止若说明书

Palonosetron Hydrochloride Injection

帕洛诺司琼

本品主要成份为盐酸帕洛诺司琼，化学名称：2-[1-氮杂双环[2, 2,2]辛-3S-基]-2, 3, 3aS, 4, 5, 6-六氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐
辅料为甘露醇、枸橼酸。
化学结构式： 

本品为无色的澄明液体。

本品适用于成人:预防高度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐。预防中度致吐化疗引起的急性和延迟性恶心。呕吐。预防手术后24小时内的手术后恶心呕吐。本品适用于1个月至17岁以下儿童患者: 预防化疗(包括高度致吐化疗)引起的急性恶心、呕吐。

预防化疗引起的恶心呕吐:成人:化疗开始前约30分钟，静脉注射帕洛诺司琼0.25mg,注射时间应超过30秒钟。儿童(1个月至17岁以下) :化疗开始前约30分钟，静脉注射柏洛诺司琼20ug/kg(最大1.5mg)，注射时间应超过15分钟。预防手术后恶心呕吐:推荐剂量为:诱导麻醉前立即静脉注射帕洛诺司琼0.075mg,注射时间超过10秒钟。本品浓度为0.05 mg/mL，可直接静脉给药。

由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另-种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观案到的发生率。化疗引起的恶心呕吐成人在预防中度或高度致吐化疗引起的恶心与呕吐的临床试验中，1374例成年患者接受帕洛诺司琼治疗。帕洛诺司琼与昂丹司琼或多拉司琼的不良反应在频率和严重程度方面是相似的。表1列举了这些试验中≥2%的患者报告的所有不良反应。在其他研究中，2例受试者单次接受约0.75 mg帕洛诺司琼后出现重度便秘，该剂量为推荐剂量的3倍。1例患者在一项术后 恶心与呕吐研究中口服10ug/kg帕洛诺司琼，1例健康受试者在一项药代动力学 研究中静脉接受0.75 mg帕洛诺司琼。在临床试验中，接受癌症化疗的成年患者使用柏洛诺司琼后，报告以下发生率较低的不良反应，研究者认为这些反应与治疗有关或因果关系不明:心血管系统:发生率1%:非持续性的心动过速、心动过缓、低血压;发生率<1%:高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩和QT间期延长。很多病例与帕洛诺司琼的关系不明确。

皮肤:发生率< 1%:过敏性皮炎、皮疹。听力和视力:发生率< 1%:晕动病、耳鸣、眼刺激和弱视。胃肠系统:发生率1%:腹泻;发生率<1%:消化不良、腹痛、口干、呃逆和(胃肠}胀气。全身:发生率1%:无力;发生率< 1%:疲乏，发热、潮热和流感样症状。肝脏:发生率< 1%: - -过性、无症状的AST和/或ALT.胆红素升高。主要发生于接受高度致吐化疗的患者中。代谢:发生率1%:高钾血症;发生率<1%:电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲下降和厌食。骨骼肌肉系统:发生率< 1%:关节痛。神经系统:发生率1%:头晕;发生率<1%:嗜睡、失眠，睡眠过度、感觉异常。精神系统:发生率1%:焦虑;发生率< 1%:欣快感。泌尿系统:发生率<1%:尿潴留。

禁用于已知对该药物或药物中任何组份过敏的患者。

本品不宜与其他药物混合。输液前和输液后应使用生理盐水冲洗输液管路。给药前应目视检查其中是否含有可见的颗粒物，是否变色。丢弃未使用的部分。超敏反应无论既往是否对其他5-HT:受体拮抗剂存在超敏反应，使用帕洛诺司琼时皆有可能发生超敏反应包括过敏反应。5-羟色胺综合征曾有过接受5-HT:受体拮抗剂治疗的患者发生5-羟色胺综合征的报告。多数报告与联合使用5-羟色胺能药物(例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 、 5-羟色胺去甲肾_上腺素再摄取抑制剂(SNRI) 、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂剂、曲马多和亚甲蓝静脉注射剂)相关。- -些报告的病例是致死的。还报告了另-种5→HTs受体拮抗剂单药过量时发生的5-羟色胺综合征。与使用5-HT.受体拮抗剂有关的5-羟色胺综合征多数发生在麻醉后监护治疗室或输液中心。与5-羟色胺综合征相关的综合征可能包括以下体征与症状的组合:精神状态改变(例如，兴奋、幻觉、谵妄和昏迷)、自主神经不稳定{ 例如，心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热)、神经肌肉症状(例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、失调)、癫痢发作、伴或不伴胃肠症状(例如，恶心、呕吐、腹泻)。应监测患者是否出现5-羟色胺综合征，尤其是帕洛诺司琼与其他5-羟色胺能药物联合用药时。当出现5-羟色胺综合征症状时，停用帕洛诺司琼并给予支持性治疗。应告知患者其所面临的5-羟色胺综合征风险升高,尤其是当帕洛诺司琼与其他5-羟色胺能药物联合用药时。对QT间期的影响在成年男性和女性中开展了一-项双盲、随机、平行、安慰剂和阳性对照( 莫西沙星)试验，评价了帕洛诺司琼对QTc间期的影响。该试验旨在评价221例健康受试者单次静脉给药0.25、0.75或2.25mg帕洛 诺司琼后对ECG的影响。研究显示，直至剂量高达2.25mg，均未见对任何ECG间期包括QTc持续时间(心脏复极化)产生显著影响。也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于其它5-HT,受体拮抗剂使用信息，对于患有或可能发展为心脏传导间期延长的病人，尤其是已有QTc延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括:低钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性长QT间期综合征患者、服用抗心率失常药物或其它药物可导致QT间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物治疗者。

帕洛诺司琼尚无解毒药。帕洛诺司琼过量时应给予支持治疗。在剂量探索研究中，50例成年癌症患者接受90ug/kg (相当于6mg固定剂量)剂量的帕洛诺司琼，该剂量约为推荐剂量(0.25mg} 的25倍。该剂量组的不良事件发生率类似于其他剂量组，未见剂量-效应关系。尚未开展透析研究，然而，由于分布容积较大,所以透析不太可能有效治疗本品过量。大鼠和小鼠单次静脉接受30mg/kg剂量( 基于体表面积计，大鼠和小鼠的剂量分别为人用剂量的947倍和474倍)的帕洛诺司琼后死亡。主要毒性体征为惊厥、喘息、苍白、发绀和虚脱。

尚未在妊娠妇女中进行充分的随机对照临床试验，也没有妊娠期或分娩期妇女使用过帕洛诺司琼，因此对其对母亲及胎儿的影响并不清楚，故怀孕期间应慎用本品。 帕洛诺司琼是否通过乳汁分泌尚不明确。鉴于多数药物均经人体乳汁排泄，对乳儿有潜在的严重不良反应，且在大鼠致癌作用研究发现有潜在致癌作用。因此，应充分考虑使用药物的必要性之后，来决定是否停止哺乳或停止用药。 18岁以下的患者用本品的安全性和有效性尚未经研究确定，不推荐使用。 据文献报道：帕洛诺司琼在1374名成年癌症患者的临床研究中，其中，316（23％）例≥65岁，71例（5％）≥75岁。除某些老年个体较为敏感以外，帕洛诺司琼用于老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面无差别。因此，老年患者用帕洛诺司琼无需调整剂量和特殊监护。

B级：

帕洛诺司琼经肾排泄和代谢述径从体内清除，其中后者由多种CYP酶介导。体外研究进一步表明，帕洛诺司琼对CYP1A2、CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C9. CYP2D6 .CYP2E1和CYP3A4/5 (未研究CYP2C19}没有抑制作用，且对CYP1A2、 CYP2D6或CYP3A4/5的活性没有诱导作用。因此，使用帕洛诺司琼治疗时发生具有临床意义的药物相互作用的可能性很低。联合使用5-HT3受体拮抗剂和其他5-羟色胺能药物( 包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRI] 、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRI] )，曾报告过5-羟色胺综合征(包括精神状态改变、自主神经不稳定及神经肌肉症状)。健康受试者同时接受0.25mg帕洛诺司琼注射液与20mg地塞米松注射液给药时，未

见两者发生药代动力学上的药物相互作用。在健康受试者中开展了一项药物相互作用研究，受试者第1天静脉推注帕洛诺司琼0.25mg并口服阿瑞匹坦3天( 125mg/80mg/80mg)，帕洛诺司琼的药代动力学没有发生显著改变(AUC: 无变化，Cma: 增加15%)。在健康受试者中单次静脉给予帕洛诺司琼0.75mg,稳定期口服甲氧氯普胺(每天四次，每次10mg) , 结果显示未发生明显的药代动力学相互作用。在对照临床试验中，皮质类固醇、镇痛药、止吐/止恶心药、解痉药及抗胆碱能药可安全地与帕洛诺司琼同时给药。在鼠肿瘤模型中，帕洛诺司琼对5种供试化疗治疗药物(顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星和丝裂霉素C)的抗肿瘤活性无抑制作用。

江苏正大天晴药业股份有限公司

86901523002161,86901523001683

帕洛诺司琼为亲和力较强的5-HT:受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HTs受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和外周迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放5-HT, 5-HT再激活迷走传入神经的5-HT3受体，产生呕吐反射。术后恶心和呕吐可能是由中枢神经系统和胃肠道系统级联释放5-HT促发的，大多数病人经历过手术后的恶心呕吐，外科手术和麻醉相关因素也会影响术后恶心和呕吐，已经证实5-HT:受体可以选择性参与呕吐反应。

遗传毒性帕洛诺司琼Ames试验，中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、体外肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验和小鼠微核试验结果均为阴性。帕洛诺司琼中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。生殖毒性大鼠经口给药剂量为60mg/kg/d ( 按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的1894倍)时，对雌雄大鼠的生育力和生殖行为均未见影响。妊娠大鼠、妊娠兔器官形成期经口给药剂量为60mg/kg/d ( 按体表面积计算，分别约为人推荐静脉注射剂量的1894倍、3789倍)时，对大鼠、兔的胚胎-眙仔发育均未见影响。致癌性.CD-1小鼠104周致癌性试验中，经口给予帕洛诺司琼10、30和60mg/kg/d,结果显示帕洛诺司琼无致癌性，最高剂量的系统暴露量(血浆AUC)约为人推荐静脉给药剂量(0.25mg) 时暴露量(AUC) 的150 -289倍。SD大鼠104周致癌性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d, 最高给药剂量的系统暴露量(血浆AUC]约为人推荐给药剂量下暴露量的137- -308倍。结果可见雄性大鼠良性肾.上腺嗜铬细胞瘤、良性与恶性混合嗜铬细胞瘤发生率升高，胰腺胰岛细胞腺瘤及混合型腺瘤与肿瘤、垂体瘤发生率升高;雌性大鼠可见肝细胞腺瘤和肿瘤，甲状腺C-细胞腺瘤、混合型腺瘤与肿瘤发生率升高。

健康受试者与癌症患者静脉接受帕洛诺司琼给药后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。健康受试者与癌症患者中，在0.3-90μg/kg剂量范围内， 平均最大血药浓度lCmg) 和药时曲线下面积(AUCr-x) 与剂量大致成比例。6例癌症患者单次静脉接受3μg/kg ( 或0.21mg/70kg)帕洛诺司琼后，估计平均(+SD)最大血药浓度为5630+5480ng/L.平均AUC为35.8+20.9 h●u4g/L。11例癌症患者静脉接受0.25mg帕洛诺司琼，隔日一次，共3次，第1天至第5天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均增加42+34%。12例健康受试者每日. 一次静脉接受0.25mg帕洛诺司琼，给药3天，第1天至第3天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均(+SD)增加110+45%。手术患者( 接受经腹或经阴道子宫切除术)静脉注射帕洛诺司琼后，药代动力学特点与肿瘤患者相似。分布帕洛诺司琼的分布容积约为8.3+2.5Lkg，与血浆蛋白的结合率约为62%。代谢帕洛诺司琼经多种途径消除，其中约50%代谢形成两种主要代谢产物: N-氧化物-帕洛诺司琼和6- S-羟基帕洛诺司琼。每种代谢物的活性不足帕洛诺司琼所发挥的5-HT3受体拮抗活性的1%。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶为CYP2D6，其次为CYP3A4和CYP1A2。然而，CYP2D6底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。消除单次静脉给予10μg/kg [14C] -帕洛诺司琼后，约80%的剂量可在44小时内从尿液中回收，其中，帕洛诺司琼约占给药剂量的40%。在健康受试者中，帕洛诺司琼的总体清除率为0.160+0.035L /h/kg，肾清除率0.067+0.018L/h/kg。平均终末消除半衰期约为40小时。

注射剂

5ml:0.25mg(以帕洛诺司琼计)1.5ml:0.075mg(按C19H24N2O计)

中硼硅玻璃安瓿装。

遮光，25C以下密闭保存，不得冷冻。

900.00元起

36个月。

A04AA05 - 帕洛诺司琼

国药准字H20080716,国药准字H20194042