨慎(参见【药代动力学】)。术前应常规检测ALT。 5.髋骨骨折手术 目前尚无临床试验评价接受髋骨骨折手术患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推荐这些患者服用阿哌沙班。 6.辅料信息 本品中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应服用本品。 7.对驾驶及机械操作能力的影响 阿哌沙班对驾驶及机械操作能力无影响或该影响可以忽略。

尚无针对阿哌沙班的任何解毒剂。阿哌沙班过量可能导致出血风险升高。当出现出血并发症时，应立即停药，并查明出血原因。应考虑采取恰当的治疗措施，如外科手术止血、输入新鲜冰冻血浆等。 在一项对照临床试验中，健康志愿者口服高达50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日两次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相当于人每日最大推荐剂量的10倍]，未出现有临床意义的不良反应。 一项用犬进行的临床前试验发现：阿哌沙班给药后3小时内口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在处理阿哌沙班过量时可以考虑使用活性炭。 如果采用上述治疗措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组凝血因子VIIa。然而，目前尚无将重组因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的经验。可以考虑重组凝血因子VIIa重复给药，并根据出血改善情况调整剂量。

动物研究未发现本品有直接或间接的生殖毒性。目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中，发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8，AUC约为30)，可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能排除。 必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。无需调整剂量。

B级：

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

遗传毒性：阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达600mg/kg，母体毒性可见对凝血参数值的影响，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响；妊娠大鼠和妊娠家兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常；大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的NOAEL为1000mg/kg/天，对子代生长发育影响的NOAEL未25mg/kg/天。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未见与给药剂量相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。

吸收 在10mg剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大浓度(Cmax)，进食对阿哌沙班10mg的AUC或Cmax无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。 在10mg剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量≥25mg时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数(CV)约为20%，个体间约为30%。 分布 在人体内，与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积(Vss)约为21升。 代谢 阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。 排泄 阿哌沙班可通过多种途径清除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形成出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。阿哌沙班的总清除率约为3.3L/h，半衰期约为未12小时。 特殊人群 肾损害 肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能(以肌酐清除率评估)的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度损害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度损害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积(AUC)分别升高16%、29%及44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响。 肝损害 在一项比较轻度肝损害(Child Pugh A级，其中评分5分6例，评分6分2例)和中度肝损害患者(Child Pugh B级，其中评分7分6例，评分8分2例)和健康受试者(16例)的研究中，单词给予阿哌沙班5mg后，肝损害患者阿哌沙班的药代动力学及药效学无变化，轻度或中度肝损害患者抗FXa活性及INR的变化与健康受试者相当。 老年患者 老年患者(大于65岁)的血浆浓度比年轻患者高，平均AUC大约升高32%。 性别 女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%，无需调整剂量。 人种及种族 I期临床试验的结果显示，在白种/高加索人、亚洲人和黑人/非洲裔美国人之间，阿哌沙班的药代动力学无明显差异。对接受择期髋关节或膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者进行群体药代动力学分析，结果与上述I期试验结论一致。 体重 与体重在65kg～85kg的患者相比，体重>120kg者阿哌沙班暴露量约降低30%，体重<50kg者，暴露量升高约30%，无需调整剂量。 药代动力学/药效学关系 已对阿哌沙班血药浓度与几个药效学终点(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系进行了评价，阿哌沙班的给药剂量范围为0.5mg～50mg。阿哌沙班浓度与Xa因子活性之间的关系最符合线性模型。接受择期髋或膝关节置换术的患者中的PK/PD关系，与健康受试者中结果一致。

片剂

2.5mg

Alu-PVC/PVDC水泡眼包装，盒装，10片/盒，14片/盒，20片/盒，60片/盒

30℃以下保存

36个月

B01AF02