棕榈酸帕利哌酮注射液说明书
Paliperidone Palmitate Injection
帕利哌酮
主要成份:棕榈酸帕利哌酮 化学名称:(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯 分子式:C39H57FN4O4 分子量:664.8 辅料:聚山梨醇20、聚乙二醇4000、一水柠檬酸、磷酸氢二钠(无水)、一水磷酸二氢钠、氢氧化钠和注射用水。
本品为白色至灰白色的混悬液。
本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。
推荐剂量 1.对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,建议在开始本品治疗前,先通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。 2.建议患者在起始治疗首日注射本品 150 mg,一周后再次注射100mg,前2剂起始治疗药物的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg,根据患者的耐受情况和疗效,可在25~150 mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后,每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。 3.每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时,需考虑到本品的长效释放特点【见药理毒理】,剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。 4.应避免药物漏用。 建议在给予首剂药物1周后注射第2剂本品。为了避免药物漏用,可以在预定的时间点(首次给药后1周)之前或之后2天内给予第2剂药物。同样,建议从第3剂药物开始每月给药1次。为了避免药物漏用,患者可以在每月计划的给药时间之前或之后7天内给药。 药物漏用(1个月至6周)。 起始治疗之后,推荐的本品给药周期为1个月。如果距离前一次给药的时间不到6周,则应该尽快按照原来的稳定剂量进行注射,之后继续按照每月1次的间隔注射给药。 药物漏用(>6周至6个月)。 如果距离前一次给药时间已经超过了6周,那么应当按照下面的方式以患者之前注射的稳定剂量重新开始治疗(但是,当患者之前的稳定剂量为150mg时,前两剂的注射剂量均应为100mg:1.尽可能快地在三角肌进行一次注射;2.一周以后进行另一次三角肌注射(与前一次的剂量相同);3.继续按照每月1次的间隔时间在三角肌或臀肌部位注射。 药物漏用(>6个月)。 如果距离前一次给药的时间已经超过了6个月,则应按照首次给药的方法【见用法用量】,重新开始本品治疗。 5.给药方式 本品仅供肌肉注射使用。注射时,应缓慢地注入肌肉深部。注意不要将药物注射入血管中。每次注射都必须由专业的卫生技术人员操作。每剂药物都应一次性注射完毕,不能分次注射。不要将药物注射到血管内或皮下。 在将本品注入三角肌时,应根据患者的体重情况确定所用的针头型号。体重大于和等于90kg(≥200 lb)的患者应使用1.5英寸的22号针头进行注射。体重小于90kg(<200 lb)的患者应使用1英寸的23号针头进行注射。应交替使用两侧的三角肌。 在臀肌部位注射本品时,建议使用1.5英寸的22号针头。应将药物注射到臀肌的外上象限。应交替使用两侧的臀肌。 6.与口服利培酮或帕利哌酮联用 目前尚未进行本品与帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂联用的研究。由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物,因此本品与这些药物中的任何一种联用时,都会增加帕利哌酮的暴露量。 7.特殊人群的用药剂量 肾脏损伤患者 尚未在肾脏损伤患者中对本品进行系统的研究【见药理毒理】。对于轻度肾脏损伤的患者(肌酐清除率≥50 mL/min至<80 mL/min),推荐本品的起始用药剂量为:第1天给予100mg,1周后给予75 mg,这两剂药物均采用三角肌注射给药。之后每月注射50 mg,可以选择三角肌或臀肌部位给药。 不推荐本品用于中度或重度肾脏损伤患者(肌酐清除率<50 mL/min)。 肝损伤患者 尚未在肝损伤患者中进行本品的研究。根据一项帕利哌酮口服制剂的临床研究结果推测,轻度或中度肝损伤患者使用本品时无需调整剂量。尚未在重度肝损伤患者中进行帕利哌酮的研究【见药理毒理】。 老年人 一般情况下,推荐肾功能正常的老年患者使用本品的剂量和肾功能正常的成年患者相同。由于老年患者有时会伴随肾功能下降,所以还应参考上述肾脏损伤患者的推荐剂量。 维持期治疗 本品在长期治疗中可以有效延长精神分裂症症状未复发的时间。治疗有效的患者推荐以所需最低剂量继续治疗。患者应该定期进行重新评估以判定是否需要继续治疗。 从其它抗精神药物转用本品 尚未系统性地收集以前接受其他抗精神病药物治疗的精神分裂症患者转为接受本品治疗的数据,或者本品与其他抗精神病药物合用的数据。 从口服抗精神药物转用本品 对于那些从未服用过口服帕利哌酮或口服/注射用利培酮的患者,在给予本品之前要通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮明确其耐受性。 在开始使用本品治疗后可以停止服用之前的口服抗精神药物。按照【用法用量】的描述使用本品。之前服用不同剂量的帕利哌酮缓释片稳定的患者在每月使用本品进行维持期治疗时可以获得如下相似的帕利哌酮稳态暴露 稳态下可以达到相似暴露的帕利哌酮缓释片和本品的剂量, 帕利哌酮缓释片,每日一次(12mg,6mg,3mg) 从长效注射用抗精神药物转用本品 对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者,建议在开始本品治疗前,先通过口服帕利哌酮缓释片或口服利培酮明确其耐受性。 对于从长效注射用抗精神药物转用本品的患者,应该在下一次预计的注射日使用本品。本品应该按月继续治疗。用法用量中所描述的第一周起始治疗是不需要的。 如果中断本品,其长效的特点必须要考虑。像其他口服抗精神药物推荐的一样,需定期重新进行评估决定是否需要继续使用抗锥体外系症状的药物。
以下内容在说明书其他部分会详细讨论: 1.增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率【见注意事项】 2.痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良事件(包括中风)【见注意事项】 3.抗精神病药物恶性综合征【见注意事项】 4.QT间期延长【见注意事项】 5.迟发性运动障碍【见注意事项】 6.高血糖和糖尿病【见注意事项】 7.体重增加【见注意事项】 8.高催乳素血症【见注意事项】 9.体位性低血压和晕厥【见注意事项】 10.白细胞减少,嗜中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症【见注意事项】 11.潜在的认知和运动功能障碍【见注意事项】 12.癫痫【见注意事项】 13.吞咽困难【见注意事项】 14.自杀【见注意事项】 15.阴茎异常勃起【见注意事项】 16.血栓性血小板减少性紫癜【见注意事项】 17.体温调节紊乱【见注意事项】 18.避免疏忽导致注射入血管中【见注意事项】 19.止吐作用【见注意事项】 20.增加帕金森综合症或路易小体性痴呆患者的敏感性【见注意事项】 21.疾病或疾病状态可以影响代谢或血液动力学反应【见注意事项】
禁止用于那些服用利培酮和帕利哌酮过敏患者,包括过敏性反应和血管神经性水肿。本品会转化为帕利哌酮,它是利培酮的代谢产物,所以本品禁止用于那些已知对帕利哌酮或利培酮过敏的患者,也禁用于对本品任何辅料过敏的患者。
非典型性抗精神病药物会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率 使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时,死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关性精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均众数治疗时间为10周)的分析显示,药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照试验中,药物治疗组的死亡率为4.5%,安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异,但大多数死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。观察性研究提示,与非典型性抗精神病药物相似,传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。棕榈酸帕利哌酮注射液未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者(参见【注意事项】)。
人体经验 在本品的上市前研究中没有报告任何药物过量病例。由于本品由医疗保健专业人员给药,因此患者药物过量的可能性较低。 虽然帕利哌酮药物过量的经验有限,但在口服帕利哌酮片的上市前试验中报告的几个药物过量病例中,最高摄入量估计为405 mg。观察到的征兆和症状包括锥体外系症状和步态不稳。其他潜在的征兆和症状包括帕利哌酮的已知药理学作用所导致的征兆和症状,即嗜睡和镇静、心动过速和低血压,以及QT间期延长。1例患者在口服帕利哌酮过量后报告了尖端扭转型室性心动过速。 帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。报告的利培酮药物过量经验可在利培酮说明书的药物过量部分中找到。 药物过量的处置 对帕利哌酮药物过量没有特定的解毒剂,因此,可采取适当的支持措施并进行严密的医疗监测和监视,直到患者恢复为止。在评估治疗需要和恢复情况时应考虑到本品的长效特征和帕利哌酮的 明显较长的半衰期。还要考虑多种药物的相互作用。 如果是急性药物过量,则建立和维持气道通畅并确保充足的血氧含量和通风。药物过量后出现的头和颈部肌张力、癫痫发作或意识混浊不清可能使呕吐的胃内容物被误吸入呼吸系统。 对于可能出现的心律失常,应立即开始心血管监视,包括连续心电图监视。如果进行抗心律失常治疗,当在有帕利哌酮急性药物过量的患者中使用普鲁卡因胺和奎尼丁时,理论上这两种药会有累积的QT间期延长作用。 同样地,托西酸溴苄胺的α-阻滞作用也会与帕利哌酮的此类作用累加,从而导致有临床意义的低血压。 低血压和循环衰竭应采用适当措施治疗,比如,静脉注射液和/或拟交感神经药(不能使用肾上腺素和多巴胺,因为在帕利哌酮诱导的α-阻滞情况下,β刺激会使低血压加重)。如果是严重的锥体外系症状,应采用抗胆碱药物治疗。
没有在妊娠妇女中对本品进行充分、严格的对照试验。 在器官形成期间给怀孕大鼠肌内注射高达250 mg /kg剂量(该剂量是本品人体推荐最大剂量150 mg(以mg/m2为基础)的10倍)的本品不会对其后代产生与治疗有关的影响。 在怀孕大鼠和兔进行的研究中,在器官形成期间通过口服给予帕利哌酮,达到最高试验剂量时,胎儿发育异常的机率没有增加(大鼠:10 mg/kg/day,兔:5 mg/kg/day,该剂量为口服帕利哌酮人体推荐最大剂量[12 mg/day,mg/m2为基础]的8倍)。 在用利培酮进行的大鼠生殖毒性研究中,在大鼠和人体内利培酮可以广泛转换为帕利哌酮,在低于利培酮人体推荐最大剂量(以mg/m2为基础)的口服剂量水平上发现幼畜死亡数增加(参见利培酮说明书)。 在妊娠的最后三个月内使用第一代抗精神病药物与婴儿出现锥体外系症状有关。这些症状通常可以自行痊愈。在接近妊娠结束的时间使用帕利哌酮是否会导致出现类似的婴儿征兆和症状尚不清楚。 无致畸作用 婴儿在妊娠最后3个月暴露于抗精神病药物,分娩后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险。已有新生儿激越、张力亢进、张力减退、颤抖、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍的报告。这些并发症的严重程度不一,一些症状有自限性,而另外一些则需要进入重症监护病房和长期住院治疗。 本品只适用于那些对胎儿的利益大于风险的妊娠患者。 分娩 本品对人分娩的影响尚不清楚。在帕利哌酮动物研究和利培酮人体研究中发现帕利哌酮可分泌到母乳中。因此,哺乳期妇女接受本品期间,建议不要哺乳。尚未在18岁以下的患者中对本品的安全性和有效性进行研究。本品的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者来确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床研究也没有确定老年患者和年轻患者在药物反应上存在差异。 已知该药主要经肾脏代谢,肾功能损害患者的清除率会降低[参见临床病理学],应降低此类患者的剂量。由于老年患者更有可能出现肾功能损害,因此在剂量确定上应谨慎,监测这些患者的肾功能可能会有帮助[参见用法用量]。
由于本品可以水解为帕利哌酮[参见药理毒理],在评估可能的药物一药物相互作用时应考虑口服帕利哌酮研究得出的结论。 本品对其他药物可能产生的影响 鉴于帕利哌酮主要作用于中枢神经系统(CNS)[参见不良反应],在与其他中枢作用药物和酒精联合使用时应谨慎。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。 由于本品会导致体位性低血压,当本品与其他可能具有该作用治疗药物联合使用时可能会出现累加作用[参见注意事项]。 预计帕利哌酮不会与细胞色素P450同工酶(CYP)代谢的药物产生临床上重大药代动力学相互作用。人肝微粒体体外研究显示,帕利哌酮不会显著抑制由细胞色素P450同工酶代谢的药物的代谢,包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。因此,预计帕利哌酮不会以临床相关方式抑制通过这些代谢途径代谢的药物的清除。帕利哌酮也不具有酶诱导特性。 在高浓度水平下,帕利哌酮有着对P-糖蛋白(P-gp)较弱的抑制作用。还没有可用的体内数据,并且其临床相关性尚不清楚。 其他药物对本品可能产生的影响 帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物,因此,帕利哌酮不可能与抑制剂或这些同工酶的诱导剂产生相互作用。虽然体外研究显示,帕利哌酮的代谢中CYP2D6和CYP3A4的参与较少,但体内研究并未提示这些同工酶可降低消除,而且它们只是总体清除的一小部分。体外研究已显示,帕利哌酮是P-gp底物。 口服帕利哌酮缓释片每天一次与卡马西平200mg每天两次联合使用会降低帕利哌酮的Cmax ss和药时曲线下面积(AUC)约37%,这个下降是由于帕利哌酮的肾清除率上升35%所致。尿液中帕利哌酮原型药量只有轻微减少,提示在与卡马西平联合用药时,对CYP代谢或帕利哌酮的生物利用度几乎没有影响。在开始卡马西平治疗时,应重新评估本品的剂量,如有必要,可增加剂量。相反地,在停止卡马西平治疗时,也要重新评估本品的剂量,如有必要,可降低剂量。 帕利哌酮经CYP2D6代谢程度有限[参见药理毒理]。在一项对健康受试者进行的相互作用研究中,联合应用单剂量口服帕利哌酮缓释片3mg和帕罗西汀(一种有效的CYP2D6抑制剂)20mg/天,帕利哌酮的暴露量在CYP2D6强代谢者中平均高出16%(90% CI:4,30)。还没有对更高剂量的帕利哌酮进行研究。临床相关性尚不清楚。 联合应用口服帕利哌酮缓释片12mg与双丙戊酸钠缓释片(在稳态下服用两个500mg片剂,每天一次)使帕利哌酮的最大血药浓度(Cmax)和AUC增加约50%。尽管还没有用本品研究过此类相互作用,但预计双丙戊酸钠与本品肌内注射剂不会产生临床上显著的相互作用。
棕榈酸帕利哌酮在体内水解为帕利哌酮,是利培酮的主要代谢产物。与其他抗精神分裂症药物一样,帕利哌酮的作用机制尚不清楚,但目前认为是通过对中枢多巴胺2 (D2)受体和5-羟色胺2(5HT2A)受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是α1和α2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂,这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β1-和β2-肾上腺受体无亲和力。在体外,(+)-和 (-)-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。
遗传毒性: 棕榈酸帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性,帕利哌酮Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 在一项生育力试验中,经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5 mg/kg/天时,雌性大鼠妊娠率未见影响。但是,在该剂量下,着床前与着床后丢失率增加,活胎数轻微降低,也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63 mg/kg时这些指标未受影响,按mg/㎡推算,该剂量相当于人最大体推荐剂量12 mg/天(INVEGA)的一半。 雄性大鼠经口给予帕利哌酮,剂量高达2.5 mg/kg/天时生育力未受影响,但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬长期毒性试验中,所有测试剂量(0.31 – 5.0 mg/kg)下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后,血清睾酮和精子相关指标部分恢复,但仍处于降低水平。 妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期经口给药帕利哌酮,最高测试剂量(大鼠10 mg/kg/天,家兔5 mg/kg/天,按mg/m2推算,相当于人最大体推荐剂量的8倍)下未见胎仔畸形发生率增加。 利培酮在大鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性试验中,在给药剂量按mg/m2推算低于人最大体推荐剂量时,可见幼仔死亡率增加 (参见利培酮说明书)。 致癌性 在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮肌肉注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为16、47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺癌发生率增加,按mg/m2推算,上述剂量分别相当于人体最大推荐剂量234 mg (INVEGA SUSTENNA)时的0.6、2、4倍。雄性大鼠在剂量为47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺瘤、纤维瘤和乳腺癌发生率增加。未进行棕榈酸帕利哌酮的小鼠致癌性试验。 在Swiss albino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究,该药物在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮,日剂量为0.63、2.5、10 mg/kg,小鼠连续18个月,大鼠连续25个月。结果显示,动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/㎡推算,对这些肿瘤的无影响剂量,小于或等于利培酮的人最大推荐剂量(参见利培酮说明书)。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加,认为是多巴胺D2受体长期拮抗和催乳素水平升高所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。
在符合精神分裂症诊断与统计手册IV(DSM-IV)标准的急性复发成年住院病人中进行了四项短期(一项为9周,另外三项为13周)、双盲、随机、安慰剂对照、固定剂量的本品治疗急性精神分裂症的疗效研究。在为期9周的研究的第1、8和36天和在为期13周的研究的第64天给予本品的固定剂量,即,起始的两个剂量每隔一周给予,然后,间隔4周进行维持治疗。 采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估疗效,该量表是由五个因素组成并经过验证的多项目量表,用于评估阳性症状、阴性症状、思维混乱、无法控制的敌意/兴奋以及焦虑/抑郁。 在一项对三个固定剂量的本品(起始注射剂量为150 mg,然后是3个三角肌注射或臀肌注射剂量,为25 mg/4周,100 mg/4周或150 mg/4周)和安慰剂进行比较的13周研究(n=636)中,本品的所有三个剂量在改善PANSS总评分上均优于安慰剂。 在另一项对三个固定剂量的本品(50 mg/4周,100 mg/4周和150 mg/4周)和安慰剂进行比较的13周研究(n=349)中,只有本品 100 mg/4周在改善PANSS总评分上优于安慰剂。 在第三项对三个固定剂量的本品(25 mg/4周,50 mg/4周,100 mg/4周)和安慰剂进行比较的为期13周的研究(n=513)中,本品的所有三个剂量在改进PANSS总评分上均优于安慰剂。 在对两个固定剂量的本品(50 mg/4周和100 mg/4周)和安慰剂进行比较的9周研究(n=197)中,本品的两个剂量在改善PANSS总评分上均优于安慰剂。 一项长期、双盲、安慰剂对照、可变剂量研究证明了本品对符合DSM-IV精神分裂症标准的受试 者维持期控制的疗效。本研究包括一个最短为12周的固定剂量稳定期和一个随机化、安慰剂对照期,以观察疾病的复发情况。在双盲期内,患者随机接受和在稳定期相同的剂量的本品,即,每隔4周给予25 mg、50 mg或100 mg,或接受安慰剂。共计410名稳定患者被随机分到本品组或安慰剂组,直到精神分裂症症状复发为止。复发被定义为到第一次出现以下一种或多种情况的时间:精神科住院,连续两次PANSS总评分的增加≥ 25%(如基线评分> 40)或增加10个点(如果基线评分≤ 40)、有自我伤害倾向、暴力行为、自杀/杀人倾向,或连续两次评估的单个PANSS项P1(妄想)、P2(思想障碍)、P3(幻觉行为)、P6(多疑/烦扰)、P7(敌意)或G8(不合作)的评分≥ 5(如果最大基线评分≤ 3)或≥ 6(如果最大基线评分为4)。主要疗效终点是复发的时间。预先计划的期中分析显示,与安慰剂组的患者相比,本品组患者的复发时间明显较长,有统计学差异,由于证实了疗效可以维持,因此该研究提前终止。 对亚组人群的检查没有发现在性别、年龄或人种方面有任何临床上显著差异。
吸收与分布 由于水溶性极低,本品在肌肉注射后直至被分解为帕利哌酮和吸收进入全身循环之前的这段时间内会缓慢地溶解。单次肌肉注射给药后,血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高,血药浓度达峰时间(Tmax)的中位数为13天,制剂中的药物最早从给药后第1天即开始释放,持续释放的时间最长可达126天。 在三角肌部位单次注射本品(25-150mg)的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28%。在起始治疗阶段的第1天和第8天分别在三角肌部位注射150mg和100mg剂量的本品,有助于使体内的药物 浓度迅速达到治疗所需浓度。本品的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内,在25~100mg剂量范围内,本品的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比,给药剂量超过50mg后,Cmax值增加的幅度低于剂量增加的幅度,在三角肌部位注射给予100mg剂量的本品后,稳态时的峰谷浓度比为1.8,在臀肌部位注射给药时,稳态时的峰谷浓度比为2.2。在25~150mg剂量范围内给予本品后,帕利哌酮的表观半衰期的中位数介于25~49天之间。 给予本品后,帕利哌酮的(+)和(-)旋光异构体之间可发生相互转化,(+)异构体与(-)异构体的AUC之比介于1.6~1.8之间。 群体药代动力学分析结果显示,帕利哌酮的表观分布容积为391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为74%。 代谢与清除 单次经口给予1mg 速释的14C-帕利哌酮制剂1周后,从尿液中排出的原形药物占原给药剂量的59%,提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。在尿液中回收到的放射活性约占总给药剂量的80%,在粪便中回收到的放射活性约占总给药剂量的11%。体内试验中共发现了4条代谢途径,即脱烷基、羟化、脱氢及苯并异噁唑环开环,但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的10%。尽管体外试验的结果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢反应中有一定的作用,但体内试验中并无证据表明这两种同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示,CYP2D6底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后,帕利哌酮的表观清除率无显著差异。在人肝微粒体中进行的体外研究结果显示,帕利哌酮未明显地抑制由细胞色素P450同功酶(包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5)催化的药物代谢。 体外试验结果显示,帕利哌酮是P-糖蛋白的一种底物,在高浓度下对P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在体内试验中获得类似的数据,此试验结果的临床意义尚不明确。 单次给予本品25~150mg后,其表观半衰期中位值为25到49天。 本品 vs 帕利哌酮口服缓释制剂 相对于帕利哌酮每日给药,本品可以每月给药。在不服用口服补充药物的情况下,初始给药方案(第1和8天三角肌给予150和100mg)可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。 总的来说,起始治疗阶段给予本品后总的血浆药物浓度在口服6~12mg帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予本品可以使患者体内的药物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内,即使是在给药前一天(第8天和第36天)的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比,给予受试者本品后,帕利哌酮的药代动力学在受试者间的变异性较低。由于这两种产品的血药浓度时间曲线有所不同,所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。 特殊人群 肾功能损伤 尚未在有肾功能损害的患者中对本品进行系统性的研究。根据对有轻度肾功能损害患者使用本品的有限的观察和药代动力学模拟,应降低有轻度肾功能损害患者的本品剂量;不建议中度和严重肾功能损害患者使用本品[参见用法用量]。尽管没有在中度和严重肾功能损害患者中对本品进行研究,但在不同肾功能程度的受试者中对单剂量口服帕利哌酮3 mg缓释片剂的配伍进行了研究。帕利哌酮的消除随着估计肌酐清除率的降低而降低。帕利哌酮的总清除率在有轻度肾功能损害受试者(肌酐清除率【CrCl】 = 50 mL/min-< 80 mL/min)中平均降低32%,在中度肾功能损害受试者(CrCl = 30 mL/min-< 50 mL/min)中平均降低64% ,在严重肾功能损害受试者(CrCl = 10 mL/min-< 30 mL/min)中平均降低71%,与健康受试者相比,这相对于帕利哌酮的暴露量(AUCinf)分别平均增加了1.5倍、2.6倍和4.8倍。根据对轻度肾功能损害患者使用本品的有限的观察和药代动力学模拟,建议轻度肾功能损害患者在第1天的本品起始剂量为100 mg,第8天为75 mg,此后,按照每月注射剂量为50 mg 使用[参见用法用量]。 肝功能损害 尚未在肝功能损害的患者中进行本品研究。根据一项在中度肝功能损害受试者(Child-Pugh B级)中进行的口服帕利哌酮研究,在轻度或中度肝功能损害的患者中无需调整剂量[参见用法用量]。在中度肝功能损害受试者(Child-Pugh B级)中进行的口服帕利哌酮研究中,血浆中游离帕利哌酮的浓度与健康受试者的相同,尽管由于血浆蛋白结合率下降,总帕利哌酮的暴露量也有所减少。尚未在严重肝功能损害的患者中进行帕利哌酮研究。 老年人: 不需要根据患者年龄调整本品的用药剂量。但是由于老年患者常伴随肌酐清除率降低,所以有时需要调整剂量(见用法用量部分)。 种族 从种族角度看,无需进行剂量调整。在日本人和高加索人的药代动力学之间没有观察到任何差异。 性别 从性别角度看,无需进行剂量调整,尽管在一个群体的药代动力学分析中发现女性的吸收较慢。 吸烟 从吸烟状况来看,无需进行剂量调整。人肝酶进行的体外研究表明,帕利哌酮不是CYP1A2的底物;因此,吸烟应该不会对帕利哌酮的药代动力学产生影响。
包装材料:环烯烃共聚物塑料注射器 包装规格:1支/盒 棕榈酸帕利哌酮注射液预填充在注射器中,包括5个不同装量: 0.25 ml/支(相当于25 mg帕利哌酮) 0.5 ml/支(相当于50 mg帕利哌酮) 0.75 ml/支(相当于75 mg帕利哌酮) 1.0 ml/支(相当于100 mg帕利哌酮) 1.5 ml/支(相当于150 mg帕利哌酮)
30℃下常温保存。请勿冷冻保存。
24个月。