乌苏里江制药（哈尔滨） 西洛他唑片说明书

Cilostazol Tablets

西洛他唑

本品主要成份为西洛他唑。 化学名称：6-〔4-（1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基〕-3，4，二氢-2 （1H） -喹诺酮。 分子式：C₂₀H₂₇N₅O₂ 分子量：369.47

本品为白色或类白色片

1.改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。 2.预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）。

通常，成人每次口服西洛他唑片0.1g，1天2次。另外，可根据年龄、症状适当增减。

1、严重不良反应 (1)有时会发生充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速，发生率不明。发现异常时，应停止给药，并进行适当处理。 (2)出血： 有发生脑出血等颅内出血(初期症状：头痛、恶心、呕吐、意识障碍、偏瘫)的可能，发生率不明。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。 有发生肺出血(发生率不明)、消化道出血、鼻出血、眼底出血(0.1%以下)等的可能。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。 (3)有发生全血细胞减少、粒细胞缺乏症(发生率不明)、血小板减少(0.1%以下)的可能，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。 (4)间质性肺炎(发生率不明)：有时出现伴随发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多的间质性肺炎。有上述症状时，应停止给药，并进行给予肾上腺皮质激素等药物的适当处理。 (5)肝功能不全(0.1-0.5%以下)、黄疸(发生率不明)：因为有发生AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH等升高和黄疸等，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。 2.一般不良反应 (1)过敏性疾病：发疹 (2)循环系统：心悸、心动过速、周身热感 (3)精神神经系统：头痛、头重感、眩晕、失眠、发麻 (4)消化系统：腹痛、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、胸骨后烧灼感、腹胀等 (5)出血倾向：皮下出血 (6)肝脏：AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH升高等 (7)其他：出汗、浮肿、胸痛

1、出血患者(血友病、毛细血管脆弱瘟、颅内出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃体出血等)(可能增加出血)； 2、充血性心衰患者(可能会加重症状)[本品是具有PDE3抑制作用的药物。在国外有报道，具有PDE3抑制作用的药物(米力农、维司力农)，在以充血性心衰(NYHA分类Ⅲ～IV)患者为对象的安慰剂对照长期比较试验中，其存活率比安慰剂低。另外，对未患充血性心衰的患者长期给予包括本品在内的PDE3抑制剂时的预后尚不明确]； 3、对本品成份有过敏史的患者； 4、妊娠或有可能妊娠的妇女。

1．慎重给药（以下患者慎重给药） (1)月经期的患者（可能增加出血）； (2)有出血倾向的患者（可能会加重出血）； (3)正在使用抗凝药（华法林）或抗血小板药（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓药（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1制剂及其衍生物（前列地尔、利马前列素阿法环糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情况下使用）； (4)合并冠状动脉狭窄的患者（给予本药所致的心率增加有可能诱发心绞痛）； (5)有糖尿病或糖耐量异常的患者（可能出现出血性不良反应）； (6)重症肝功能障碍患者（西洛他唑的血中浓度可能升高）、重症肾功能障碍患者（西洛他唑代谢物的血中浓度可能升高）； (7)血压持续上升的高血压患者（恶性高血压等）。 2．重要的注意事项 (1)对脑梗死患者应在脑梗死症状稳定后开始给药。 (2)在合并冠状动脉狭窄的患者中，当本品给药过程中出现过度心率增加时，有诱发心绞痛的可能性，此时，需采取减量或终止给药等适当的处置。 (3)对脑梗死患者给药，在注意与其他抑制血小板聚集药物相互作用的同时，对持续高血压患者的给药应慎重，给药期间需充分控制血压。 3．其他注意事项 (1)在遗传性持续显著高血压、并已发生脑卒中的SHR-SP大鼠（自发性高血压脑卒中大鼠）中，与对照组相比，西洛他唑0.3%混饵给药组存活期缩短（平均寿命:西洛他唑组40.2周、安慰剂组43.5周）。 (2)据国外报道，西洛他唑0.1g与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀80mg合并给药时，与洛伐他汀单独给药相比，洛伐他汀的AUC增加了64%。

未见本药急性过量报道。急性过量可以通过其出现症状来预测，如出现剧烈头痛、腹泻、低血压、心动过速、心律不齐等。一旦出现上述症状，应对病人进行严密观察，并对症处理。由于本药的蛋白结合率高，血液透析不能有效将其清除。

有关儿童服用的安全性尚未建立一般来说，老年患者生理机能低下，因此应注意减量等。孕妇及有可能妊娠的妇女不要服药（动物（大鼠）试验中，有异常胎儿增加、出生时体重低，以及死亡仔增多的报道）哺乳期妇女服药时应避免授乳（动物（大鼠）试验中，有进入乳汁的报道）。

C级：

前列腺素E1与本品起协同作用，增加细胞内环腺苷一磷酸及增强疗效。 与抗凝药（华法林等）、抑制血小板聚集的药物(阿司匹林﹑噻氯匹定等)、血栓溶解药[尿激酶﹑r–TPA(tissue plasminogen activator组织纤维蛋白溶解原激活剂)]、前列腺素E1制剂及其衍生物（前列地尔、前列腺素类等）等合用时，由于本品具有对血小板聚集的抑制作用，与上述药物合用，有可能促进出血或加重出血；与以上药物合用时，为了减少出血等副作用，应认真地进行血液凝固方面的检查等。 与阻碍药物代谢酶（CYP3A4）的药物（红霉素、西咪替丁等）、成为药物代谢酶（CYP3A4）基质的药物[地尔硫卓（疏氮卓酮）等]、阻碍药物代谢酶（CYP2C19）的药物（奥美拉唑等）合用时，有可能使本品的血中浓度上升，本品的作用可能增强，合用时应注意减量，并从低剂量开始给药，还应注意不要与葡萄汁同时服用。

黑龙江乌苏里江制药有限公司哈尔滨分公司

86903795000197

1．抗血小板作用 （1）体外(In Vitro) •对于人体血小板可抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶导致的血小板聚集。此外，还可抑制切应力诱导的血小板聚集。 •对于人体血小板可抑制由ADP、肾上腺素导致的血小板一次聚集，还有解离由诱导因子导致的血小板聚集块的作用。 •抑制人体血小板中血栓素A2的产生。 •抑制人体血小板中血液凝固的促进活性。 （2）体内(In Vivo) •用比格犬及猪进行口服给药试验，可抑制由ADP、胶原导致的血小板聚集。 •大鼠连续口服给药，不减弱对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用。 •慢性动脉闭塞症患者及脑梗死患者口服后，可抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等导致的血小板聚集。 •人体给药后迅速产生血小板聚集抑制作用，连续服用也可维持效果而不减弱。 • 停用本品即可使被抑制的血小板聚集能随本品血药浓度的衰减而恢复到给药前值，未发现反跳现象（聚集亢进）。 2．抗血栓作用 •可抑制因从静脉向小鼠体内注入ADP、胶原而诱发的肺栓塞致死。 •可抑制因向犬的股动脉注入月桂酸钠，而诱发的血栓性后肢循环不全的进展。 •可抑制将犬的股动脉置换为人工血管，而诱发的局部血栓栓塞症状。 •可抑制猪颈动脉电刺激诱发的血栓形成。 •可减少家兔颈内动脉中注入花生四烯酸而出现的脑梗死域。 •可减少一过性脑缺血发作患者的发作次数。 3．血管扩张作用 •可松弛KCl、前列腺素F2α引起的犬离体股动脉、大脑中动脉及基底动脉的收缩。 •增加麻醉犬股动脉、椎动脉、颈总动脉及颈内动脉的血流量。 •增加麻醉犬及麻醉猫的脑皮质的血流量。 •增加未麻醉大鼠的脑皮质或丘脑下部的血流量。 •对慢性动脉闭塞症患者通过体积描记法可以观察到踝关节、腓肠部组织血流量有所增加。进而，通过热像法可以观察到四肢皮肤温度有所上升，皮肤血流量有所增加。 •通过氙吸入法发现本品可增加缺血性脑血管障碍患者的脑血流量。 4. 对血管细胞的作用 •抑制人的培养血管平滑肌中3H-胸腺嘧啶脱氧核苷的摄入。 •抑制用高半胱氨酸或脂多糖刺激人体的培养内皮细胞导致的乳酸脱氢酶漏出。 5. 作用机理 •本品可抑制家兔血小板中5-羟色胺的释放，但不影响血小板对5-羟色胺、腺苷的摄取。另外，还可抑制血栓素A2导致的血小板聚集。 •本品通过选择性地抑制血小板及血管平滑肌内的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE3，cGMP-inhibited phosphodiesterase）的活性,发挥抗血小板作用及血管扩张作用。 •在培养的人体血管内皮细胞或前列腺素E1存在下，本品增强人血小板中血小板聚集的抑制作用。 •在前列环素或腺苷存在下，本品增强犬血小板中血小板聚集的抑制作用。

重复给药毒性： 犬重复经口给予西洛他唑可导致心血管损伤、包括左心室心内膜出血、含铁血黄素沉积及纤维化，右心房壁出血，冠状动脉壁平滑肌出血、坏死，冠状动脉内膜增厚，冠状动脉炎和外周动脉炎。在52周的试验中，最低剂量产生心血管损伤时游离药物的全身暴露量(AUC)比人服用最大推荐剂量(MRHD，为100 mg，每日两次)时的低。犬类似损伤的报道亦见于应用其它正性肌力药(包括PDEⅢ抑制剂)和／或血管扩张剂。雌、雄大鼠连续给予西洛他唑5或13周，当AUC分别是人服用MRHD时AUC的1.5和5倍时未观察到心血管损伤。猴经口应用西洛他唑1800 mg/kg/日，连续13周亦未见心血管损伤．而此发挥药理作用剂量时的AUC低于人服用MRHD及狗产生心血管损伤剂量时所达AUC。 遗传毒性： 西洛他唑Amesit验、DNA修复试验、哺乳细胞基因突变及在体小鼠骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。但体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，西洛他唑可显著增加染色体畸变率。 生殖毒性： 雌性大鼠经口给予西洛他唑1000 mg/kg/日可降低其胎仔体重，增加胎仔心血管、肾及骨骼异常的发生率，表现为室间隔、主动脉弓、锁骨下动脉发育异常，肾盂扩张，出现14肋，骨化延迟；非孕雌性大鼠应用上述剂量时游离药物的AUC是人服用MRHD时AUC的5倍。雌性大鼠给药150 mg/kg/日(AUC是人服用MRHD时AUC的5倍，与1500 mg/kg/日时的Auc相同)可使室间隔缺损和骨化延迟的发生率增加。兔生殖毒性研究发现，西洛他唑在低至150 mg/kg/日时即可使胸骨骨化延迟的发生率增加，非孕兔给予西洛他唑150 mg/kg/日时游离药物AUC远低于人服用MRHD时的AUC。 围产期大鼠给药150 mg/kg/日，死胎发生率增加，胎仔体重降低。尚无怀孕妇女服用西洛他唑的充分和严格对照的临床研究资料。 致癌性： 大鼠(达500 mg/kg/日)及小鼠(达1000 mg/kg/日)掺食法给予西洛他唑104周，未见致癌作用，但动物在最高剂量时达到的全身暴露量比人服用MRHD时的低。

1．血药浓度 给健康成年男子空腹口服给药1次0.1g时，血药浓度迅速上升，服药后3小时可达最高浓度763.9ng/mL。另外，血药浓度的半衰期呈二室模型，α相为2.2小时，β相为18.0小时。另外，在血浆中可检出，西洛他唑经脱水生成的OPC-13015及经羟基化而生成的OPC-13213等活性代谢物。 给健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑50mg时，饭后给药的Cmax及AUCinf分别为空腹时的2.3倍及1.4倍。 2．代谢酶 西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代谢（in vitro）。 3．蛋白结合率 西洛他唑:95%以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL） 活性代谢物OPC-13015:97.4%（in vitro、超滤法、1μg/mL） 活性代谢物OPC-13213:53.7%（in vitro、超滤法、1μg/mL） 4. 在肾功能障碍患者中的体内代谢 给重度肾功能障碍患者连续8天口服西洛他唑1天0.1g时，与健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分别减少了29%、39%，而活性代谢产物OPC-13213的Cmax、AUC分别增加了173%、209%。在轻度及中度患者中未发现差异。 5． 在肝功能障碍患者中的体内代谢 给轻度及中度肝功能障碍患者单次口服西洛他唑0.1g时，血药浓度与健康成人相比未发现差异。（西洛他唑的Cmax减少了7%、AUC增加了8%。） 6．分布 给雄性大鼠口服14C-西洛他唑时，给药后1小时的最高分布脏器是胃，在肝、肾的分布也比血药浓度高，在中枢神经系统的分布极低。 7．排泄 给雄性大鼠口服14C-西洛他唑时，至给药后72小时的排泄率，尿中为42.7%，粪便中为61.7%。 8．通过胎盘及进入乳汁 用大鼠进行试验，发现有进入胎盘及乳汁的现象。

片剂

50mg

密封保存

24个月

B01AX

国药准字H20057124

国家基本医疗保险和工伤保险药品