枸橼酸铋钾片/替硝唑片/克拉霉素片复合包装说明书

Bismuth Potassium Citrate Tablets/Tinidazole Tablets/Clarithromycin Tablets

替硝唑

本品为枸橼酸铋钾片、替硝唑片和克拉霉素片的组合包装，1板为一日剂量。

本组合包装中： 枸橼酸铋钾片（白色片）为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 替硝唑片（绿色片）为薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。 克拉霉素片（黄色片）为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡(伴有幽门螺杆菌Hp感染者)，特别是复发性及难治性溃疡；慢性胃炎(伴有幽门螺杆菌Hp感染者)，用一般药物治疗无效而症状又较重者。

枸橼酸铋钾片(白色片)：每日2次，每次2片，早、晚餐前半小时空腹服用。或遵医嘱。 替硝唑片(绿色片)：每日2次，每次1片，早、晚餐后服用。或遵医嘱。 克拉霉素片(黄色片)：每日2次，每次1片，早、晚餐后服用。或遵医嘱。 儿童使用请遵医嘱。 疗程为一周，根据病情，必要时可加服一疗程或遵医嘱。

轻度消化道反应如口内金属味、恶心、呕吐、便秘、腹泻。过敏反应如皮疹、荨麻疹等。中枢神经反应如头晕、头痛、失眠、乏力。深色尿。以上反应一经停药可自行消失。

对本药任一组分过敏者、严重肝、肾功能损害者及孕妇、哺乳期妇女禁用。

大便呈灰黑色是由于本品中枸橼酸铋钾片之铋胺代谢后产生硫化铋所致，停药后可自行消失。肝功能不全或肾功能严重损害者及儿童应慎用。

未见人类替硝唑药物过量的相关报导。 药物过量的治疗：替硝唑过量无特异性解毒药，因此，治疗要对症下药。洗胃法可能有效。血液透析也可以考虑，因为大约43%的体内药物可以在血液透析6小时内消除。

孕妇禁用。哺乳期妇女禁用。对于厌氧菌感染治疗和预防手术后厌氧菌感染，本品尚无12岁以下儿童的可用数据。临床研究没有提供足够的65岁以上老年患者服用替硝唑的数据，所以不能确定他们是否有别于年轻患者。一般来说，老年患者剂量需要谨慎确定，要考虑尽量减少肝、肾、心脏的损伤，和一些并发症以及与其他治疗药物的相互作用。

C级：

本品中枸橼酸铋钾片不可与牛奶、酒精及碳酸类饮料同时服用，以免影响疗效。 本品中替硝唑片与酒精饮料同服可引起腹部痉挛、面部潮红或呕吐。 本品中克拉霉素片能干扰卡马西平的血药浓度，可增加其作用，对于联合服用两药的患者应调整卡马西平的用量。 曾有报道，大环内酯类抗生素能改变特非那丁的代谢，使其浓度上升而偶致心律失常。

本品的复合组方是根据1994年世界胃肠病学术大会推荐的根除幽门螺杆菌(Hp)的方案制定的。自1982年分离和培养出Hp以来,人们的研究不断深入，发现Hp与消化性溃疡及慢性胃炎的发生和复发有着密切的关系。只有根除Hp才能降低溃疡的复发率。国内外大量的临床应用证明上述铋剂与两种抗菌药物联合使用不仅对Hp 根除率可达80～90%,而且还可降低Hp对各组份单独使用时的耐药发生率。三种组份单独给药时的相关药理作用如下： 枸橼酸铋钾片(白色片)：在胃酸条件下产生沉淀，形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，促进溃疡黏膜再生和溃疡愈合。本品还具有降低胃蛋白酶的活性、增加粘蛋白分泌、促进黏膜释放PGE2等作用。与抗生素联用，根除胃幽门螺杆菌。 替硝唑片(绿色片)：药理作用 作用机制：替硝唑是抗原虫药和抗菌药。替硝唑的硝基可被毛滴虫的细胞提取物还原，还原产生的自由硝基具有抗原虫活性。在体外试验中，化学还原的替硝唑可释放亚硝酸盐，并造成纯化的细菌DNA的损伤。另外，该药可引起细菌细胞DNA碱基变化和哺乳动物细胞DNA链断裂。替硝唑抗贾第虫和阿米巴原虫的作用机制尚不明确。 抗菌活性：细菌培养和药敏试验尚不能作为细菌性阴道炎的常规诊断方法。潜在细菌病原体、阴道加德纳菌、活动弯曲杆菌属或支原体药敏试验的标准方法尚未确立。已获得了以下体外数据，但其临床意义尚不明确。替硝唑对与细菌性阴道病有关的以下大多数病原体有体外活性：类杆菌属、阴道加德纳菌、普雷沃菌属。替硝唑对大多数阴道乳酸菌未显示抗菌活性。 抗原虫活性：在体外和临床感染中均证实替硝唑对以下原虫有活性：阴道毛滴虫、贾第虫（也称梨形鞭毛虫）和阿米巴原虫。尚无可用于临床微生物实验室的原虫性寄生虫的标准药敏试验方法。 耐药性：尚未考察替硝唑对与细菌性阴道炎有关的贾第虫、阿米巴原虫或细菌的耐药性。 交叉耐药性：在体外，大约38%对甲硝唑敏感性下降的阴道毛滴虫对替硝唑亦表现出敏感性下降。其临床意义尚不明确。 克拉霉素片(黄色片)：本品为大环内酯类抗生素，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用。本品对幽门螺杆菌亦具有良好抗菌作用，可与其它药物联合用于幽门螺杆菌感染的治疗。本品的作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白合成而产生抑菌作用。

重复给药毒性：Beagle犬连续28天经口给予替硝唑100、300和1000mg/kg/天，在第18天高剂量因严重临床症状降为600mg/kg/天。与给药相关的反应表现为中、高剂量组雌雄动物胸腺萎缩和所有剂量组雄性动物前列腺萎缩。雌性动物的无明显毒性反应剂量（NOAEL）为100mg/kg/天；雄性动物因在100mg/kg/天（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的0.9倍）剂量下产生轻微的前列腺萎缩而未能确定NOAEL。 遗传毒性：在Ames试验中，替硝唑对鼠伤寒沙门菌TA100株有致突变性，TA98株为阴性结果，TA1535、1537及1538株阳性和阴性结果均可见，肺炎克雷伯菌结果阳性。替硝唑CHL/CHO染色体畸变试验结果阴性，小鼠微核试验结果阳性。 生殖毒性：在一项60天给药的生育力毒性试验中，替硝唑在600mg/kg/天剂量（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的3倍）下可降低雄性大鼠生育力并导致睾丸组织损伤。300和600mg/kg/天剂量可影响精子形成。100mg/kg/天（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的0.5倍）为睾丸和精子形成的无明显影响剂量。上述作用为5-硝基咪唑类药物的特征。 妊娠小鼠胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示，替硝唑在最高剂量2500mg/kg（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的6.3倍）下未见胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在500mg/kg剂量（以体表面积计，约为人最高治疗剂量的2.5倍）下可见胎仔死亡率略有升高。 替硝唑可透过胎盘屏障进入胎循环。替硝唑可在乳汁中排泄，其浓度与血清药物浓度相似。 致癌性：据报道，甲硝唑（具有相关化学结构的硝基咪唑类药物）对小鼠和大鼠有致癌性，对仓鼠未见致癌性。甲硝唑的几项试验显示出小鼠肺、肝、淋巴肿瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的证据。尚无替硝唑在大鼠、小鼠或仓鼠致癌性试验的报道。

本组合包装各组份（枸橼酸铋钾片，替硝唑片，克拉霉素片）同时摄入后的药代动力学未有研究，各组份单独给药的药代动力学如下： 枸橼酸铋钾片：在胃中形成不溶性沉淀，仅有少量铋被吸收，与分子量5万以上的蛋白质结合而转运，铋主要分布在肝、肾组织中，通过肾脏从尿中排泄。 替硝唑片： 吸收： 本品口服后吸收迅速、完全。一项以健康成人志愿者为受试者的替硝唑片生物利用度研究表明，受试者空腹口服2g替硝唑，血药浓度峰值时间(Tmax)为1.6 ±0.7小时，最大血药浓度(Cmax)为 47.7(±7.5 μg/ml，72小时内的药时曲线下面积（AUC）(AUC, 0-∝) 为901.6 ± 126.5 μg/hr/ml，半衰期（T_1/2）是13.2±1.4h。体内浓度在24小时为14.3 μg/ml，48小时内3.8 μg/ml，72小时内0.8 μg/ml。2.5～3天体内浓度达稳态。 本品与食物同时服入与空腹给药相比，导致Tmax推迟2小时，Cmax大约降低10%，但是对AUC和T1/2无影响。 分布： 本品吸收后能迅速地进人到各组织和体液中，透过血脑屏障，广布于全身。分布容积大约是50升，12%替硝唑与血浆蛋白结合。替硝唑透过胎盘屏障，透过乳汁排泄。 代谢： 替硝唑大部分在体内代谢，主要方式是氧化、水解、共轭结合。在血浆中大部分以原形存在，少量代谢为2-羟甲基代谢物。替硝唑通过CYP3A4完成生物转化，体外代谢研究表明替硝唑浓度在75μg/mL 以上，不会抑制CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2D6、CYP2E1及 CYP3A4等酶的活性。 替硝唑与其他药物的代谢相互作用暂不明确。 消除： 替硝唑的血浆半衰期大约是12～14小时。药物经肝和肾排出。替硝唑在尿液中以原型（大约占给药剂量的20%～25%）排出，大约12%的药物在粪便中排出。 肾功能不全患者： 替硝唑在健康受试者和肾功能受损(CrCL≤ 22mL/min)患者中的药代动力学无显著差异。但是，通过血液透析，肾脏对替硝唑的消除率明显增强；半衰期由12.0小时减少到4.9小时。 大约43%的体内替硝唑在血液透析的6小时中消除。 目前尚无常规腹膜透析患者的药代动力学研究数据 肝功能不全患者： 没有数据显示肝功能受损患者的替硝唑药代动力学。甲硝唑，同样含有硝基咪唑类结构的相似药物，有数个报道显示，肝功能受损患者代谢消除率降低。 克拉霉素片：口服后经胃肠道迅速吸收，生物利用度(F)为55%。食物可稍延缓吸收，但不影响生物利用度。单剂口服400mg后2.7小时达血药峰浓度(Cmax)2.2mg/L；每12小时口服250mg，在2～3天内达到稳态血浓度约为1mg/L，其代谢物（14—羟基克拉霉素）为0.6mg/L，每12小时口服500mg，药物在稳定峰值状态的血浆浓度平均为2.7～2.9 mg/L，其代谢物为0.83～0.88 mg/L。体内分布广泛，鼻粘膜、扁桃体及肺组织中的药物浓度比血浓度高。在血浆中，蛋白结合率为65%～75%。其主要代谢物是具有大环内酯类活性作用的14—羟基克拉霉素。单剂给药后血消除半衰期(t_1/2β)为4.4小时；每12小时口服250mg后的原形药物血消除半衰期(t_1/2β)为3～4小时，其代谢物为5～6小时；每12小时口服500mg后的原形药物的血消除半衰期(t_1/2β)为4.5～4.8小时，其代谢物为 6.9～8.7小时。经口服或静脉注入14C标记的克拉霉素，5日内自尿排出占剂量的36%，自大便排出占52%。低剂量给药经粪、尿两个途径排出的药量相仿，但剂量增大时尿中排出量较多。

片剂

枸橼酸铋钾片(白色片)：0.3g（相当于铋110mg） 替硝唑片(绿色片)：0.5g 克拉霉素片(黄色片)： 0.25g

包装材料：铝箔+聚氯乙烯固体药用硬片； 包装规格：每板8片，每盒1板或每盒2板。 每板含：枸橼酸铋钾片(白色片)：4片，替硝唑片(绿色片)：2片，克拉霉素片(黄色片)：2片。

遮光，密封，在阴凉干燥处（不超过20℃）保存。

24个月

A02BA07/P01AB02/A02BD04