米泊美生钠注射液说明书

米泊美生钠

本药作为降脂药物和饮食疗法的辅助治疗，用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(apo B)、总胆固醇(TC)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)。

1.开始治疗前应检测ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素。 2.本药的推荐剂量为一次200mg，一周1次，皮下注射。本药仅用于皮下注射，禁止肌内或静脉注射。注射应于每周同一日进行，但如错过用药时间，应于下一剂量至少3日前注射。 3.开始治疗后第1年，应至少每3个月检测血脂水平。用药6个月后LDL-C可降至最低水平(基于临床试验稳定状态时间)，故用药6个月后应评估患者LDL-C水平，确定LDL-C降低是否足够确定肝毒性的潜在风险。 4.每小瓶或预填充注射器中含200mg(即1ml溶液)米泊美生钠，仅供一次性使用。用药前，应将本药小瓶或填充注射器从2-8℃冷藏环境中取出，并于用药前30分钟置于室温。用药前应目测检查，如溶液浑浊或含颗粒物，不得注射，并将产品退回药房。患者或护理人员的初次注射应在专业人士的指导和监督下进行。本药可于腹部、大腿、上臂外侧注射。不得于活动性皮肤病或损伤处注射，如晒伤、皮疹、炎症、皮肤感染、银屑病活动区域，也应避免在纹身或结疤部位注射。

1.中至重度肝损伤(Child-Pugh分级为B级或C级)患者、活动性肝病(包括不能解释的持续性血清氨基转移酶升高)患者禁用。 2.对本药任一成分过敏者禁用。

1.本药可导致氨基转移酶升高和脂肪肝。尚不明确本药相关的脂肪肝促进氨基转移酶升高的程度。但担心本药可导致脂肪肝，并可在数年内进展为肝硬化。临床研究数据支持本药用于HoFH的安全性和有效性，但根据试验的规模和持续时间，不太可能检测到这些不良结果。 2.开始本药治疗前，应检测肝功能(包括ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶)。本药禁用于中至重度肝损害、活动性肝病(包括不能解释的持续性血清氨基转移酶升高)患者。如肝功能相关试验的基线不正常，可考虑进行适当的诊断检查，基线异常的情况得到解释或缓解后，再开始用药。开始用药的第一年，每月检测肝功能(至少包括AST、ALT)。第一年后，至少每3个月检查一次。如出现持续或临床显著的升高，应停药。 3.如氨基转移酶升高并伴有肝损害的临床症状(如恶心、呕吐、腹痛、发热、黄疸、嗜睡、流感样症状)、胆红素≥2倍ULN或活动性肝病，应停用本药并调查以确定可能的原因。 4.酒精可增加肝脏脂肪水平，并导致或使肝损伤恶化。建议接受本药治疗的患者，每日不应饮用超过一种酒精饮料。 5.由于肝毒性风险，本药只能通过被称为KYNAMRO REMS计划的风险评估和减低计划(REMS)限制的计划获取。根据KYNAMRO REMS，只有注册医师和药师能使用本药。

尚不明确本药是否随人类乳汁排泄。因为多种药物都随乳汁排泄，故应考虑药物对母亲的重要性决定停止哺乳或停药。尚未建立儿童患者用药的安全性和有效性。本药的临床研究中不包括足够数量的65岁及以上老年患者，不确定他们的反应是否与较年轻的患者有差异。HoFH的3期临床试验登记的51名患者中，平均年龄为31岁，年龄最大者为53岁。在3期临床试验汇总中，接受本药的261名患者中，≥65岁患者59名(22.6%)，≥75岁患者10名(3.8%)。接受本药的≥65岁患者高血压和外周性水肿的发生率高于同年龄组安慰剂对照组，也高于较年轻的接受本药的对照组。≥65岁患者发生脂肪肝的频率也高于＜65岁患者(10.4%)。尚未在妊娠期妇女中对本药进行充分、严格的对照试验。生殖和胚胎发育试验中，妊娠小鼠给予本药一周87.5mg/kg的剂量(系统暴露量高于人类剂量一周200mg系统暴露量的2倍)，孕兔给予本药一周52.5mg/kg的剂量(系统暴露量高于人类剂量一周200mg系统暴露量的5倍)，皮下注射。这些研究均无证据证实本药可导致生育力损害或胎仔损害。由于并不能总是通过动物生殖研究结果预测人类的反应，故妊娠期妇女应仅在明确需要时才给予本药。

B级：

当本药与华法林、辛伐他汀或依折麦布合用时，未报告任何有临床意义的药代动力学相互作用。此外，本药与华法林合用时，通过测定INR、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶原时间(PT)无药效相互作用。

本药是一种以人类apo B-100信使核糖核酸(mRNA)为靶点的反义寡核苷酸，而apo B-100是LDL及其代谢前体极低密度脂蛋白(VLDL)的主要载脂蛋白。本药可与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，并受沃森-克里克碱基配对制约。Mipomersen与同源的信使核糖核酸反应导致同源的信使核糖核酸核糖核酸酶H介导退化，因此抑制apo B-100的转录。 本药的体外药理活性以人肝癌细胞系(HepG2, Hep3B)和人及食蟹猴的原代肝细胞为特征。在这些实验中，本药选择性地减少载脂蛋白B-100的信使核糖核酸及蛋白质，并以浓度和时间依赖方式分泌蛋白质。本药的效果有高度序列特异性。本药的结合部位位于载脂蛋白B-100的信使核糖核酸的编码区的3249-3268位置，此位置与已发布的基因图序编号NM_000384.1相关。 浓度为最大推荐剂量(皮下注射200mg)下Cmax的3.8倍时，本药不会使QTc延长至临床相关的范围。

妊娠大鼠从妊娠第6日到哺乳20日后结束，分别给予本药一周7mg/kg、35mg/kg、70mg/kg的剂量，皮下注射。一周70mg/kg剂量组(以体表面积计，系统暴露量高于人类剂量一周200mg系统暴露量的3倍)出现幼鼠存活率下降。一周35mg/kg剂量组(相当于人类预期剂量的2倍)出现剂量相关的幼鼠体重下降、反射受损、握力受损。本药在大鼠乳汁中含量很低(皮下注射一周70mg/kg剂量组≤0.92μg/ml)。由于本药口服生物利用度差，哺乳期间喂养幼鼠不太可能对幼鼠造成不良影响。 在大鼠中进行的幼鼠毒性试验研究中，大鼠给予一周50mg/kg的剂量(以体表面积计，相当于人类剂量一周200mg暴露量的2倍)，一周≥10mg/kg剂量组中，幼鼠体重下降，但对长骨生长和性发育无影响。 在大鼠中进行一项为期104周的皮下注射致癌性研究中，分别给予本药一周3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg。雌性大鼠剂量为一周10mg/kg(以体表面积计，系统暴露量低于人类剂量一周200mg系统暴露量)，出现皮肤/皮下组织纤维肉瘤、结合纤维瘤、恶性皮肤/皮下组织纤维组织细胞瘤发生率显著升高。两种性别剂量为一周20mg/kg(以体表面积计，系统暴露量高于相当于人类剂量一周200mg系统暴露量)，恶性皮肤/皮下组织纤维组织细胞瘤发生率显著升高。 在一系列研究中，包括体外细菌回复突变(Ames)试验、使用初级人淋巴细胞的体外细胞遗传学试验和小鼠体内微核试验，本药未显示出遗传毒性。 小鼠给予本药一周87.5mg/kg的剂量，以体面面积计，系统暴露量高于人类用药一周200mg后系统暴露量的2倍，未观察到对生育力有影响。

健康志愿者、家族性高胆固醇血症(FH)患者、非FH患者中单次和多次给药，药动学试验显示，在30-400mg剂量范围，本药血浆暴露量随着剂量的增加而增加。 吸收：皮下注射后，3-4小时达血药峰浓度。皮下注射本药50-400mg，估计的生物利用度与静脉注射相比，范围为54%-78%。 分布：本药在临床相关浓度（1-8μg/ml）与血浆蛋白高度结合(≥90%)。分布半衰期为2-5小时。一周给药1次，血药谷底水平随着时间增加并达稳态，尤其在6个月内。 代谢：本药不是细胞色素(CYP) 450代谢底物，在组织中由内切酶代谢，形成更短的寡核苷酸后作为核酸外切酶代谢底物。 排泄：本药可在组织和排泄物中排泄，主要随尿液排泄。药物原形和推断的代谢物更短的寡核苷酸均在尿液中检出。给药后24小时尿液回收率受限，小于4%。皮下给药后，清除半衰期约为1-2月。 尚未建立肾损害、肝损害患者用药的药动学。

注射剂

200mg/ml

本药置于一次性使用2ml透明玻璃小瓶或一次性使用1ml干净的预填充注射器中，每小瓶或每只预填充注射器中含1ml溶液(200mg/ml)。

2-8℃下保存。避光，置于原容器内保存直至使用。如不能能藏，应置于30℃下保存，远离热源，最多可保存14日。