白消安注射液说明书

Busulfan Injection

白消安

本品主要成份及其化学名称为：1，4—丁二醇二甲磺酸酯 分子式：C₆H₁₄O₆S₂ 分子量：246.29 辅料：二甲基乙酰胺、聚乙二醇400

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品适用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

本品应通过中心静脉导管给药，每次给药需输注2小时，每6小时一次连续4天，共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度（见“药物相互作用”）。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。 按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为0.8mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每6小时给药一次连续4天（共16次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高cm，体重kg）： IBW(kg， 男性)=50+0.91×(身高cm-152) IBW(kg， 女性)=45+0.91×(身高cm-152)。 校准的理想体重（AIBW）公式为：AIBW=IBW+0.25×(实际体重-IBW)。 在骨髓移植前3天，本品第16次给药之后6小时，给予环磷酰胺，剂量为60mg/kg，每次静注1小时，每天一次共2天。

二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶剂，曾在1962年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中，最大耐受剂量（MTD）为14.8g/㎡/d，连用四天。按mg/㎡计算，推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性（表现为转氨酶SGOT升高）以及神经系统毒性（表现为幻觉）。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg， 每6小时一次共16次，而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。 用推荐剂量方案的本品治疗，将在100%的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。 不良反应的主要信息来源为本品的临床试验（n=61），以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。 本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次0.8mg/kg，静脉滴注2小时，每6小时一次，四天内共给16次，联合给予环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评价患者中，93%在第9次给药时AUC维持在1500 M min以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。 以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。 血液系统：在推荐剂量方案下，本品使100%的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性给药；造血祖细胞输注后，中性粒细胞数恢复至≥500个/mm³的中位时间为13天，每个患者的血小板输注中位次数为6，红细胞输注中位次数为4。报告有1例（2%）凝血酶原时间延长。 胃肠道：胃肠道毒性很常见，通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时，92%的患者发生轻或中度恶心，95%患者出现轻或中度呕吐，7%发生严重恶心。同种异体移植临床试验中，本品给药期间（移植前7天至移植前4天）的呕吐发生率为43%。26%患者发生3-4级口腔炎，2%患者发生3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的发生率为5%，轻中度腹泻的发生率为75%。轻中度便秘发生于38%的患者，8%患者出现肠梗阻且其中2%为重度。44%患者报告了轻中度消化不良。2%患者出现呕血。2%患者发生胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。 肝脏：同种异体干细胞移植试验中，高胆红素血症发生于49%的患者。移植28天内有30%患者出现3/4级高胆红素血症，其中的5%为威胁生命的。6名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关，5名则与肝静脉闭塞症有关。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者发生轻中度黄疸，6%患者出现肝脏肿大。 肝静脉闭塞症：已知肝静脉闭塞症（HVOD）是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的61名患者有5名（8%）发生HVOD，其中2名为致死性。 移植物抗宿主病：同种异体研究中，移植物抗宿主病（GVHD）发生于18%的患者（11/16）；3%为重度，15%为轻中度。有3例（5%）因GVHD而死亡。 水肿：79%患者出现某种形式的水肿，高血容量或体重增加；所有事件均报告为轻中度。 感染/发热：51%的患者经历过1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威胁生命的。80％患者出现发热，78%为轻中度，3%为重度。46%患者曾有寒战。 心血管系统：44%患者报告了轻中度心动过速。7名患者（11%）首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度，包括心律不齐（5%）、房颤（2%）、室性早搏（2%）和III度传导阻滞（2%）。轻或中度血栓形成见于33%患者，所有病例均与中央静脉导管有关。36%患者报告了高血压，其中3/4级为7%。11%患者报告了低血压，3%患者为3/4级。25%患者报告有轻度的血管扩张（潮红或热性红斑）。其它心血管事件还包括心肌肥大（5%）、轻度的心电图异常（2%）、3/4级左心衰竭（1名患者，2%），中度的心包积液（2%）。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。 肺： 25%患者发生轻度或中度呼吸困难，2%发生重度呼吸困难。1名患者（2%）出现重度过度通气；另2名患者（3%）则为轻中度。分别有44%和28%的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中，3名患者（5%）被证实发生肺泡出血，这3人均需机械通气支持，最终均死亡；另1名患者，经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均为轻或中度，包括咽炎（18%）、呃逆（18%）哮喘（8%）、肺不张（2%）、胸腔积液（3%）、低氧血症（2%）、咯血（3%）和鼻窦炎（3%）。 神经系统：报告最多的中枢神经系统不良事件为：失眠（84%），焦虑（75%），眩晕（30%）和抑郁（23%）；除1名患者（1%）发生重度失眠之外，上述不良反应均为轻或中度。1名患者（1%）在HVOD继发的多器官功能衰竭终末期，出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括：谵妄（2%），骚动不安（2%）和脑病（2%）。精神错乱的总发生率为11%，5%患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者，其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中，困倦总发生率为7%，嗜睡发生率为2%。自身移植研究中，尽管给予了苯妥因预防，仍有1名患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。 肾：21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高，而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿困难，15%有少尿，8%出现血尿。在同种异体临床试验中，有4例（7%）3/4级的出血性膀胱炎。 皮肤：报告有皮疹（57%）和瘙痒（28%），两类事件绝大部分为轻度。15%的患者轻度脱发，2%为中度脱发。10%患者报告了轻度疱疹，8%有轻中度斑丘疹。10%患者出现大疱，5%出现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者，痤疮见于7%患者，8%患者发生皮肤褪色。 代谢：67%患者出现高血糖，3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症；轻中度低钾血症有62%，而重度低钾有2%；轻中度低钙为46%，重度低钙有3%，轻中度低磷有17%，低钠血症有2%。 其他：报告的其它不良事件包括：头痛（轻中度46%，重度5%）、腹痛（轻中度69%，重度3%）、虚弱（轻中度49%，重度2%）、非特异性疼痛（轻中度43%，重度2%）、过敏反应（轻中度24%，重度2%）、注射部位炎症（轻中度25%）、注射部位疼痛（轻中度15%）、胸痛（轻中度26%）、背痛（轻中度23%）、肌肉痛（轻中度16%）、关节痛（轻中度13%）以及听力障碍（3%）。 死亡：同种异体移植研究中，至移植后28天内发生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期间发生。

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

1．一般注意事项： 血液系统：使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常监测患者的血液系统状态。 告知患者：应向患者解释：发生继发性肿瘤的风险可能升高。 实验室检查：接受本品的患者需每天监测全血细胞计数，包括细胞分类计数和血小板计数，监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性（该毒性可能预示肝静脉闭塞症的发生），应每天查血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后28天。 肾功能不全：未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。 肝功能不全：尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。 其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺、膀胱、乳房和宫颈脱落细胞学检查结果时，会发生困难。 2．重要注意事项 本品应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时，才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。 以下重要注意事项涉及同种异体移植时本品的不同生理影响。 血液系统：在推荐剂量方案下：本品治疗最常见的严重后果是深度骨髓抑制，见于所有患者。可发生重度粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况以各种组合形式出现。血象监测应从治疗期间持续至血象完全恢复，应经常做全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。本品临床试验中，100%的治疗患者均发生绝对中性粒细胞计数降至0.5×10⁹/L以下，发生的中位时间为移植后4天。当大多数患者预防性应用G-CSF后，绝对中性粒细胞计数恢复的中位时间为移植后13天。98%的患者中，发生血小板减少（血小板<25，000/mm³或需要输血小板）的中位时间为移植后5~6天。69%的患者发生贫血(血红蛋白低于8.0g/dL)。当有医疗指征时，应进行抗生素治疗以及输血小板和红细胞支持。 神经系统：在接受高剂量口服白消安的患者中有发生癫痫的报道。当时口服剂量所达到的血浆药物水平，与推荐剂量本品所能达到的相似。尽管预防性使用了苯妥英，在本品的自体移植临床试验中，仍发生一例癫痫（1/42）。这一事件发生于预处理时环磷酰胺给药期间，在最后一次白消安注射液给药后36小时。在本品治疗开始前，应预防性给予抗惊厥药物。对于有癫痫史或脑外伤史的患者，或者同时应用其它可能致癫痫药物的患者，在给予推荐剂量的本品时，应予特别注意。 肝：现有文献提示，白消安的AUC值（血浆浓度-时间曲线下面积）过高时（>1，500 M min），可能与肝静脉闭塞症（HVOD）发生风险的升高有关。在推荐剂量方案的本品治疗时，如患者曾经放疗或曾用过大于等于3周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植，则这些患者发生HVOD的风险也将升高。在同种异体移植研究中，HVOD发生于8.2%（5/61）接受本品治疗的患者，其中2例为致死性的（2/5，40%）。在此临床试验中，按Jone’s标准诊断HVOD（高胆红素血症，以及下述三项中的2项：疼痛性肝脏肿大，体重增加超过5%或腹水）。文献报道的随机对照试验中，HVOD的发生率为7.7~12%。 心脏：有报道，患地中海贫血的儿童患者，以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预处理方案时，曾有心包填塞填塞发生（8/400或一系列患者中的2%）。这8名儿童中6名死亡，另2名因迅速进行心包穿刺而获救。大多数患者发生心包填塞前，出现腹痛和呕吐。在本品的临床试验中，没有患者出现心包填塞。 肺：长期应用白消安治疗的一个罕见但严重的并发症是由肺纤维化引起的支气管肺发育不良。该症状的平均发生时间为治疗后4年（4个月~10年）。 致癌，致突变及对生育能力的影响：白消安是一种致突变原和诱裂原。在体外试验中，可导致鼠伤寒沙门氏菌和果蝇的突变。白消安引起的染色体异常，在体内试验（大鼠、小鼠、仓鼠和人类）以及体外试验（啮齿类和人类细胞）均有报道。白消安的静脉给药（48mg/kg， 以12mg/kg每二周一次的方案用药，或按mg/m2 计算给予本品总量的30%），可增加试验鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。一项研究中，243名支气管肺癌患者在手术切除后，给予白消安作为辅助治疗的一部分；结果在19名发生全血细胞减少的患者中，有4名发生了急性白血病。在口服白消安治疗后5~8年，可在临床观察到白血病的发生。推测白消安是一种人类的致癌原。 因慢性髓性白血病而长期小剂量服用白消安的绝经前妇女，常常发生卵巢功能抑制和闭经。白消安使雌性大鼠卵母细胞缺失，并在雄性大鼠和仓鼠中诱发不育。在人类男性患者中，也有用药后不育、无精症和睾丸萎缩的报道。 本品的溶剂DMA也可能影响生育。给大鼠0.45g/kg/d的DMA（按mg/m2算，相当于本品每日推荐剂量中所含DMA的44%），连用9天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg（按mg/㎡算，相当于本品中所含DMA的27%），结果导致100%试验仓鼠的妊娠中止。 3．应用时的注意事项 与其他细胞毒性化合物一样，在处理和制备本品溶液时应格外小心。建议使用手套，因意外接触可能引起皮肤反应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜，请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。 本品为无色透明溶液。只要溶液及容器条件许可，非胃肠道药品在给药前，应肉眼观察是否有颗粒和变色。如在本品的安瓿瓶中发现颗粒物质，则此药不能使用。 静脉注射液的制备： 本品在使用前必须稀释，稀释液选用0.9%氯化钠注射液USP（生理盐水）或5%葡萄糖注射液USP（D5W）。溶剂量应为本品原液体积的10倍，以保证白消安的终浓度约为0.5mg/mL。以下举例计算1名体重70kg患者的用药剂量： （70kg患者）×（0.8mg/kg）÷（6mg/mL） = 9.3mL 本品（总剂量56mg） 为制备输注用溶液，将9.3mL本品加入93mL溶剂中（生理盐水或D5W），计算如下： (9.3mL 本品)×(10)= 93mL溶剂 93mL溶剂中加入9.3mL本品，则白消安终浓度为0.54mg/mL： (9.3mL×6mg/mL÷102.3mL = 0.54mg/mL) 所有步骤均要求严格无菌操作，穿戴手套和防护服时最好使用直立式层流安全罩。 禁止将本品注入不含生理盐水或D5W的静脉输液袋或大容量注射器中。切记始终是将本品加入溶剂，而不是将溶剂加入本品。颠倒若干次以彻底混合均匀。不要使用聚碳酸酯注射器以及带有聚碳酸酯滤器的针头。 应使用输液泵输注本品稀释溶液。设定输液流速，在2小时中将规定量的本品输完。在每次输药前后，用大约5ml的0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP冲洗输液管道。不要同时输注其他相容性未知的静脉注射溶液。警告：未试验过本品的快速输注，且不推荐快速输注。 稳定性： 包装所示有效期前，于2℃-8℃(36 -46℉)冷藏的未开启的本品均为稳定的。 以0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP稀释的本品稀释液，可在室温下（25℃）稳定保存8小时，但输注必须在这一时限内完成。以0.9%氯化钠注射液USP稀释的本品稀释液可在冷藏（2℃-8℃）条件下稳定保存12小时，但输注也必须在这一时限内完成。

除造血祖细胞移植外，尚无任何已知的白消安解毒剂。若无造血祖细胞支持，推荐剂量的本品会造成白消安过量。主要的毒性为深度骨髓造血细胞减少/再生障碍和全血细胞减少，同时还可能影响中枢神经系统、肝、肺和胃肠道。应密切监察血液系统状态，一旦有医疗指征时，即应开始积极支持治疗。曾报道一名体重18kg的4岁儿童，在一次性服用140mg的Myleran 片剂后存活下来；另有一名2岁儿童，在计划骨髓移植前无意中服用了超过正常量的白消安（2.1mg/kg；总剂量23.3mg/kg），但未发生不良后果；然而一次2.4g的急性剂量对另一名10岁男孩却是致死性的。有报道白消安可以通过透析去除，因此一旦过量可以考虑透析；而且，白消安通过与谷胱甘肽结合而代谢，过量时也可考虑给予谷胱甘肽。

给予妊娠妇女白消安治疗，可能损害胎儿。若在妊娠期间用药，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和异常包括体形、体重增长和肌肉骨骼系统的显著变化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睾丸和卵巢中生殖细胞缺失。溶剂DMA，给予妊娠妇女时也可损害胎儿。大鼠中，在胎儿器官形成阶段给予DMA 400mg/kg/d（按mg/㎡计算，大约为本品每日剂量中所含DMA的40%），引起显著的发育异常，最突出的异常包括：全身性水肿，腭裂，脊柱发育异常，肋骨发育异常和心脏大血管的严重异常。关于白消安或DMA在妊娠妇女中的应用，尚无充分的严格对照研究资料，若在妊娠期间使用本品或患者在使用本品期间怀孕，应告知患者该药对胚胎的可能危害。应告诫可能怀孕的妇女，在使用该药期间避孕。尚不清楚该药在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁中分泌，而且人类和动物研究显示白消安具有潜在致癌原性，因此应权衡该药对哺乳期妇女的重要性，以决定是终止哺乳抑或终止用药。尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。本品临床试验的61名治疗患者中，5名年龄在55岁以上（57~64岁）。此5人均达到骨髓清除并植入成功。

D级：

伊曲康唑可使白消安的清除率降低25%或更多，并可使某些患者的AUC>1，500 M min。氟康唑以及5-HT3止吐剂恩丹西酮（Zofran ）和格拉司琼（Kytril ）可以与本品合用。 苯妥因使白消安的清除率增加15%或更多，可能由于其诱导谷胱甘肽S转移酶。本品的药代动学力研究是在应用了苯妥因的患者中进行的。因此推荐剂量本品的（实际）清除率可能更低，因而不用苯妥因的患者可能暴露在更高的AUC之下。 白消安通过与谷胱甘肽的结合从体内清除。在本品用药前（＜72小时）或同时使用对乙酰氨基酚，可能导致白消安清除减少，因为已知对乙酰氨基酚可降低血液和组织中的谷胱甘肽水平。

本品为强效的细胞毒性药物，可引起深度骨髓抑制。由于白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使DNA烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的。

一项包括59名患者的前瞻性试验，以本品—环磷酰胺作为同种异体造血干细胞移植前的预处理方案，研究了本品的药代动力学。每6小时给药一次，剂量为0.8mg/kg，4天共给药16次。59名接受本品的患者中有55名（93%）的AUC值维持在目标值以下（<1500μM·min）。 本品具有稳定的药代动力学特点，这表现在第9和第13次给药药物稳态Cmax的可重复性及这一参数很低的变异系数。 分布、代谢和排泄 本品分布、代谢和清除的研究还未进行过，但有相关的口服白消安文献资料。此外，对药物动力学参数的调节作用参见“药物相互作用” 。 分布：白消安在脑脊液中达到的浓度与血浆中大致相等，其与血浆成份，主要是白蛋白的不可逆性结合率，估计在32.4±2.2%，这与白消安活化的亲电子特性有关。 代谢：白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽结合，既有自发结合，也有谷胱甘肽-S转移酶（GST）催化下的结合，结合后在肝脏内进一步氧化代谢。 排泄：¹⁴C标记的白消安用于人体后，48小时中约有30%的放射活性从尿中排出，而粪便中仅发现极微量药物。这种不完全排泄可能是由于长效代谢物的形成，或由于体内大分子物的非特异性烷基化。

注射剂

10ml：60mg

10ml/支/盒；8盒/中盒

2℃~8℃

24个月

L01AB01

国家基本医疗保险和工伤保险药品