注射用盐酸多柔比星说明书

Adriamycin (Doxorubicin Hydrochloride for Injection)

盐酸多柔比星

本品主要成份为盐酸多柔比星。 其化学名称为：10-[(3-氨基-2、3、6-三去氧-a-L-来苏已吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮的盐酸盐。 分子式：C₂₇H₂₉NO₁₁·HCl 分子量：579.99

本品为红色的疏松冻干块状物。

多柔比星是抗有丝分裂的细胞毒性药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。

配制药液时，每小瓶内容物用5ml注射用水或氯化钠注射液溶解。加入溶解液后，可轻摇小瓶半分钟以使内容物溶解，但不要倒转小瓶。 成人和儿童 [静脉用药]：这是最常用的给药途径。配制后的溶液通过通畅的输液管进行静脉输注，约2－3分钟。这样可减少血栓形成和由药物外溢导致的蜂窝组织炎和水泡的危险，常用的溶液为氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、或氯化钠葡萄糖注射液。 剂量通常根据体表面积计算。通常当多柔比星单一用药时，每三周一次，以60－75mg/㎡给药，当与其他有重叠毒性的抗肿瘤制剂合用时，多柔比星的剂量须减少至每三周一次，以30－40mg/㎡给药。如剂量根据体重计算，则每三周一次，以1.2－2.4mg/kg单剂量给药。已经证实每三周一次单剂量给药可大大减少痛苦的毒性反应、粘膜炎。但仍有人认为连续三天分量给药 (每天0.4－0.8mg/kg或20－25mg/㎡) 会产生更大的治疗效果，尽管药物毒性反应会高一些。多柔比星每周一次给药方案与每三周一次给药方案的疗效相同。尽管在6－12mg/㎡的剂量时已可观察到有效缓解，但每周给药的推荐剂量为20mg/㎡。每周给药可减少心脏毒性。 先前曾用过其他细胞毒性药物的患者给药时可能须减少剂量，儿童和老年人亦须减量。如肝肾功能受损，多柔比星的剂量应按下表减量： 血清胆红素水平 BSP潴留 推荐剂量 1.2－3.0mg/100ml 9－15％ 正常剂量的50％ 3.0mg/100ml >15％ 正常剂量的25％ [动脉内用药]：动脉内注射通常用来加强局部活性，而使总剂量降，从而减少全身毒性。必须着重指出，此种给药方法潜在的损害很大，除非采取适当的预防措施，否则被灌注的组织会产生广泛的坏死。 动脉内注射只可由技术熟练掌握的人员使用。 [膀胱内灌注]：膀胱内灌注多柔比星正越来越多地用于移形细胞癌、乳头状膀胱肿瘤和原位癌的治疗。它不可用于已穿透膀胱壁的侵袭性肿瘤的治疗，经尿道切除肿瘤术后间歇性膀胱内灌注多柔比星经证实可有效地降低复发的可能。目前使用的方案有多种，很难一一阐明，下述的指示也许会有帮助。多柔比星在膀胱内的浓度应为50mg/50ml。为了避免尿液被不适当的稀释，应告知患者灌注前12小时不要服用任何液体。尿量应限制在每小时约50ml左右。当药物在一个位置停留了15分钟后，患者应转体90度，通常接触药物1小时已足够，且应告知患者在结束时排尿。[辅助治疗]在由国立乳腺和肠道外科辅助治疗项目 (NSABP) B－15进行的一项大型随机研究中，对腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者给予了AC联合方案化疗，即在治疗周期的第一天给予多柔比星60mg/㎡和环磷酰胺600mg/㎡,每21天为一个治疗周期，连续给予了四个治疗周期。 约有2300名伴有腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者 (其中80%为绝经前妇女，20%为绝经后妇女) 参加了一项6个研究组成的最大的EBCTCG的荟萃分析中的随机、开放、多中心的临床研究 (NSABP B-15)。在该研究中，比较了6个治疗周期的常规CMF治疗方案、4个治疗周期的AC治疗方案及4个治疗周期的AC治疗方案后续贯3个治疗周期的CMF治疗方案的疗效，三年的无病生存期及总生存期在统计学上无显著性差异。然而，生活质量考察项 (如给药次数和治疗周期) 的结果优于CMF和AC的联合治疗方案。除了生活质量考察项以外，2个月AC治疗方案出现的不良反应也低于6个月CMF常规治疗方案。

1、骨髓抑制：为多柔比星的主要副作用。白细胞约于用药后10～14日下降至最低点，大多在三周内逐渐恢复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。 2、心脏毒性：可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可再现延迟性进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量>400mg/㎡的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常现象，多柔比星引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。 3、消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。 4、脱发：发生率在90%以上，一般停药1～2个月可恢复生长。 5、局部反应：如注射处药物外溢可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。 6、其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离，在原先放射处可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外多柔比星还可增加放疗和一些抗癌药毒性。 7、白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用多柔比星者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。

1、曾用其他抗肿瘤药物或放治疗已引起骨髓抑制的病人禁用； 2、心肺功能失代偿患者、严重心脏病患者禁用； 3、孕妇及哺乳期妇女禁用。 4、周围血象中白细胞低于3500/μl或血小板低于5万/μl患者禁用。 5、明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者禁用。 6、胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害患者禁用； 7、水痘或带状疱疹患者禁用。

通则：多柔比星必须在有使用细胞毒药物经验的医生指导下使用。 多柔比星开始治疗前，患者应已从之前的细胞毒药物治疗的急性毒性反应 (如口腔炎、中性粒细胞减少、血小板减少和全身性感染) 中恢复。肥胖患者其多柔比星的全身清除率是下降的。 心脏功能：使用蒽环类药物有发生心脏毒性的风险，表现为早期 (即急性) 或晚期 (即迟发) 事件。 早期 (即急性) 事件：多柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图 (ECG) 异常，如非特异性ST* T波改变。快速性心律失常，包括室性早搏和室性心动过速、心动过缓，以及房室和束支传导阻滞都有报道。这些不良事件通常对后续的迟发性心脏毒性的发生并无预示作用，很少有临床意义，而且通常无需为此停止多柔比星的治疗。 晚期 (即迟发) 事件：迟发性心脏毒性通常发生在多柔比星治疗过程的后期，或者发生在治疗终止后的2至3个月。但也有报道在治疗结束后数月到数年出现的迟发性事件。迟发性心肌病可表现为左心室射血分数 (LVEF) 降低和/或充血性心力衰竭 (CHF) 的症状和体征，如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝肿大、少尿、腹水、胸腔积液和奔马律。也有亚急性症状，如心包炎/心肌炎的报道。蒽环类药物引起的最严重的心肌病为危及生命的充血性心力衰竭，表现为累积性的剂量限制性毒性。在使用多柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左室射血分数(LVEF)，一旦出现心脏功能损害的表现应立即停用多柔比星，可减小心脏毒性发生的风险。可以运用MUGA扫描 (多门核素血管造影术) 或者超声心动图 (ECHO) 对心脏功能进行反复的量化评估 (对LVEF的评估) 。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO检查，这尤其适合于那些具有高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环类药物时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。随访过程中，用于监测心脏功能的检测手段应保持一致。 当累积剂量为300 mg/㎡时，发生CHF的概率约为1%～2%，随着累积剂量升高至450* 550 mg/㎡，该概率会缓慢升高。此后，发生CHF的风险会迅速升高，因此建议最大累积剂量不要超过550 mg/㎡。 发生心脏毒性的风险因素包括活动性或非活动性心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗、之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物 (例如曲妥珠单抗)。除非患者的心功能得到严密的监测，否则蒽环类药物包括多柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物 (特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗) 之后接受蒽环类药物，也可能会增加发生心脏毒性的风险。曲妥珠单抗的半衰期约为28.5天并且在血循环中可以持续至24周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的24周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类药物，须密切监测心脏功能。 对接受高累积剂量多柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而，无论是否存在心脏毒性危险因素，在累积剂量较低时，仍有可能发生心脏毒性。儿童和青少年使用多柔比星后，发生迟发性心脏毒性的风险增加。女性患者发生迟发性心脏毒性的风险或许高于男性患者。推荐进行定期的心脏功能评估以监测该毒性发生的可能。多柔比星和其它蒽环类或蒽二酮类药物的毒性作用可能是累加的。 3.血液学毒性：当与其它细胞毒性药物联用时，多柔比星可以导致骨髓抑制。使用多柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括白细胞 (WBC) 计数。剂量依赖性的、可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少 (中性粒细胞减少) 是多柔比星主要的血液学毒性，并且是多柔比星最常见的急性剂量限制性毒性。白细胞减少和中性粒细胞减少一般在用药后的10至14天达到最低点。大部分患者的白细胞/中性粒细胞计数会在21天内恢复至正常范围。也可能会发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒血症/败血症、感染性休克、出血、组织缺氧、甚至死亡。 继发性白血病：有报导在使用蒽环类药物包括多柔比星治疗的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。 下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗癌药物联合使用时，或与放疗联合时，或患者既往多次使用细胞毒药物时，或者蒽环类药物治疗剂量增加时。此类白血病的潜伏期通常为1～3年。 1.胃肠道：多柔比星会引起呕吐反应。口腔炎/粘膜炎通常会发生在给药后的早期，如果情况严重，几天后可能会进展为粘膜溃疡。绝大多数的患者在给药后的第三周得以恢复。 急性非淋巴细胞性白血病患者连续3天使用多柔比星和阿糖胞苷联合化疗，可能发生结肠组织溃疡和坏死，并由出血或感染而导致死亡。 2.肝功能：多柔比星主要通过肝胆系统清除。在用药前及用药过程中需对血清总胆红素水平进行评估。伴有胆红素升高的患者可能出现药物清除减慢，全身毒性增加。这些患者需要进行减量。有严重肝功能损害的患者不能接受多柔比星的治疗。 3.注射部位反应：小静脉注射或者反复注射同一静脉可能造成静脉硬化，按照推荐的给药流程操作可以尽可能的减少注射部位静脉炎/血栓性静脉炎的发生。 4.药物外渗：多柔比星静脉注射时发生外渗会导致局部疼痛、严重组织损伤 (发疱、严重的蜂窝组织炎) 和坏死。注射时一旦发生药液外渗的症状和体征，应立即停止注射。 5.肿瘤溶解综合症：使用多柔比星可能会导致高尿酸血症，其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生过度的嘌呤分解代谢(肿瘤溶解综合征)。因此在初始治疗开始后需要监测血尿酸、钾、钙、磷和肌酐等情况。水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现，从而尽可能的减少肿瘤溶解综合症的发生。 6.免疫抑制效应/感染易感性增加：对于接受化疗药物包括多柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受多柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。 7.膀胱内给药：膀胱内使用本品时要特别谨慎。多柔比星膀胱内给药可能会引起化学性膀胱炎相关症状 (如排尿困难、多尿、夜尿、痛性尿淋沥、血尿、膀胱不适感、膀胱壁坏死) 及膀胱痉挛。需要特别留意插管的问题 (例如因膀胱内巨大肿瘤引起的尿道梗阻)。建议在给药期间及药液从膀胱排空后立即给予正确的尿道冲洗。 8.其他：多柔比星可以加重其他抗肿瘤药物的毒性反应。有报道称其可加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎和6* 巯嘌呤的肝脏毒性。还有报道称其能增加放疗导致的毒性反应 (如心肌、粘膜、皮肤和肝脏的损害)。已有报道和其他细胞毒药物联合使用时，使用多柔比星的患者有发生血栓性静脉炎、血栓栓塞，包括肺栓塞的情况 (其中有些是致命的)。 与大多数细胞毒类药物和免疫抑制剂一样，本品在特定试验条件下观察到对动物有一定致癌性。多柔比星在给药后1* 2天可使尿液呈红色。 操作时的注意事项：瓶内药物处于负压状态，以此减少溶液配制时形成的气雾，当针头插入后应特别小心。在配制药液时应避免吸入任何气雾。 由于该药的毒性特征，推荐以下的保护方法： 操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练。怀孕的工作人员应避免接触本品。 速溶型多柔比星的操作者应穿戴防护服装：护目镜、工作袍及一次性手套和面罩。 药物配制应在指定区域进行 (在层流系统下更佳)。工作台表面应铺有一次性的背面为塑料涂层的吸水纸。 所有用于药物配制、注射或清洗的材料包括手套等，用后应置于标有“高度危险”的废弃袋内供高温焚烧。 如不慎与皮肤或眼睛接触，应立即用肥皂和清水彻底清洗接触处皮肤，以碳酸氢钠溶液冲洗眼部。并向医生咨询。 药液渗出或漏出，应用1％次氯酸钠溶液处理，浸泡过夜最佳，然后用水冲洗。 所有的清洗材料均应按上法处理。配制后的溶液于室温避光可稳定保存24小时，4～10℃下可保持稳定48小时。配制后的溶液含有0.02%的羟基苯甲酸酯，但这不可视为含防腐剂的保存溶液。 应根据当地法规要求，弃去任何多余未用的药物及废弃物。

多柔比星急性药物过量会导致严重的骨髓抑制 (主要表现为白细胞降低和血小板降低)、胃肠道毒性反应 (主要为粘膜炎) 和急性心功能改变。已证实单次使用 250 mg 和 500 mg 的多柔比星是致命的。 这些剂量可导致 24 小时内急性心肌衰竭和严重的骨髓抑制，且用药后 10－15 天效应最大，在此期间应加强支持疗法，并采取输血、无菌隔离护理等措施。延迟性心力衰竭可于过量用药半年后出现，病人应密切观察，一旦出现心力衰竭征象时应予以常规治疗。

本品能透过胎盘，有引致流产的可能，妊娠期妇女用本品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现，因此孕妇禁用。哺乳期妇女禁用。2岁以下幼儿慎用。老年患者慎用。

D级：

1.多柔比星通常与其他细胞毒药物联合应用，所以可能出现毒性作用叠加，特别是骨髓、血液学和胃肠道的毒性作用。另外，如多柔比星与其他已报道有潜在心脏毒性作用的抗肿瘤药物联合化疗时 (如5-Fu、环磷酰胺和顺铂等) 或与其他具有心脏活性作用的药物共同使用时 (如钙通道拮抗剂)，需在整个治疗期间密切监测心脏功能。 2.多柔比星主要在肝脏代谢，联合用药所引起的肝功能改变可影响多柔比星的代谢、药代动力学、疗效和/或毒性。 3.本品应避免与碱性溶液长期接触。 4.因会产生沉淀，速溶型多柔比星不可与肝素混和，亦不建议本品与其他药物混合。 5.在多柔比星前使用紫杉醇会增加多柔比星和/或其代谢物的血浆浓度。有证据表明在紫杉醇前使用多柔比星上述效应将减少。

多柔比星具有较强的抗肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟基和碱性氨基。作为一种周期非特异性抗癌化疗药物，本品对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA，也抑制RNA合成。此外，本品具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。

本品有强烈的细胞毒性作用，在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。本品对动物生殖功能有明显影响，但在人类，其抑制作用较大白鼠实验大为减轻。

本品静脉给药后与血浆蛋白结合率很低，迅速分布于心、肾、肝、脾、肺组织中，但不能透过血脑屏障。主要在肝内代谢，经胆汁排泄，50%以原形排出、23%以具活性的多柔比星代谢物阿霉醇排出，在6小时内5%～10%从尿液中排泄。多柔比星的清除曲线是多相的，其三相半衰期（t_1/2）分别为0.5小时、3小时和40～50小时。

注射剂

10mg

玻璃瓶，包装规格：1瓶/盒。

遮光、密闭，在冷处（2-10℃）保存。

24个月。

国家基本药物目录;国家基本医疗保险和工伤保险药品