注射用重组人凝血因子VⅡa说明书

Recombinant Human Coagulation Factor VⅡa for Injection

人凝血因子

主要成分：重组人凝血因子Ⅶa 重组人凝血因子Ⅶa 是通过基因工程技术，利用幼仓鼠肾细胞（BHK 细胞）生产的，其分子量约为 50，000 道尔顿。配制后，1 ml 溶液含 0.6 mg 重组人凝血因子Ⅶa。 其他成份：氯化钠、氯化钙二水合物、甘氨酰替甘氨酸、聚山梨醇酯 80、甘露醇和注射用水。

本品为冻干制剂，为白色疏松体，无融化迹象。按标示量加入灭菌注射用水溶解后应为澄清无色液体，无味、无肉眼可见异物、无浑浊和沉淀。

用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血。 凝血因子Ⅶ或Ⅸ的抑制物 ＞ 5BU 的先天性血友病患者； 预计对注射凝血因子Ⅶ或凝血因子Ⅸ，具有高记忆应答的先天性血友病患者； 获得性血友病患者； 先天性 FⅦ缺乏症患者； 具有 GPⅡb-Ⅲa 和/或 HLA 抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。

伴有抑制物的血友病 A 或 B 或获得性血友病用量 应在出血发作开始后尽早给予本品。静脉推注给药，推荐起始剂量为 90 μg/每公斤体重。 初次注射本品后可能需再次注射。疗程和注射的间隔将随出血的严重性、所进行的有创操作或外科手术而不同。 用药间隔 最初间隔 2-3 小时，以达到止血效果。如需继续治疗，一旦达到有效的止血效果，只要治疗需要，可增至每隔 4、6、8 或 12 小时给药。 轻度至中度出血发作（包括门诊治疗） 门诊治疗中，早期干预的剂量设定为 90 μg/每公斤体重，可有效地治疗轻度至中度关节、肌肉和粘膜与皮肤出血。间隔 3 小时给药 1 至 3 次以达到止血效果，再注射 1 次以维持止血作用。门诊治疗疗程不得超过 24 小时。 严重出血发作 建议起始剂量为 90 μg/每公斤体重，可在患者去医院途中给药。下列剂量因出血的类型和严重程度而异。最初的用药频率应每隔 2 小时给药 1 次，直到临床情况改善。如果需要继续治疗，可增至每隔 3 小时给药，持续 1-2 天。之后只要治疗需要，可连续增至每隔 4、6、8 或 12 小时给药。对于大出血发作，可能治疗 2-3 周，但如果临床需要，可继续使用本品治疗。 有创操作/外科手术 在治疗之前，应立即给予 90 μg/每公斤体重的起始剂量。2 小时后重复此剂量，随后根据所进行的有创操作和患者的临床状态，在前 24-48 小时内间隔 2-3 小时给药。在大的外科手术中，应间隔 2-4 小时按该剂量给药，连续 6-7 天。在接下来的 2 周治疗中，用药间隔可增至 6-8 小时。进行大的外科手术的患者可给药到 2 至 3 周，直至痊愈。 凝血因子Ⅶ缺乏症 尚无中国人用药经验。 根据国外上市情况，推荐： 用量、剂量范围及用药间隔 治疗出血发作和预防外科手术或有创操作中出血的推荐剂量范围为 15-30 μg/每公斤体重，每隔 4-6 小时给药，直至达到止血效果。注射剂量和频率应视个体而定。 血小板无力症 尚无中国人用药经验。 根据国外上市情况，推荐： 用量、剂量范围及用药间隔 治疗出血发作和预防外科手术或有创操作中的出血的推荐剂量为 90 μg（范围 80-120 μg）/每公斤体重，用药间隔为 2 小时（1.5-2.5 小时）。为确保有效地止血，应至少给药 3 次。由于连续滴注可能疗效不佳，因此建议采用推注给药途径。对于非难治性患者，血小板输注是血小板无力症的一线治疗方法。 治疗监测-实验室检测 无需对本品的治疗进行监测。应根据出血情况的严重性和注射本品后的临床反应指导用药的需求。注射本品后，凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（aPTT）已显示被缩短，但并未证实 PT 和 aPTT 与本品临床疗效相关。 注射液的配制 全部过程应无菌操作。 使重组人凝血因子Ⅶa（NovoSeven）药粉和注射用水达到室温（但不要超过 37 ℃ ），例如将本品握于手中。 除去药粉瓶和注射用水瓶上的塑料保护帽，露出橡皮塞的中心部分。若此保护帽已松或丢失，请不要使用。 用酒精棉球清洁橡皮塞并晾干。 取出移液针头和注射器，将移液针头固定到注射器上，确保针头与注射器连接紧密。小心除去针帽。 将注射器的针栓拉至相当于注射液体积的位置，使空气进入（注射器上 1 ml 即 1cc）。 将移液针从橡皮塞中央插入到注射用水瓶中，并将空气注入到该瓶中直至出现明显阻力。然后将该瓶倒立，将全部注射用水抽到注射器中。此操作需要将针头顶端保持在水中。 将移液针从橡皮塞中央插入到药粉瓶中。将针头瞄准瓶的侧边，然后轻轻注入所有注射用水。须将水流瞄准玻璃壁，不可直接对准粉末，以免混合物“起泡”。此操作需要将移液针保持在瓶中。 轻轻晃动药粉瓶，直到药粉全部溶解。不可振摇，防止“起泡”。仍将移液针置于瓶中。 配制后的重组人凝血因子Ⅶa（NovoSeven）溶液在使用前，应进行目测，以确保溶液无色，并无颗粒物。密闭的一次性注射器与配制好的制剂不会发生任何反应，但不得将配制好的本品持续储存在注射器中。建议配制后，立即使用本品。 重组人凝血因子Ⅶa（NovoSeven）溶液在 25 ℃ 存放时，其理化性质在 24 小时内是稳定的。但从微生物学的角度出发，本品配成溶液后，应立即使用。否则，该溶液的储存时间及条件应由使用者负责掌握，通常在 2 ℃ -8 ℃ 存放时间也不应超过 24 小时，除非在可控的和经验证的无菌条件下配制。 用法 配制后，将瓶子倒置，将所有注射溶液抽进注射器内。此操作须将针头顶端保持在溶液内。 从瓶子中取出移液针。盖上针头帽。然后从注射器上旋下针头。 取出输注管并除去帽。连接到注射器。取下输注管针头上的保护帽，取合适位置，在 2-5 分钟内缓慢静脉注射完本品，注射过程中不要移动针头位置。 将注射器、针头和输注管安全地弃置。 本品不得与输液混合，或以滴注方式给药。未使用的药品或废弃材料应按当地要求处理。

根据上市后用药经验，药物不良反应罕见（＜1/1，000 标准剂量）。例如按系统器官类别分类，上市后的药物不良反应（包括严重的和非严重反应）的报告率如下所示。 血液和淋巴疾病 极为罕见（＜1/10，000） 极少例凝血病的报道，例如 D-二聚体增加和消耗性凝血病。应对“注意事项”中所述的有弥散性血管内凝血风险增加的患者进行严密监测。 心血管疾病 极为罕见（1/10，000） 心肌梗死：请见下面“上市后报告的严重不良反应”部分。 胃肠疾病 极为罕见（＜1/10，000） 曾有极少例恶心的报道。 全身疾病和用药部位情况 罕见（＞1/10，000，＜1/1，000） 曾有疗效不佳（疗效下降）的报道。重要的是本品的给药方案应遵守“用量”中的推荐剂量。 极为罕见（＜1/10，000） 可能会出现发热。极少情况下也可能出现疼痛，尤其是注射部位疼痛。 研究 极为罕见（1/10，000） 曾有丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和凝血酶原水平升高的报道。 神经系统疾病 极为罕见（1/10，000） 曾有包括脑梗塞和脑缺血在内的脑血管疾病的报道：请见下面“上市后报告的严重不良反应”部分。 皮肤及皮下组织疾病 可能出现皮疹。 血管疾病 极为罕见（1/10，000） 曾报道过静脉血栓事件，请见下面“上市后报告的严重不良反应”部分。 曾有出血事件的报道。本品应不会促进出血，但如果疗效不足或采用低于最佳剂量的方案时，既往的出血可能会继续。 上市后报告的严重不良反应包括： 诸如心肌梗死或心肌缺血、脑血管疾病和肠缺血性坏死类动脉血栓事件。在绝大多数情况下，这些患者因基础疾病、年龄或“注意事项”中所述的动脉粥样硬化或伴随病症而容易发生动脉血栓疾病。 例如血栓性静脉炎、深静脉血栓和有关的肺栓塞类静脉血栓事件。在绝大多数情况下，患者因伴有危险因素而易发生静脉血栓事件。应对存在下述情况而导致静脉血栓生成不良事件风险增加的患者进行严密监测：伴随病症、既往血栓史、术后制动或静脉导管的情况。 上市后尚未有过敏性反应的自发性报道，但应对有过敏史的患者进行严密监测。尚未有关于血友病 A 或 B 患者中出现凝血因子Ⅶ抗体的报道。曾有凝血因子Ⅶ缺乏症的患者使用本品后出现Ⅶ因子抗体的个案报道。这些患者既往接受过人血浆和/或血浆来源的凝血因子Ⅶ治疗。体外试验中，两位患者显示出抗体抑制作用。应监测凝血因子Ⅶ缺乏症患者中凝血因子Ⅶ抗体水平。 曾有 1 例血小板无力症患者注射本品后出现血管神经性水肿的自发性报道。

对本品中含有的活性成份，赋形剂，或小鼠、仓鼠或牛蛋白过敏者禁用。

在组织因子表达强度可能高于正常的病理情况下，使用本品有发生血栓事件或导致弥散性血管内凝血（DIC）的潜在风险。 此种情况可能包括晚期动脉粥样硬化疾病、压碎伤、败血症或弥散性血管内凝血患者。 由于本品可能含有痕量的小鼠 IgG、牛 IgG 和其它残余培养蛋白（仓鼠和牛血清蛋白），因此使用本品治疗的患者存在对这些蛋白过敏的极小的可能性。 如果出现严重出血，最好应在专业治疗伴有凝血因子Ⅶ或Ⅸ抑制物的血友病的医院内注射本品，若不能在此医院治疗时，应与专业治疗血友病的医生保持密切联系。 门诊治疗疗程不得超过 24 小时。如果未能止血，须到医院就诊。患者/监护者应尽早地告知医生/监护医院关于本品的使用情况。在注射本品前后，应监测凝血因子Ⅶ缺乏症患者的凝血酶原时间和凝血因子Ⅶ的凝血活性。如果使用推荐剂量治疗后，凝血因子Ⅶa 活性未达到预期水平或出血未得到控制，应怀疑是否产生了抗体并应进行抗体分析。凝血因子Ⅶ缺乏症患者使用本品后形成血栓的风险尚不明确。将本品置于远离儿童的地方。 对驾驶和机械操作能力的影响尚不明确

人体用药中，尚未有药物过量导致血栓并发症的报道，即使意外给药 800 μg/每公斤体重后也未出现此情况。

动物生殖试验表明：静脉推注本品对胎儿发育、生殖力或生育行为无任何影响。妊娠妇女使用本品后是否会导致胎儿损伤或影响生殖能力尚不明确。妊娠妇女应在有明确需要时才使用本品。 尚不明确本品是否在乳汁中分泌。故哺乳期妇女使用本品应给予注意。 关于儿童用药，请参阅国外其它的相关报道和资料，或垂询当地的诺和诺德公司代表。 关于老年患者用药，请参阅国外其它的相关报道和资料，或垂询当地的诺和诺德公司代表。

C级：

本品与凝血因子浓缩物之间的潜在相互作用的风险尚不明确。应避免激活的或未激活的凝血酶原复合体浓缩物与本品同时使用。 据报道，抗纤维蛋白溶解药物能降低血友病患者外科手术中的失血，尤其在矫形外科手术以及纤维蛋白溶解活性高的区域，例如口腔中进行的手术。但使用抗纤维蛋白溶解药物与本品同时治疗的用药经验有限。 配伍禁忌 本品不得与输液混合，或以滴注方式给药。

重组人凝血因子Ⅶa 含有激活的重组凝血因子Ⅶ。止血机制包含 FⅦa 与组织因子的结合。形成的复合物激活 FⅨ至 FⅨa、FⅩ至 FⅩa，以触发凝血酶原向凝血酶的转化，凝血酶激活了损伤部位的血小板和凝血因子Ⅴ和Ⅷ，并通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成止血塞。药理剂量的本品可不依赖于组织因子在损伤部位，直接在活化的血小板表面上激活 FⅩ。这使得在不依赖于组织因子情况下，凝血酶原转化成大量凝血酶。因此凝血因子Ⅶa 的药效学作用导致局部凝血因子Ⅹa、凝血酶和纤维蛋白生成增多。从理论上讲，对于患有潜在疾病的患者，整个凝血系统的激活从而诱发弥散性血管内凝血的可能性不能完全排除。

伴有抑制物的血友病 A 和 B 在 25 个非出血事件和 5 个出血事件中进行的重组人凝血因子Ⅶa（NovoSeven）药代动力学研究采用了 FⅦ凝结试验。给药前和给药后 24 小时内分别取血样作 FⅦ凝结活性测定。单剂量给药 17.5、35 和 70 μg/每公斤体重后的药代动力学呈现线性趋势。非出血事件中平台期和消除期的平均表观分布容积中值分别为 106 和 122 ml/kg，出血事件中平台期和消除期的平均表观分布容积中值则分别为 103 和 121 ml/kg。两组的平均清除率分别为 31.0 ml/h × kg 和 32.6 ml/h × kg。研究还通过平均停留时间和半衰期评价了该药物的消除。非出血发作的数值分别为 3.44 小时和 2.89 小时（中值），出血发作的数值分别为 2.97 小时和 2.30 小时（中值）。在体内试验中，非出血事件的血浆回收率中值为 45.6%，出血事件的血浆回收率中值为 43.5%。 凝血因子Ⅶ缺乏症 从剂量非依赖性参数：总的体内清除率（70.8-79.1 ml/h × kg）、平台期分布容积（280-290 ml × kg）、平均停留时间（3.75-3.80 小时）和半衰期（2.82-3.11 小时）上看，单剂量给药 15 和 30 μg/每公斤体重后的药代动力学显示：两种剂量水平之间无任何显著性差异。体内平均血浆回收率约为 20%。 血小板无力症 尚未考察本品在血小板无力症患者中的药代动力学，但预期与血友病 A 和 B 患者中的相似。 临床前安全性资料 临床前安全性试验中的所有结果均与本品的药理学作用有关。

注射剂

本品应存放于2℃-8℃ （冰箱中）；

36个月。