复方雌孕片说明书

Conjugation Estrogens And Medroxyprogesterone Acetate Tablets

醋酸甲羟孕酮

本品为复方制剂，其组分为结合雌激素0.625mg和醋酸甲羟孕酮2.5mg。

本品为桃红色椭圆形糖衣片。

1. 雌激素缺乏相关的中、重度血管舒缩症状。 2. 预防和控制雌激素缺乏相关的骨质疏松症。 3. 萎缩性阴道炎。 复方雌孕片适用于有子宫的妇女，以减少与单用雌激素替代治疗相关的子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。结合雌激素片单独治疗适用于子宫切除的病人。 不应启动或继续激素替代治疗来预防冠心病(见【注意事项】) 必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊。包括考虑继续治疗时可能出现的风险（参见【注意事项】）。特别对于无绝经症状的妇女或长期用药的妇女，应考虑其它的治疗。

复方雌孕片适用于持续的激素替代方案。本品为处方药，供口服用，须按医生处方用药。每日推荐剂量如下： 每片桃红色片含结合雌激素0.625mg（USP）和醋酸甲羟孕酮2.5mg（USP），每日一片。 要考虑调整醋酸甲羟孕酮剂量的因素包括患者病史和目前病情。应对患者进行定期再评估，以决定是否仍需对症治疗。 或遵医嘱。

非常常见：乳房疼痛 常见：突破性出血/痛经，点状出血，乳房压痛/增大，白带，阴道炎 常见：关节痛，小腿痉挛 常见抑郁 常见体重改变（增加或下降）

1. 已知或怀疑妊娠。 2. 诊断未明的生殖道异常出血。 3. 已知或怀疑患乳腺癌。 4. 已知或怀疑患雌激素依赖的新生物（肿瘤如子宫内膜癌、子宫内膜增生）。 5. 活动性或既往患有确诊的静脉血栓栓塞（例如，深静脉血栓、肺栓塞）。 6. 活动性或近来患有动脉血栓栓塞疾病（例如，中风、心肌梗死）。 7. 肝功能不良或肝脏疾病（只要肝功能检查不能恢复到正常）。 8. 对本品任何成分过敏患者。

一般警告 激素替代治疗与某些肿瘤和心血管疾病风险增加相关。 不应启动或继续激素替代治疗来预防冠心病。 必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊。包括考虑治疗继续时出现的风险、特别对无绝经症状的妇女或长期用药的妇女，应考虑其他的治疗。 心血管风险 激素替代治疗与心血管事件（例如心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞和肺栓塞）的风险增加相关。应密切观察有血栓性疾病风险的患者。 冠心病和中风 在一组Women’s Health Initiative(WHI)研究中，接受雌激素/孕酮联合治疗妇女与接受安慰剂妇女比较，其冠心病事件（定义为非致死的心肌梗死和冠心病死亡）的风险增加（分别为37/10，000人-年和30/10，000人-年）。第一年就观察到此风险增加，并持续。 在该组还观察到：接受雌激素/孕酮联合治疗妇女与接受安慰剂妇女相比，其中风的风险增加（分别为29/10，000人-年和21/10，000人-年）。一年后就观察到该风险增加，并持续。 在WHI研究的单用雌激素组观察到：接受雌激素治疗妇女与接受安慰剂妇女相比，心肌梗死和中风的数量增加。但这些观察仅是初步的，研究正在继续。 在确诊为心脏病的绝经后妇女（n=2，763，平均年龄66.7岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study， HERS)，并未证明结合马雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。在平均4.1年的随访期间，口服结合马雌激素加醋酸甲羟孕酮未能减少绝经后心脏病妇女的冠心病事件的总发生率。第一年激素治疗组的冠心病事件高于安慰剂组，但以后未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2，321名妇女继续参加了此后2.7年的开放研究（HERS II研究）。在这个人群中，HERS与HERS II研究总共6.8年，激素治疗组和安慰剂组二组间的冠心病事件发生率是可比的。 静脉血栓栓塞 在一组WHI研究中，接受联合雌激素/孕酮治疗妇女静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓和肺栓塞）发生率是安慰剂妇女2倍以上。治疗组和安慰剂组的静脉血栓栓塞发生率分别为34/10，000妇女-年和16/10，000妇女-年。第一年就观察到此风险增加并持续。 在WHI研究的单用雌激素组观察到：接受雌激素治疗妇女与接受安慰剂妇女相比，静脉血栓栓塞发病数增多。这些观察仅是初步的，研究正在继续。 可能的话，在接受可能会增加血栓栓塞风险手术前的4-6周或长期卧床期间，应停止服用雌激素。 目前认为静脉血栓栓塞拴赛的风险因素包括有：家族史，既往有静脉血栓栓塞拴赛史、肥胖、系统性红斑狼疮等等。 恶性肿瘤 乳腺癌 长期使用激素替代治疗与乳腺癌风险增加相关。 WHI的联合激素替代治疗组研究表明：与安慰剂相比，接受联合雌激素/孕酮平均治疗5.2年后，浸润性乳腺癌增加26%（分别为38/10，000妇女-年和30/10，000妇女-年）。用药4年后，乳腺癌的风险就明显增加。有既往绝经后使用激素治疗史的妇女，其HRT联合激素替代治疗相关的乳腺癌相对风险高于绝经后从未使用激素的妇女。 有些流行病学研究提示乳腺癌风险增加，而其它研究未显示风险增加。对51个流行病学研究原始数据（并非只包括复方雌孕片）的再分析表明，近期接受雌激素/激素替代(ERT/HRT)治疗的妇女，诊断为乳腺癌的可能性呈轻、中度增加。按照绝对乳腺癌的风险，每1000名的50-70岁妇女(从未进行ERT/HRT)中，约45名被诊断为乳腺癌；发病率随年龄而增加。作者估计在1，000名妇女中，如果从50岁开始接受ERT/HRT，到70岁时，该年龄组在接受5年ERT/HRT的妇女中，诊断乳腺癌病例数增加2例；而接受10年、15年ERT/HRT的妇女中，诊断为乳腺癌病例数分别增加6例和12例。在每1，000个从未使用过ERT/HRT的妇女中，在相同的时间里，估计乳腺癌的累计发生率为45例，所以使用ERT/HRT与否，二者间是可比的。诊断为乳腺癌的可能性随用药时间而增大，停止ERT/HRT后，5年期间可趋恢复正常。再分析显示，与未使用ERT/HRT的妇女相比，目前或近期使用ERT/HRT的妇女诊断的乳腺癌较少扩散到乳房以外。 其它流行病学研究表明：与单用雌激素相比，孕酮和雌激素联合治疗可增加乳腺癌的风险。所有妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄和风险因素，计划安排进行乳房X线检查。 在WHI研究的单用雌激素替代治疗组中，在平均5.2年的治疗后，雌激素治疗组妇女相对于安慰剂妇女，其乳腺癌发病风险没有增加。这些数据是初步的，WHI研究的这一治疗组仍在继续。 子宫内膜癌 已报道接受非对抗雌激素治疗者的子宫内膜癌风险是不用药者的2-12倍，且似乎与雌激素使用的时间和剂量有关。许多研究表明使用雌激素短于一年时，风险无明显增加。最大风险似乎与长期用药有关；使用5年或5年以上，风险增加15-24倍，停止雌激素治疗后，风险仍继续存在8-15年。 尚未证明在子宫内膜癌风险方面，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素的差异。已表明在雌激素替代治疗中增加孕酮可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。 一组WHI研究表明，平均用药5.2年后，雌激素/孕酮联合组子宫内膜癌的风险程度与安慰剂组相比未见增加。 对所有联合使用雌激素/孕酮的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有诊断不明的持续或复发的阴道异常出血的患者，应采用适当的诊断措施（包括有指征时进行子宫内膜活检）除外恶性的可能。 卵巢癌 对于雌激素替代治疗与卵巢癌的关系，已在数个对照、队列研究中作了评价。2个大规模的队列研究表明卵巢癌风险增加与长期（特别是用药10年或10年以上）单用雌激素有关。其中一项研究，不用药的绝经后妇女的基线增加为4.4例/10，000妇女-年，雌激素替代治疗妇女为6.5例/10，000妇女-年。其它的雌激素替代治疗和卵巢癌的流行病学研究未显示二者有明显相关性。目前的资料尚不足以说明使用激素替代治疗增加卵巢癌的风险。 胆囊疾病 有报道，对于接受ERT/HRT的妇女，其需要外科手术的胆囊疾病的风险增加2-4倍。 视觉异常 在使用雌激素的妇女中有视网膜血管血栓形成的报告。如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视、或偏头痛，应中断用药，并接受检查。如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应停止使用雌激素。

体格检查 在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地采集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌症和警告。开始治疗前应除外妊娠。对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。 体液潴留 由于雌激素/孕酮可导致一定程度的体液潴留，对于使用雌激素的患者，如有心肾功能不良，应给予严密观察。 高甘油三酯血症 高甘油三酯血症妇女服用雌激素有发生胰腺炎的罕见报告，故先前有高甘油三酯血症的妇女尤应密切注意和随访。 肝功能损害 肝功能损害患者对雌激素/孕酮的代谢能力较差。 有胆汁郁积性黄疸既往史 对于有雌激素相关胆汁郁积性黄疸或妊娠相关胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。 有子宫的妇女应加用孕酮 在服用雌激素周期中，加服孕酮10天或10天以上；或每日同时服用孕酮，子宫内膜增生发生率较单用雌激素低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变（癌前病变）。 在一组WHI 研究中，用雌激素/孕酮平均治疗5.2年后，与安慰剂相比，其子宫内膜癌风险并未增加。 较之单用雌激素替代治疗，雌孕激素联合的替代治疗可能的风险有：a）乳腺癌风险增加（见警告）；b）对脂蛋白代谢的不良作用（例如降低HDL，升高LDL）；c）葡萄糖耐量降低。 血压升高 在一份少量的病例报告中，雌激素替代治疗期间血压持续升高可能由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的随机、安慰剂对照试验中，未发现ERT对血压的作用。使用雌激素期间，应定期检查血压。 其他病情加重 ERT/HRT会加重哮喘、癫痫、偏头痛、糖尿病、卟啉症、系统性红斑狼疮及肝血管瘤，这些妇女应慎用。 ERT会加重子宫内膜异位。对于子宫切除的妇女，如果明确有子宫内膜异位残留，有报道单用雌激素替代治疗出现了少量恶性病变病例，所以此类妇女应加用孕激素联合用药。 低钙血症 严重低钙血症者慎用雌激素。 甲状腺功能减退 依赖甲状腺替代治疗的患者需要增加剂量，以维持游离甲状腺水平在可接受范围。 子宫出血 有些患者可能出现异常子宫出血。 其他注意事项 对于服用孕酮、有抑郁病史的患者，应密切观察。如果抑郁症状严重，应停止用药。 应告知患者：绝经后妇女雌激素替代治疗相关的月经恢复并不意味有生育能力。 本药品不是避孕药。要求避孕且同时服用本药的育龄妇女应坚持非激素的避孕措施。 使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。 同时使用其他药品，请告知医生。

儿童摄入大剂量含雌激素/孕酮的口服避孕药后未发生严重的不良作用。 药物过量可引起恶心和呕吐，妇女可出现撤药性出血。尚无特效解毒药，必要时应采取对症治疗。

妊娠及哺乳期妇女，不应使用雌激素。 孕妇不能使用雌激素。妊娠期的雌激素治疗与胎儿生殖器官先天性缺陷的风险增加相关，也与以后阴道腺病、宫颈鳞状细胞发育不良和阴道癌的风险增加相关。 数个研究显示了妊娠初3个月子宫内暴露孕酮类药物与胎儿生殖器官异常的相关性：尿道下裂风险增加一倍。但是尚不明确醋酸甲羟孕酮的风险程度。对于暴露的女性胎儿，尚无足够数据来量化其风险程度：有些孕酮可以引起女性胎儿的外生殖器轻度男性化。 妊娠期间不存在复方雌孕片2.5/5治疗的指征。雌激素和孕酮不能预防或治疗先兆流产或习惯性流产。如果妊娠期间患者使用了复方雌孕片2.5/5；或用药期间患者怀孕了，应告知患者对胎儿潜在的风险。妊娠及哺乳期妇女，不应使用雌激素。虽然雌激素替代治疗已被用于有些青春期延迟的青少年以诱导青春期，但是在儿童患者的安全性和疗效尚未建立。青春期前的女孩雌激素治疗，会导致乳房过早发育和阴道上皮过早复层鳞状上皮化，并可导致阴道出血。 由于长期、大剂量、反复使用雌激素会加速骨骺闭合，因此激素替代治疗应开始于骨骺闭合以后，以免影响其最终生长。

结合马雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用的研究资料表明当该二药同时服用时，不改变它们的药物动力学性质。尚未开展马雌激素与其他药物的相互作用研究。 体内外研究表明结合的马雌激素的一个成分17β-雌二醇部分是由细胞色素P450（CYP3A4）代谢。所以CYP3A4强诱导剂（例如：苯巴比妥、苯妥英、利福平和地塞米松）可以降低17β-雌二醇的血浆浓度。导致雌激素作用降低和/或阴道出血。CYP3A4抑制剂（例如：西咪替丁、红霉素和酮康唑）可增加17β雌二醇的血浆浓度，而产生副作用。 醋酸甲羟孕酮与氨鲁米特合用可明显减低前者的生物利用度。 药物/实验室检查相互作用 1. 已观察到激素替代治疗期间，内源性胰岛素水平降低。 2. 以下凝血指标可能发生改变：凝血酶原时间、活化的部分凝血活酶时间、凝血因子Ⅶ和Ⅹ、抗凝血酶Ⅲ和血纤溶酶原。在一项大规模临床试验中，以上的实验室检查指标仍都在正常范围内。 检查结果的变化也可能意味存在其他情况。建议暂停使用复方雌孕片，重复实验室检查。

雌激素对女性生殖泌尿系统以及第二性征的发育和维持是至关重要的。通过直接作用，雌激素促进阴道、子宫、输卵管的生长和发育，以及乳房的增大。雌激素还间接作用于骨骼的成形，维持泌尿生殖系组织结构和弹性，改变长骨骨骺端的状态从而有助于青春期骨骼的快速生长及其终止，出现腋毛和阴毛以及乳头和外生殖器的色素沉着。在月经周期末，卵巢雌激素和孕酮活性下降会导致月经，虽然孕酮分泌停止是成年妇女排卵周期的最重要的因素。在排卵前或无排卵的周期中，雌激素是月经的主要影响因素。雌激素亦影响垂体促性腺激素的释放。结合雌激素的药理作用与内源性雌激素相似。在靶器官组织（妇女泌尿生殖器官、乳房、下丘脑、垂体），雌激素进入细胞后被转运到核内，引起特定的RNA和蛋白质的合成。 在月经后半周期，孕酮主要由卵巢内黄体分泌的。黄体期分泌的孕酮导致子宫内膜呈分泌型。雌激素早于孕酮、并与孕酮一起作用于子宫内膜，对于正常子宫内膜的发育十分必要。如同雌激素一样，孕酮亦可以自由弥散到细胞核内，与孕酮的受体结合，从而影响有关基因的转录。孕酮受体主要位于女性生殖道。醋酸甲羟孕酮的代谢和药理作用不同于天然孕酮。高剂量醋酸甲羟孕酮可出现雄性和合成（同化）的作用，但是该药缺乏明显雌激素活性。

致突变性和致癌性 长期、持续给予某些动物天然或合成雌激素后，乳腺、子宫、宫颈、阴道和肝癌的发生率增加。 在一项二年口服的研究，当雌性大鼠的醋酸甲羟孕酮（MPA）剂量达5000μg/kg/日（按AUC值，是妇女服用10mg MPA的50倍）时，胰岛细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率呈剂量相关性增加。胰腺肿瘤发生率的增加仅见于1000μg/kg/日和5000μg/kg/日的剂量组， 200μg/kg/日剂量组未出现此现象。高剂量MPA的皮质醇活性能使大鼠血糖水平升高，从而刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。这种反复的刺激可导致大鼠产生肿瘤。大鼠的内分泌系统比妇女更为敏感，同时人用剂量仅为大鼠的1/50，所以在妇女未见类似的病变。当联合使用MPA和雌激素时，MPA很少与糖皮质激素受体结合，因此对血糖影响不大。治疗剂量时， MPA的致糖尿病反应轻微。大量的文献资料中，未见MPA能导致人体胰腺肿瘤的报道。

药效学和临床疗效 妇女健康行动（WHI）的二个组入选了27，000名健康绝经后妇女，与安慰剂作比较评估长期雌激素替代治疗（ERT）或长期激素替代治疗（HRT）（分别为单用结合雌激素，每日0.625mg，和结合雌激素与醋酸甲羟孕酮联合使用，每日0.625mg/2.5mg）对预防某些慢性疾病的利弊。主要终点是冠心病（非致死性心肌梗死和冠心病死亡）和浸润性乳腺癌的发病率，作为主要不良后果进行研究。 “总体指标”包括最先出现的2个主要结果加上中风、肺栓塞、子宫内膜癌、结肠直肠癌、髋关节骨折、和其它原因引起的死亡。该研究不评价对绝经症状采用激素替代治疗的作用。 雌激素加孕酮导致绝对风险增加如下：每10，000人-年中，冠心病事件增加7例，中风增加8例，肺栓塞增加8例，浸润性乳腺癌增加8例；而绝对风险减少如下：每10，000人-年中，结肠直肠癌减少6例，髋关节骨折减少5例。总体指标内的事件绝对风险增加为19/10，000人-年。各种原因死亡率组间比较无差异。 雌激素缺乏相关的血管舒缩症状 80%绝经后妇女由于卵巢激素降低，出现潮热（感觉上身和面部明显发热，伴皮肤发红、出汗）症状。这些血管舒缩症状可见于由手术引起的或自然的绝经妇女。但是，手术绝经的妇女的潮热症状可能更为严重。潮热症状可在月经停止前出现。一项双盲、随机的平行研究证实绝经妇女服用复方雌孕片能明显减轻潮热症状。 雌激素缺乏相关的骨质疏松症 迄今为止的研究显示在雌激素替代治疗中增加孕酮不会干扰结合雌激素对骨的有利作用。雌激素替代治疗是预防和治疗绝经后妇女骨质疏松（骨质丢失）最为有效的单一用药方式。自然或诱导绝经后的数年内，骨质下降加速。结合雌激素可减少骨吸收，延缓或停止绝经后骨质丢失。对照研究表明绝经后几年内就开始雌激素替代妇女的髋部和腕部骨折的发生率下降达60%。研究也提示雌激素可减少脊柱的骨折率。有一项临床研究表明即使绝经15年后才开始使用雌激素，亦能防止骨质进一步丢失，但不能恢复到绝经前水平。坚持结合雌激素的治疗，就有维持和保存骨质的作用。骨质疏松风险程度与人种有关。 雌激素缺乏相关的萎缩性阴道炎和萎缩性尿道炎 缺乏雌激素的刺激，外阴和阴道组织会皱缩，阴道壁会变薄、变干、皱褶消失。可以出现触痛和瘙痒，并伴有尿痛和性交困难。性交后可能出现局部组织裂开或溃疡伴(点状)出血。雌激素治疗可以逆转这些变化。 临床安全性 添加孕酮 对有子宫的绝经妇女，雌激素替代治疗中添加孕酮后可以降低子宫内膜增生（可能是子宫内膜癌的先兆）的风险。临床试验表明复方雌孕片能明显减少子宫内膜增生的发生率。其他研究也表明孕酮与雌激素替代治疗联合使用能降低子宫内膜癌的风险。 雌激素替代方案中增加孕酮仍能保持雌激素替代治疗的疗效。持续联合方案（例如复方雌孕片2.5/5）能最大程度减少用药妇女的撤退性出血。复方雌孕片与许多绝经后妇女子宫内膜萎缩相关。 出血类型 接受复方雌孕片治疗，可能会发生几种类型的出血。从不出血到不规则出血。如果出现出血，经常是轻微的点状出血或中度出血。持续服用复方雌孕片，这类出血会消除。 在为期一年的临床试验中，测定了复方雌孕片2.5/5治疗最后7个周期的出血和点状出血的发生情况。结果表明，接受复方雌孕片5mg方案不发生出血或点状出血妇女的百分数高于复方雌孕片2.5mg方案。

吸收 结合雌激素溶于水，易于从胃肠道吸收。服药后4－10小时各种结合型和非结合型雌激素可达到的最大血浆浓度。醋酸甲羟孕酮在胃肠道吸收良好，用药后2-4小时达到最大血浆浓度。 分布 结合雌激素主要与白蛋白结合，而非结合雌激素与白蛋白以及性激素结合球蛋白（SHBG）均能结合。约90%的醋酸甲羟孕酮与血浆蛋白结合，但不与SHBG结合。 代谢 雌激素主要在肝脏代谢和灭活。部分雌激素被排泄入胆汁；经小肠重吸收后，通过门静脉系统重新回到肝脏。醋酸甲羟孕酮的代谢和消除主要在肝脏，通过羟基化及结合反应，最后由尿排出。 排泄 水溶性的结合雌激素呈强酸性，在体液中呈离子状态。由于肾小管重吸收甚微，故有利于从肾脏排泄。复方雌孕片的吸收缓慢，所以各种雌激素的表观终末半衰期延长为10~24小时。大部分醋酸甲羟孕酮的代谢物以葡萄糖醛酸结合物形式排泄，仅少量以硫酸盐形式排泄。

片剂

0.625mg/2.5mg，每片含结合雌激素0.625mg和醋酸甲羟孕酮2.5mg。

铝塑包装，每板装桃红色椭圆形片14片，每盒2板。

室温保存。放置在儿童不能触及处。

三年。

G03FA12

国家基本医疗保险和工伤保险药品