力清之说明书

Pitavastatin Calcium Tablets

匹伐他汀钙

本品活性成份为匹伐他汀钙。 化学名称：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙

化学结构式：

本品为淡粉色薄膜衣片，除去薄膜衣后显橙色。

高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

注意事项:

1.用前必须进行充分检查，确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本制剂。

2.由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验，所以在治疗上只有判定为不得不使用的

情况，才考虑作为LDL-血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本制剂。

通常，成人1日1次，口服匹伐他汀钙1~2mg。

按照年龄和治疗反应适宜增减剂量，在LDL胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药

量为4mg。

注意事项:

1.肝病患者给药时，初始给药量为每日1mg,最大给药量为每日2mg。(参照[慎重给药] [药代动

力学]项)

2.由于随着本制剂给药量(血药浓度的)的增加，可 能会有横纹肌溶解症有关的不良事件的发生，

因此增量至4mg时，要充分注意CK(CPK)升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前

期症状。[国外临床试验中8mg以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止。]

3.中度和重度肾功能不全(分别是肾小球滤过率30~59m/min/ 1.73m²和1 5~29ml/min/1.73m²

不接受血液透析的)以及接受血液透析的终末期肾脏疾病的患者给药时，初始给药量为一日一次，

每次1mg,最大给药量为一日一次，每次2mg。

本药在日本批准上市前进行的临床试验，886 例中有 197 例（22.2%）出现了不良反应。自（他）觉症状的不良反应 50 例（5.6%），主要症状包括腹痛、药疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有 167 例（18.8%），主要是 γ-GTP 升高、CK（CPK）升高、血清 ALT（GPT）、血清 AST（GOT）升高等。

上市后的安全性监测中 20，002 例中有 1，210 例（6.0%）出现了不良反应。（第 5 次安全性定期报告时）

在中国事实的进口临床试验中，在服用匹伐他汀的 227 例患者中，有 23 例（10.1%）出现了不良反应。其中主要表现为胃肠功能障碍，2 mg 剂量组出现胃肠功能障碍的发生率为 6.3%，0.9% 的病人在使用中肝脏转氨酶升高超过 3 倍以上，在 4 mg 组有 1 例（1/109）出现 CK 大于 10 倍的升高。

1.严重不良反应

横纹肌溶解症（发生率不明）：可能会出现以肌肉痛、乏力感、 CK（CPK）升高、血及尿中的肌红蛋白升高为特征的横纹肌溶解症，伴随横纹肌溶解症的发生，可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍，出现这种情况时，应停止给药。

肌病（发生率不明）：可能会出现肌病，所以如出现广泛的肌肉痛、肌肉压痛或明显 CK（CPK）升高时须停止给药。

肝功能障碍、黄疸（不到 0.1%）：可能会出现伴随 AST（GOT）、ALT（GPT）显著升高的肝功能障碍、黄疸，所以应定期进行肝功能检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

血小板减少（发生率不明）：可能会出现血小板减少，所以应注意进行血液检查，发生异常应停止给药，进行妥善处理。

2.其他不良反应：（日本资料）

注1)此时应停止给药。

注2)进行充分的观察、出现异常情况应作停止给药等安善处理。

注3)有可能出现横纹肌溶解症的前期症状，所以应充分观察，必要时停止给药。

发生频率根据批准时及安全性监测的合计计算出来。

3.其他报告中他汀类药品的不良反应

1)他汀类药品的.上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、

血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

2)上市后经验:他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、

记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

1.下列患者禁止给药：

对本制剂成份有既往过敏史的患者。

重症肝病患者或胆道闭塞的患者[这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高，并有使肝功能进一步恶化的可能。]（参照[药代动力学]项）

正服用环孢菌素的患者[可能导致血药浓度升高、不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应]（参照[药物相互作用][药代动力学]项）

孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。（参照[孕妇及哺乳期妇女用药]项）

2.以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药：
肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况。[易引起横纹肌溶解症。]（参照[药物相互作用]项）

1. 慎重给药（以下患者需慎重给药）

肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本药物主要分布和作用与肝脏，有使肝功能进一步恶化的可能。另外，对酒精中毒者，有易出现横纹肌溶解症的报告。）

肾病患者或有既往史的患者。（横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者，另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化。）

正在服用贝特类药物（苯扎贝特等）、烟酸的患者[易出现横纹肌溶解症]（参照[药物相互作用]项）。

甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者[有易出现横纹肌溶解症的报告。]

老年患者（参照[老年患者用药]）

2. 重要的基本注意事项
在使用本药的情况下以下几点要充分注意。

使用本药前，首先采用治疗高胆固醇血症的基本疗法-食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。

从服药开始到 12 周之间至少要检查肝功能 1 次，以后定期（如半年 1 次）检查。

服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。

3. 使用注意事项
交付患者本药剂时，指导患者讲 PTP 包装的药剂从 PTP 板中取出后服用。（有由于误服 PTP 板，硬角刺入食道黏膜，引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症的报告。）

4. 其他注意事项
狗的经口给药试验（3 mg/kg/日以上 3 个月、1 mg/kg/日以上 12 个月）发现有白内障的发生。但其他动物（大鼠、猴子）未见类似情况发生。

药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。

对于儿童的用药安全性尚未确立（无使用经验）。一般来说，老年人生理机能下降，因此出现不良反应时应该注意减少用药量。有报告表明，老年人容易发生横纹肌溶解症。安全性尚不能确定。大鼠围产期和哺乳期试验表明，1mg/kg以上剂量组的孕鼠在分娩前或分娩后某一时期有死亡。家兔的致畸敏感期试验结果表明，0.3mg/kg以上剂量组的孕兔有死亡现象。有报道显示，给予大鼠大量的其它HMG-CoA还原酶抑制剂，胎鼠出现骨骼畸形。另有报道显示，孕妇在怀孕的开始3个月服用其它HMG-CoA还原酶抑制剂，胎儿有出现先天性畸形。哺乳期的妇女禁止使用。大鼠乳汁中有药物分泌。

本制剂几乎不被肝的药物代谢酶 P 450（CYP）代谢（CYP2C9 有很少的代谢）。
1. 合并用药禁忌（不要合并使用）

2.原则合并用药禁忌（原则上不合并使用）
肾功能检查异常的患者，原则上是不能合并用药的，只有在临床上判断为不得不使用的情况下才可以慎重合并使用。

3.合并用药注意事项（合并用药时须注意的事项）

Kowa Company,Ltd.,Nagoya Factory

86978555000205,86978555000212,86978555000236

匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶-HMG-CoA 还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的 LDL 受体表达，使从血中到肝脏的 LDL 摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的 VLDL 减少，从而血浆中的甘油三酯下降。

1.HMG-CoA 还原酶的抑制作用
匹伐他汀在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对 HMG-CoA 还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的 IC50值为 6.8nM （体外试验）。

2.胆固醇的合成抑制作用
匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞（HepG2）的试验中，对于胆固醇合成抑制作用呈浓度相关性（体外试验）。

另外，经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的（大鼠）。

3.降血脂作用
口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。

4.抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用
匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的 LDL 的巨噬细胞（小鼠单球由来株细胞）内胆甾醇酯的蓄积（体外试验）。另外，经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用（兔子）。

5.作用机制

LDL 受体表达的促进作用
匹伐他汀钙对于 HepG2 细胞的 LDL 受体 mRNA 的表达起促进作用，增加 LDL 的结合量，摄取量，ApoB 的分解量（体外试验）。另外，口服时，与用量正相关地促进 LDL 受体的表达（豚鼠）。

VLDL 分泌降低作用
口服匹伐他汀钙，可明显的降低 VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。
6.对心电图QTc的影响

在一项174名健康受试者参与的随机、双盲、安慰剂对照、4组平行和莫西沙星阳性对照试验,

本品每日剂量高达1 6mg (每日最高推荐剂量的4倍)时，未导致有显著临床意义的QTc间期延长

或心率改变。

1)致癌性、致突变性、生殖力损害

在小鼠92周的致癌性研究中，给予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受剂量，最大的全身暴露(基于

AUC)是4mg/日临床最大剂量时的26倍，没有发生药物相关的肿瘤。在大鼠92周的致癌性研究

中，匹伐他汀以1、5、25mg/kg/日灌胃时，甲状腺滤泡细胞瘤的发病率在25mg/kg/8 (人最大剂

量4mg/日的基于AUC全身暴露的295倍)时显着增加。在转基因小鼠(Tg rasH2) 26周的致

癌性研究中，给予匹伐他汀以30，75和1 50mg/kg/日灌胃，没有发现有临床意义的肿瘤。在有无

代谢激活的鼠伤寒沙]氏菌和大肠杆菌的Ames试验，小鼠单次给药和大鼠多次给药后微核试验，大

鼠非程序DNA合成试验以及小鼠彗星试验中匹伐他汀都没有致突变性。在染色体畸变试验中，仅

在所检测的最高剂量观察到染色体畸变，这个剂量还引起了高水平的细胞毒性。匹伐他汀分别以

10mg和30mg/kg/日对雄性和雌性大鼠口服给药，全身暴露分别为4mg/日临床暴露(基于

AUC)的56倍和354倍，对生殖力无不良影响。在-项生育力研究中，匹伐他汀对家兔给药，给

予1mg/kg/日(基于AUC，临床全身暴露4mg/日的30倍)及更高剂量的雄性和雌性家兔死亡。尽

管尚未确定死因，但是家免具有提示可能贫血的肾毒性(肾脏发白)的肉眼体征。低剂量(15倍于

人体全身暴露)在成年雄性和雌性动物中没有表现出明显的毒性。然而，观察到植入减少，再吸收

增加，胎仔的生存能力降低。

2)中枢神经系统毒性

已在其他同类药对狗的实验中，观察到中枢神经系统血管病变，特征为血管周围出血，水肿，血

管周隙单核细胞浸润。在狗中，在血浆药物浓度水平比在人类最高推荐剂量服用的平均药物水

平高出30倍左右的剂量下，化学性质相似的同类药物产生了剂量依赖的视神经退行性病变(视网

膜膝状体神经纤维的Wallerian瓦勒氏变性)。而匹伐他汀未观察到Wallerian变性。治疗剂量为

1mg/kg/日(基于AUC人类最大剂量4mg/日的临床暴露水平的9倍)对狗给药52周，可观察到白

内障和晶状体混浊。

1.临床疗效

以高胆固醇血症患者(包括家族性高胆固醇血症患者)为研究对象进行的临床试验(包括双盲对

照试验)中，每日1次餐后给药匹伐他汀钙1~4mg,给药8~ 104周，收集到的862例统计结果证

实了其确切的血清脂质改善效果。给药8周时的总胆固醇降低率为28%，LDL-胆固醇的降低率为

40%、给药前甘油三酯在150mg/dL以上的患者，其甘油三酯的降低率为26%。老年患者中总胆

固醇的降低率和非老年患者相比未见差异。以高胆固醇血症患者为研究对象进行的28~52周长

期给药试验(1日1次餐后给药1~4mg)中，证实了该药持续稳定的血清脂质改善效果。以家族性

高胆固醇血症患者为研究对象进行的52~ 104周长期给药试验(首先按1日1次餐后给药2mg持

续8周，后增加给药至4mg)中，也证实了其降低总胆固醇、LDL胆固醇的效果。以高胆固醇血

症的中国患者为研究对象，进行了随机化试验。通过应用匹伐他汀钙2mg或4mg进行8周的治疗，LDL-胆固醇的降低率分别为32%、36%。接受匹伐他汀钙2mg治疗的中国高胆固醇血症患者中有70%以上、接受匹伐他汀钙4mg治疗的中国高胆固醇血症患者中有约85%以上LDL-胆固醇和

总胆固醇分别降低了20%以上。

本品对心血管死亡率和发病率的影响未经证实。

2.对老年患者血中甾体激素的影响

以年龄在70岁以上的高胆固醇血症患者34例为对象，1日1次连续8周餐后口服匹伐他汀钙2mg,

未发现血中甾体激素的异常变动。

1.健康成人的体内动态

单次口服给药的血药浓度

日本健康成年男性各 6 名空腹单次口服匹伐他汀钙 2 mg、4 mg 时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体。2 mg 给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物药代动力学的影响为，餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现 Tmax延迟和 Cmax的下降，但餐前和餐后给药对 AUC 无明显差异。

在对健康成年中国男性进行的 1~8 mg 用量范围的匹伐他汀钙口服给药Ⅰ期临床试验中，和日本人比较，虽血药浓度稍低，但匹伐他汀的任一用量均在给药后迅速进入血浆，达到最高血药浓度后，呈 2 相或 3 相性衰减。本试验中，未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异，也未发现饮食对药代动力学参数的影响。
重复口服给药时的血药浓度
日本 6 名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀钙 4 mg，连续 7 日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T1/2约为 11 小时。

另外，高龄者 6 名与非高龄者 5 名每日一次连续 5 天口服匹伐他汀钙 2 mg 时，两组的药代参数无明显差异。

在外健康成年中国男性进行的 1~4 mg 用量范围的匹伐他汀钙连续 7 日口服重复给药Ⅰ期临床试验中，匹伐他汀在给药的第 2~3 天达到稳态，几乎没有蓄积性。

本试验中，未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异。

与环孢素合并用药时的血药浓度

日本 6 名健康成年男性 1 日 1 次连续 6 天口服匹伐他汀钙 2 mg，第 6 天匹伐他汀钙给药前 1 小时，单次口服给药环孢素 2 mg/kg，血浆中浓度 AUC 增加到 4.6 倍，Cmax增加到 6.6 倍。

与贝特类药物合并用药时的血药浓度（非日本人数据）

24 名健康成人 1 日 1 次连续 6 天口服匹伐他汀钙 4 mg，从第 8 天开始与非诺贝特和吉非罗齐合用用药 7 天，血浆中浓度（AUC）非诺贝特增加到 1.2 倍，吉非罗齐增加到 1.4 倍。

2.肝功能障碍者的体内动态

肝硬化患者（非日本人数据）

肝硬化患者 12 名和健康成人 6 名单次口服匹伐他汀钙 2 mg 时，血浆中浓度与健康成人系相比 Child-Pugh grade A 的患者其 Cman 为 1.3 倍、AUC 为 1.6 倍、Child-Pugh grade B 的患者其 Cman 为 2.7 倍、AUC 为 3.9 倍。

脂肪肝

日本肝功能障碍者（脂肪肝）6 名与肝功能正常者 6 名 1 日 1 次连续 7 天口服匹伐他汀钙 2 mg，对于药物动态的影响很小。

3.尿中排泄
日本健康成年男性各 6 名分别单次口服匹伐他汀钙 2 mg、4 mg，其尿中的排泄率很低，原形药物不到 0.6%，内酯体不到 1.3%，合计也不到 2%。

日本健康成年男性 6 名连续 7 天每日一次口服匹伐他汀钙 4 mg，其尿中原形药物和内酯体的排泄率从第 1 次给药到第 7 天给药没有增加，随着停止给药而迅速减少。

4.代谢
匹伐他汀钙在体内通过环化为酯体、侧链的 β 氧化、喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠、狗）。

在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8-羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物、内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。

5.药物代谢酶
匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由 CYP2C9 产生 8 位羟基体（体外试验）。

在对于 CYP 分子种类的模型基质的抑制试验中，对 CYP2C9 的基质的甲苯磺丁脲、CYP3A4 的基质的睾酮的代谢没有影响（体外试验）。

6.血浆蛋白结合率
匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，人血浆及 4% 人血清白蛋白中为 99.5~99.6%、0.06% 人的α1酸性糖蛋白结合率为 94.3%~94.9% （体外试验）。

片剂

1mg;2mg

PTP 包装，7 片/盒、10 片/盒。

遮光，密闭保存

36个月

国药准字HJ20140416,国药准字HJ20140417,国药准字HJ20140937