艾库组单抗注射液说明书

Eculizumab Injection

艾库组单抗

Soliris是一种补体抑制剂适用于: （1）治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患者减低溶血。 （2）治疗非典型溶血尿毒综合症(aHUS)患者抑制补体-介导血栓性微血管病。 Soliris在aHUS中的有效性是根据对血栓性微血管病(TMA)和肾功能的作用。正在另外患者中进行前瞻性临床试验证实Soliris在aHUS患者中的效益。 使用的限制 Soliris不适用于治疗有志贺毒素大肠杆菌[Shiga toxin E. coli]相关溶血尿毒综合征(STEC-HUS)患者。

Soliris治疗的组成： 头四周600 mg每周，然后第5周900 mg，然后其后900 mg每2周。 应在推荐剂量方案时间点或这些时间点2天内给予Soliris。 推荐剂量方案- aHUS 对患者18岁和以上，Soliris治疗组成： 头四周900 mg每周，然后第5周1200 mg共1周，然后其后1200 mg每2周。 给药前，应允许混合物调整至室温[18-25℃，64-77℉]。混合物必须不要用除环境空气温度外微波或用任何热源加温。给药前应肉眼观测Soliris混合物有无颗粒物质和变色。 配制和给药 Soliris必须用以下步骤稀释至最终混合物浓度5 mg/mL： 从小瓶抽吸需要量的Soliris至无菌注射器。转移推荐剂量至一个输液袋。通过加入适当量(稀释液等量容积至药物容积) of 0.9%氯化钠注射液，USP；0.45%氯化钠注射液，USP；5%葡萄水注射液，USP；或林格氏注射液，USP至输液袋稀释Soliris至最终浓度5 mg/mL。 给药 不要用静脉推注或丸注给药。 Soliris混合物应历时35分钟通过静脉输注，重力，注射器-型泵，或输注泵给药。Soliris的混合溶液在2-8℃(36-46℉)和室温稳定24小时。 如给予Soliris时发生不良反应，在医生裁决下可减慢或停止输注。如输注减慢，总输注时间不应超过2小时。输注完成后监视患者输注反应的征象或症状至少1小时。

接受Soliris患者经受最重要不良反应是脑膜炎双球菌感染。在PNH临床研究中，2例患者经受脑膜炎双球菌败血症。2例患者既往均曾接受脑膜炎双球菌疫苗。在临床研究中无PNH患者中，1例未免疫接种患者发生脑膜炎双球菌脑膜炎。

以下是Soliris的禁忌症： 1.患者有未解决的严重的奈瑟菌感染脑膜炎； 2.患者没有免疫接种对脑膜炎奈瑟菌，除非延迟Soliris治疗的风险胜过发生脑膜炎双球菌感染的风险。

1.严重的脑膜炎双球菌感染 Soliris使用增加患者对严重脑膜炎双球菌感染(败血症和/或脑膜炎)易感性。用Soliris治疗患者中曾发生危及生命和致死性脑膜炎双球菌感染。 按照最当前免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐对有补体缺陷患者给予多价脑膜炎双球菌疫苗。按照ACIP推荐再次免疫接种患者，考虑Soliris治疗时间。 接受首次剂量Soliris前至少2周无接种脑膜炎双球菌疫苗史免疫接种患者。在未免疫接种患者如适用紧急Soliris治疗，尽可能早接种脑膜炎双球菌疫苗。在临床研究中，33/67有aHUS患者脑膜炎双球菌免疫接种后小于2周用Soliris治疗而31/33例接受抗生素预防脑膜炎双球菌感染直至脑膜炎双球菌免疫接种后至少2周。尚未确定接受Soliris患者中抗生素预防对脑膜炎双球菌感染的获益和风险。 免疫接种减低, 但不消除脑膜炎双球菌感染风险。在临床研究中，2/196例PNH患者发生严重的脑膜炎双球菌感染当接受Soliris时；两人曾免疫接种。在临床研究非-PNH患者中，在1例未免疫接种患者中发生脑膜炎双球菌脑膜炎。此外，1例既往免疫接种aHUS患者在研究后随访期间发生脑膜炎双球菌败血症。 严密监视患者脑膜炎双球菌感染的早期征象和症状而如怀疑感染立即评价患者。脑膜炎双球菌感染可能迅速成为危及生命或致死性如不认识和早期治疗。对严重的脑膜炎双球菌感染进行治疗患者终止Soliris。 2.Soliris REMS 因为脑膜炎双球菌感染风险，只有通过在风险评估和减灾战略(REMS)受限制程序下得到Soliris。在Soliris REMS下，处方者必须纳入程序。 处方者必须忠告患者关于脑膜炎双球菌感染的风险，提供患者REMS教育资料，和确保患者被免疫接种脑膜炎双球菌疫苗。 3.其他感染 Soliris阻断终端补体激活；所以患者可能增加对感染的易感性，特别是有被膜包裹的细菌[encapsulated bacteria]。用Soliris治疗儿童可能处于增加发生严重的感染的风险由于肺炎链球菌和乙型流感嗜血杆菌(Hib)。按照ACIP指导原则给予免疫接种为预防肺炎链球菌和乙型流感嗜血杆菌(Hib)感染。当给予有任何全身感染患者Soliris时谨慎使用。 4.Soliris终止后监视 对PNH治疗终止 患者终止Soliris后至少监视8周以检查溶血。 对aHUS治疗的终止 终止Soliris后，监视有aHUS患者的血栓性微血管病(TMA)的征象和症状并发症至少12周。在aHUS临床研究中，18例患者(5例在前瞻性研究)终止Soliris治疗。5例患者丢失给药后发生TMA并发症，和4/5例患者中再次开始Soliris。 TMA的临床征象和症状包括精神状态变化，癫痫，心绞痛，呼吸困难，或血栓形成。此外，下列实验室参数变化可能确定 TMA并发症：以下任何之一的两次，或重复测量的发生：Soliris治疗期间血小板计数或血小板计数峰值与基线比较减低25%或更多；Soliris治疗期间血清肌酐或最低值与基线比较增加25%或更多；或Soliris治疗期间血清LDH或最低值增加超过基线25%或更多。 如Soliris终止后发生TMA并发症，考虑再开始Soliris治疗，血浆治疗[血浆去除术，血浆交换，或新鲜冰冻输注血浆(PE/PI)]，或适宜器官特异性支持措施。 5.预防和处理血栓形成 尚未确定Soliris治疗期间撤去抗凝治疗的影响。所以，用Soliris治疗不应改变处理。 6.实验室监视 PNH 溶血时血清LDH水平增加和可能有助于监视Soliris效应，包括对治疗终止反应。在临床研究中，6例患者达到血清LDH水平减低只在Soliris给药间隔从14减低至12天后。所有其他患者14天给药间隔达到血清LDH水平减低。 aHUS 早期血栓性微血管病(TMA)征象包括血小板计数减低，和血清LDH和肌酐水平增加。Soliris治疗期间和Soliris终止后通过监视系列血小板计数，血清LDH，和肌酐随访患者TMA征象。 输注反应 如同所有蛋白产品，给予Soliris可能导致输注反应，包括过敏反应或其它超敏性反应。在临床试验中，无患者经受输注反应需要终止Soliris。如发生心血管不稳定性或呼吸损害征象，中断Soliris输注和开始适当支持措施。

临床研究期间未曾报道Soliris过量病例。

在妊娠妇女中没有适当和对照良好的Soliris研究。Soliris，一种重组IgG分子(人源化抗-C5抗体)，预期穿越胎盘。用鼠类动物研究 Soliris分子(鼠抗-C5抗体)鼠同系物显示在人剂量2-8倍时增加发育异常率和增加子代死亡和垂死率。妊娠期间只有潜在获益公正地胜于对胎儿潜在风险时才应使用Soliris。 在小鼠中用鼠抗-C5抗体剂量根据体重比较接近推荐人用剂量2-4 倍(低剂量)和4-8倍(高剂量)进行动物生殖研究。当动物暴露于抗体发生在交配前直至早期妊娠，未观察到生育力或生殖行为减低。当母体暴露至抗体发生在器官形成期，暴露于较高抗体剂量的230只生产子代中观察到视网膜发育不良两例和1例脐疝。但是，暴露不增加胎儿丢失或新生鼠死亡。当母体暴露于抗体发生在植入至断奶时期，较高雄性子代成为垂死或死亡(对照1/25，低剂量组2/25，高剂量组5/25)。生存子代正常发育和生殖功能。不知道Soliris是否排泄至人乳汁。IgG被排泄至人乳汁，所以预期Soliris将存在于人乳汁中。但是，发表的资料提示人乳汁中抗体不进入新生儿和婴儿循环实质量。当Soliris被给予哺乳妇女应谨慎对待。对婴儿来自胃肠道未知风险或有限全身暴露对Soliris应权衡人乳喂养已知获益。尚未确定Soliris为治疗PNH低于18岁儿童患者的安全性和的有效性。 3项临床研究评估Soliris为治疗aHUS包括总共25例儿童患者(年龄2个月至17岁)的安全性和的有效性。Soliris在儿童和成年患者中为治疗aHUS的安全性和的有效性似乎相似。 按照ACIP指导原则给予免疫接种预防脑膜炎奈瑟菌，肺炎链球菌和乙型流感嗜血杆菌(Hib)感染。16例患者65岁或以上(15例PNH和1例aHUS)用Soliris治疗。尽管这些年龄中无明显年龄相关差异，65岁和以上患者数目不足以确定他们是否与年轻患者不同。

C级：

尚未用Soliris进行药物相互作用研究。

作用机制 艾库组单抗，在Soliris中的活性成分，是结合至单克隆抗体以高亲和力特异性结合至补体蛋白C5，因此抑制其裂解至C5a和C5b和防止终端补体复合物C5b-9的生成。在PNH患者中Soliris抑制终端补体介导的血管内溶血和在aHUS患者中补体-介导的血栓性微血管病(TMA)。 有PNH患者中遗传突变导致异常RBCs群的生成(称为PNH细胞)是在终端补体抑制剂缺陷，表现为PNH RBCs对持久终端补体-介导破坏敏感。这种破坏和这些PNH细胞的丧失(血管内溶血)导致RBC计数低(贫血)，和还有疲乏，功能困难，疼痛，暗尿，气短，和血凝块。 在aHUS中，补体活性的调节损伤导致不能控制点终端补体激活，导致血小板激活，内皮细胞损伤和血栓性微血管病。 药效学 在PNH安慰剂-对照临床研究中，Soliris当用推荐量给药时，一周时减低溶血，如血清LDH水平从在基线2200±1034 U/L(均数±SD)减低至700±388 U/L所示和研究26周结束自始自终维持效应(327±433 U/L)。在单组临床研究中，Soliris维持这个效应直至52周。

尚未进行艾库组单抗长期动物致癌性研究。 尚未用艾库组单抗进行遗传毒性研究。 尚未在动物中研究艾库组单抗对生育力的影响。雄性和雌性小鼠静脉注射鼠类抗-C5抗体至等同于Soliris临床剂量4-8倍对交配或生育力无不良效应。

对来自40例PNH患者接受推荐 Soliris方案多次给药PK数据用标准一房室模型群体PK分析。在这个模型，对一例典型体重70 kg的PNH患者 Soliris的清除率是22 mL/hr和分布容积是7.7 L。半衰期为272±82 hrs(均数±SD)。在26周时，Soliris的平均血清观测的峰和谷浓度分别为194±76μg/mL和97±60μg/mL。 第二个群体PK分析对来自在研究1，2和3中57例aHUS患者接受推荐的Soliris方案多次给药PK数据用一个标准的1房室模型进行。在这个模型中，Soliris的清除率对典型aHUS患者体重70 kg是14.6 mL/hr和分布容积是6.14 L。消除半衰期是291h(约12.1天)。 血浆交换干预期间也评价艾库组单抗的清除率和半衰期。血浆交换增加艾库组单抗的清除率至3660 mL/hr和减低半衰期至1.26小时。当Soliris被给予接受输注血浆或交换aHUS者时，建议补充给药。 未曾在aHUS临床研究中在被性别，种族，年龄(儿童或老年)，或存在肾或肝损伤包括儿童和青少年患者(小于18岁)和有肾损伤患者确定的特殊患者群专门研究进行Soliris的PK评价。群体PK分析显示年龄，性别，种族，和肾功能不影响艾库组单抗的PK。

NDC 25682-001-01单个单位300 mg盒：含1个(1) 30 mL小瓶Soliris (10 mg/mL)。

Soliris小瓶必须贮存在冰箱条件在2-8℃(36-46℉)原盒中避光保存直至使用。不要使用超出盒上标明失效期药物。