注射用重组人凝血因子Ⅷ说明书

Recombinant Coagulation Factor Ⅷ for Injection

人凝血因子

本品主要成分为重组人凝血因子Ⅷ

白色饼状物，按标示量加入稀释液复溶后应为澄明液体，无可见不溶性微粒。

甲型血友病患者出血的控制和预防 本品适用于甲型血友病（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和预防。本品不含血管假性血友病因子，因此不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。 甲型血友病患者的手术预防 本品适用于甲型血友病患者的手术出血预防。

本品应在有甲型血友病治疗经验的医师指导下使用。 本品的剂量和治疗持续时间取决于患者因子Ⅷ缺乏的严重程度、出血的部位与范围以及患者的临床状况。应根据患者的临床反应调整给药剂量。在大手术或危及生命的出血事件中，对此替代治疗进行监控尤为重要。 本品所标示的一个国际单位 （IU）的因子Ⅷ的活性大约相当于1 ml正常人血浆中的因子Ⅷ的含量。所需因子Ⅷ剂量的计算基于实践经验，即每公斤体重的1 IU 因子Ⅷ平均可使血浆因子Ⅷ的活性升高约2 IU/dL。可用下面的公式计算所需剂量： 需要剂量（IU）= 体重（kg） × 因子Ⅷ期望升高值（IU/dL或% ）× 0.5 [（IU/k g）/（IU/dL）] 对下列出血的控制和手术预防，根据以下的分期，因子Ⅷ活性不应低于下述相应阶段的特定血浆因子活性水平（以正常值的%或IU/dL表示）。 推荐应用测定血浆中因子Ⅷ活性的方法监测本品的替代治疗，尤其对于外科手术的干预。临床数据支持使用一期法监测本品的治疗。 根据每个甲型血友病患者当前的治疗方案，应建议在旅行时携带充足的因子Ⅷ产品，以满足预期的治疗需要。应建议患者在旅行之前咨询医师。 使用说明 使用本品包装中所提供的预装注射器中的稀释剂（0.9 %氯化钠溶液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药。 配制： 在进行下列操作前须洗净双手。 在复溶操作中应采用无菌操作（即洁净和无菌）。 本品复溶和给药所用的所有物品应在开启其无菌包装后尽快使用，以减少在空气中不必要的暴露。 注意：如输注时需要使用1瓶以上的本品，每瓶药物都应按下列使用说明进行复溶。应移除稀释液注射器，将接合器留在药瓶上，可另用1支一次性大容量无菌注射器，如路厄旋扣注射器（luer lock syringe）抽取每瓶内的复溶物。直到抽取下一瓶药物时，才应当把待抽取药物的稀释液注射器移除，并将大容量路厄旋扣注射器从上一瓶药物中取出插入待抽取药物瓶中。 复溶： 使本品瓶内冻干粉末和预装稀释液的注射器放置至室温。 移除小瓶上的塑料盖，露出胶塞的中央部分。 用酒精棉或使用其它消毒溶液擦拭药瓶顶部，自然晾干。消毒后，切勿用手触摸胶塞，也防止胶塞触及任何物体。 揭开接合器的透明塑料包装保护套。但不要将接合器从包装内取出。 将药瓶放置在一个平整的台面上。握住包装中的接合器，放在药瓶上方。用力下压包装，直到接合器的针头刺入瓶塞内。 如图所示，拿稳稀释液注射推杆底部，并通过严实推压及旋转将注射器推杆的螺纹端装入稀释液注射器柱塞中。操作过程中避免触及注射器的推杆体部。 折断注射器护套的穿孔处，从注射器上折下防启塑料尖嘴护套。不要触摸护套的内侧或注射器尖部。由于稀释液注射器可能需要用护套重新盖住（如果已复溶的本品不立即使用），因此需将护套倒置放在一个干净、最不易被环境污染的台面上。 提起接合器的塑料包装并丢弃包装。 将药瓶放在平整的台面上。将注射器尖部插入接合器开口处，顺时针用力旋转推动注射器直到锁定，以将稀释液注射器连接在接合器上。 缓慢下压注射器推杆，将所有稀释液注入药瓶内。 保持注射器与接合器相连接，轻轻摇晃药瓶内的液体，直到粉末溶解。 注意：注射前应肉眼检查最终溶液有无颗粒物质；此溶液应为无色澄清至淡乳白色，否则应丢弃另使用新的本品。 倒置药瓶，缓慢将溶液吸入注射器内。 缓缓地逆时针旋转拔出注射器，将注射器与接合器分离。丢弃药瓶与接合器。 注意：如果不立即使用，应小心盖上注射器护套。不要触摸注射器尖部或注射器护套的内侧。 给药前，复溶后的溶液可在室温下保存。但必须在复溶后3小时内给药。 本品复溶后含有聚山梨酯80，已知其可增加邻苯二甲酸二-（2-乙基己基）盐（DEHP）从聚氯乙烯（PVC）中的提取。这一点在本品的配制和给药（包括在PVC容器中的保存时间）过程中应予以注意。应严格按照【用法用量】中的建议使用本品。 给药： 使用本品包装中提供的预装注射器内稀释液（0.9 %氯化钠溶液，4 ml）复溶本品后，静脉注射给药。给药前应检查本品中有无颗粒物及是否变色。 注射本品时，应使用本品包装中所提供的静脉输液针和预装稀释液注射器，或一次性无菌注射器（如大容量的路厄旋扣注射器）。此外，应使用所附接合器从药瓶中抽吸溶液。 将注射器连接到附带的静脉输液针的螺旋口端。 扎好止血带，用酒精棉擦拭注射部位。 进行静脉穿刺。将静脉输液针的针头刺入静脉内，取下止血带。应在几分钟内完成本品静脉注射。根据患者的舒适程度决定注射速度。 复溶后的本品不能与其它药品共用同一导管或容器。 注射完毕后，取下并丢弃静脉输液针。将所有未使用的溶液、空瓶及使用过的针头和注射器弃入合适的容器内，以防处理不当伤及他人。

临床试验 以下汇总了本品国外临床研究300、301、306、307、310和311所有的不良反应。表2中不良反应发生率基于每次输注药物后的统计。 使用本品可能发生变态反应型超敏反应。超敏反应的表现可能包括荨麻疹、全身性荨麻疹、胸部压迫感、哮鸣、低血压和过敏性反应。 如果发生任何反应，认为与本品的给药相关，应根据患者的反应降低静脉注射速度或终止注射本品。 免疫原性（中和抗体） 甲型血友病患者可能产生中和因子Ⅷ的抗体（抑制物）。与所有凝血因子Ⅷ产品一样，应当对患者的抑制物形成进行监测，应用Nijmegen改进的Bethesda分析，以Bethesda单位（BU）定量。此类抑制物的出现，可能表现为临床反应不佳或出现非预期的血浆因子Ⅷ活性水平低下。此情况下建议与血友病专科联系。 临床试验期间和上市后收到的疗效不足报告主要来源于预防使用的患者。产生了抑制物的患者曾报告过疗效不足和/或因子Ⅷ恢复情况不佳的事件，但未发现抑制物的患者也出现过这些情况。疗效不足表现为：特定关节出血、新发现的关节出血、其他出血或患者发现的新部位自发性出血。为了确保充分的治疗反应，必须对每例患者进行个体化的递增剂量并进行监测，尤其是在开始接受本品治疗的初期。 在关键的III 期临床研究中（研究310），既往接受过治疗的甲型血友病患者用本品进行常规预防和按需治疗，94例受试者使用了至少1剂本品，输液的总次数为6775次。这项研究的主要安全性终点是对于本品FⅧ抑制物的发生率。上述94例患者中有2例患者（2.1%）出现了低滴度的一过性抑制物。 在一项临床试验中（研究301），101例既往未接受过治疗的患者使用本品前一代产品治疗后有32例（32%）出现抑制物：101例中有16例（16%）滴度 > 5 Bethesda单位（BU），有16例（16%）滴度≤ 5 BU。这些患者中出现抑制物前的暴露天数中位值为12天（范围：3~49天）。在16例高滴度（>5 BU）患者中，15例接受了本品前一代产品的免疫耐受（immune tolerance）治疗，11例在免疫耐受处理后最近一次检测时滴度< 0.6 BU。在16例低滴度（≤ 5 BU）患者中，10例接受了本品前一代产品的免疫耐受治疗，其中9例最近一次检测结果< 0.6 BU。因此，免疫耐受治疗的总体有效性为80%（20/25），高应答者为73%，低应答者为90%。其余6例没有接受免疫耐受治疗的低应答患者中有5例最近一次检测结果< 0.6 BU。 在自发性上市后报告中，有既往接受过治疗的患者产生高滴度抑制物的报告。 抑制物发生率的贝叶斯（Bayesian）统计分析 在一项贝叶斯统计分析中，应用研究310的试验结果，更新了本品之前的支持性试验中得出的PTP结果。在该试验中，110例受试者中观察到1例新发抑制物，2例复发性抑制物。本品前代产品的经验是113例PTP受试者中1例出现抑制物。此贝叶斯分析表明，该试验人群（真实的）抑制物发生率的95 %上限的估计值为4.17 %。 上市后经验 本品上市后报告的不良反应：超敏反应（包括过敏性反应），抑制物的形成和治疗反应不足。 因自发报告上述不良反应的人群数量不确定，故尚不能确切评估这些反应的发生频率，也不能确定这些不良反应与药物暴露的因果关系。

对本品任何成份过敏者禁用。 本品禁用于已知对制剂的任何成份有超敏反应史的患者和已知对仓鼠蛋白有超敏反应史的患者。

一般注意事项 患者对本品的临床反应可能存在个体差异。若使用推荐的剂量未控制出血，应测定血浆中凝血因子Ⅷ水平，并给予足够剂量的本品，以获得满意的临床反应。若患者血浆因子Ⅷ水平未达到预期水平，或给予预期剂量后出血未控制，还应怀疑是否存在抑制物（中和抗体），并应做适当检测。 过敏性反应和重度超敏反应 使用本品可能发生变态反应型超敏反应。应当将超敏反应（包括荨麻疹[皮疹伴瘙痒]、全身性荨麻疹、胸部紧压感、哮鸣和低血压）和过敏性反应的早期症状告知患者。 如果发生变态或过敏性反应，应当立即停用本品，并给予适当医疗处理，包括休克的治疗。若出现上述症状，根据反应的种类和严重程度，应建议停用本品，并进行紧急治疗。 中和抗体 使用凝血因子Ⅷ产品的患者可能出现有活性的中和抗体（抑制物）。与使用所有凝血因子Ⅷ产品一样，使用本品时应通过适当的临床观察或实验室检测，监测患者是否有抑制物形成。已有在使用本品后产生抑制物的报告。如果血浆中的因子Ⅷ活性未达到预期的水平，或在合适的剂量下出血没有得到控制，则应测定是否存在因子Ⅷ抑制物。 在存在因子Ⅷ抑制物（尤其是高于5 BU的高滴度抑制物）的患者中，因子Ⅷ治疗可能无效，应考虑换用其它治疗方法。 抑制物在既往未接受过因子Ⅷ产品治疗的患者中很常见，在既往接受过治疗的患者中也有报告。 抗仓鼠蛋白抗体的形成 本品含有痕量中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）蛋白。在接受本品治疗的患者中，可能会发生对该非人源哺乳动物蛋白的超敏反应。 实验室监测检查 根据临床指征，应使用一期法监测患者血浆的因子Ⅷ活性水平，以确定达到并维持足够的因子Ⅷ水平。 推荐根据临床指征，使用因子Ⅷ活性恢复值和其它药代动力学参数指导给药剂量。 监测因子Ⅷ抑制物的形成。如果血浆中的因子Ⅷ活性未达到预期的水平，或在合适剂量下出血没有得到控制，则应测定是否存在因子Ⅷ抑制物，并采用Bethesda 单位 （BU）确定抑制物的滴度。 相容性 在缺少相容性研究的情况下，复溶后的本品不能与其它药品共用同一导管或容器给药。

尚无重组凝血因子Ⅷ产品使用过量的相关症状的报告。

本品尚未进行动物生殖方面的研究。尚不清楚本品是否会对胎儿造成伤害，或是否会影响生殖能力。尚无关于因子替代治疗对分娩影响的研究信息。 由于甲型血友病在女性中罕有发生，因此缺乏妊娠期应用因子产品的经验。只有在有明确指征时才能在妊娠女性中使用本品。尚不清楚本品是否会被分泌至人类乳汁中。 由于甲型血友病在女性中罕有发生，因此缺乏哺乳期应用因子产品的经验。只有在有明确指征时才能在哺乳期女性中使用本品。本品在既往接受过治疗的 6 岁以下患者中的研究正在进行中。 在 7 例既往接受过治疗的 12～16 岁患者中进行了本品药代动力学研究。在这些患者中，药代动力学参数与成人接受 50 IU/kg 一次给药后的结果相似。 目前尚未获得本品在中国儿童中使用的临床研究数据。本品的临床试验尚未纳入≥ 65 岁受试者。总体而言，老年患者的剂量选择应个体化。

尚不明确。

活化因子Ⅷ是活化因子Ⅸ的辅因子，可加快因子Ⅹ转化为活化因子Ⅹ。活化的因子Ⅹ可将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白可形成不溶性凝块。本品（注射用重组人凝血因子Ⅷ，BDDrFⅧ）是重组 DNA 产品，其功能特点与内源性因子Ⅷ相当。因子Ⅷ是甲型血友病（典型性血友病）患者缺乏的特异性凝血因子。本品给药可升高因子Ⅷ的血浆水平，并可使这些患者的凝血缺陷得到暂时纠正。

重复给药毒性 大鼠重复给药试验 SD大鼠（4/性别/组）接受本品0 （溶剂）、200、400、800、1600 IU/kg/天的每日一次静脉给药，给药10或11天。本试验的NOAEL（未观察到毒性反应剂量）≥1600 IU/kg/天。 SD大鼠（10/性别/组）每日一次静脉给予本品，剂量为0（溶剂）、50、250、1250 IU/kg/天，给药4周。在本品给药动物中，存在对本品的剂量相关性抗体诱导反应。在250和1250 IU/kg/天剂量组的少数动物中，APTT（活化部分凝血酶原时间）轻微延长。认为APTT的轻微延长继发于抗BDDrFVIII抗体的应答反应，该应答反应可能会中和外源性重组人因子Ⅷ和大鼠内源性因子Ⅷ活性。此中和反应会导致APTT延长。本试验的NOAEL≥1250 IU/kg/天。 猴重复给药试验 食蟹猴每天一次静脉给予BDDrFVIII，剂量为0 （溶剂） （1/性别）、800 （2/性别）、1250 （2/性别） IU/kg/天，共给药7天。在第7天，与既往未接受给药的动物相比，4只既往接受过给药的动物中的3只动物的血浆因子Ⅷ活性下降。这提示出现了抗体应答，使外源性重组人因子Ⅷ和猴内源性因子Ⅷ活性均受到中和。但在该试验中，未对抗BDDrFVIII抗体进行检测。本试验的NOAEL≥1250IU/kg/天。 食蟹猴（3/性别/组）静脉给予本品 4周，剂量为0（溶剂）、50、250和1250 IU/kg/天。除进行了全面性临床检查、临床实验室检查和尸检外，还分别在试验前、第13、20和28天，评估了因子Ⅷ的血浆活性；在试验前和第28天，对抗本品抗体及其中和活性进行了检测。试验中发现1只动物死亡，3只因处于濒死状态而被处死。这些动物的死亡发生于计划采血日（第20和第28/29天）或在采血日后不久，每只动物的主要体征是静脉注射部位的出血和/或明显贫血。与给药相关的临床体征是广泛性出血和静脉注射部位瘀伤。2只濒死动物出现体重下降，1只濒死动物出现食物摄入下降。在250和1250 IU/kg/天剂量组的动物中，出现了剂量和时间依赖性抗BDDrFVIII抗体，并伴有APTT延长、红细胞指数（PCV、Hb和RBC计数）下降，和因子Ⅷ血浆活性下降。 可观察到的治疗相关性病变仅限于静脉注射部位及其它散在部位的出血，这些变化主要见于250和1250 IU/kg/天剂量组的动物。组织学方面的治疗相关性变化包括静脉注射部位及各种其它器官的出血，包括心脏、皮下组织、膀胱、脊椎管、骨骼肌、胃肠道和结缔组织。心脏是出血和水肿这类组织学病变的易发部位，并可伴继发性炎症及早期纤维化，有时与心肌退行性病变有关。 关于本试验中所观察到的所有不良影响，认为与对重组人因子Ⅷ和猴内源性因子Ⅷ的中和抗体应答有关。 中和抗体应答可导致获得性血友病综合征，并易发多器官出血，以及死亡、垂死、贫血和出血诱发的炎症。本试验的NOAEL为50 IU/kg/天。但在任何剂量下，均未观察到与BDDrFVIII免疫原性无关的不良影响。 致突变试验 BDDrFVIII静脉给药，剂量为2490、4980、9960 IU/kg/天，小鼠骨髓微核试验结果为阴性。 局部耐受性试验 猴中开展的重复给予Xyntha试验中，对局部注射部位进行了镜检评估。所有试验动物，包 括对照组的注射部位均可见红斑。镜检结果：在接受Xyntha注射的动物中以及对照组动物中的注射部位，可见轻、中度血管周围和血管嗜中性粒细胞浸润性炎症和/或纤维化，并常伴有出血。接受Xyntha注射的试验动物中，出血程度较对照组更重。

注射剂

于2～8℃避光保存和运输。禁止冷冻。

36个月。