注射用重组人凝血因子IX说明书

Recombinant Coagulation Factor IX for Injection

人凝血因子

主要成份：重组人凝血因子 IX。 辅料：蔗糖、甘氨酸、L-组氨酸、聚山梨酯 80等。

白色饼状物，复溶后为无色、澄明溶液。

1.控制和预防乙型血友病患者出血 本品适用于控制和预防乙型血友病（先天性凝血因子 IX 缺乏症或 Christmas 氏病）成人及儿童患者出血。 2.乙型血友病患者的围手术期处理 本品适用于乙型血友病成人及儿童患者的围手术期处理。 注：以上儿童适应症主要依据国外临床试验结果，尚未获得中国儿童的临床数据。 本品 不适用于： a. 治疗其他凝血因子缺乏症（例如，因子 II、VII、VIII和 X） ， b. 治疗有凝血因子 VIII抑制物的甲型血友病患者， c. 逆转香豆素诱导的抗凝作用， d. 治疗肝脏依赖性的凝血因子水平低下导致的出血。

一般用药考虑 本品使用包装中所附的0.234%氯化钠稀释液将冻干粉复溶后供静脉注射用。  应在有乙型血友病治疗经验的医师指导下使用本品。  瓶身上标示重组人凝血因子IX的规格，并用国际单位（IU）表示。  接受包括本品在内的所有因子IX产品治疗时，均需个体化调整剂量。所有因子IX产品的剂量和治疗持续时间均取决于因子IX缺乏的严重程度、出血的部位与程度以及患者的临床情况、年龄和因子IX的活性恢复值。 为了确保达到所需因子IX的活性水平，尤其是对于外科手术，建议用凝血因子IX活性检测方法精确地监测凝血因子IX的活性。为了将剂量调整至合适水平，剂量调整时应考虑因子IX活性、药代动力学参数（如半衰期和因子IX活性恢复值）以及临床情况等因素。 本品给药剂量可能不同于血浆源性凝血因子IX产品。如患者因子IX活性恢复值低，可能需要增加本品剂量，甚至可用到两倍于根据最初经验计算得出的剂量，以便使体内的因子IX活性达到设定的升高值。 临床试验中的成人患者平均活性恢复值 对于既往接受过治疗的成人患者，平均每公斤体重给予1 IU本品，能使体内因子IX的活性平均增加0.8 ± 0.2 IU/dL（范围：0.4～1.2 IU/dL）。公式2阐述了剂量估算方法。如果按每公斤体重给予本品1 IU，可使因子IX活性平均增加0.8 IU/dL 临床试验中的儿童患者（< 15岁）平均活性恢复值 对于儿童患者平均每公斤体重给予1 IU本品能使体内的因子IX活性平均增加0.7 ± 0.3 IU/dL（范围：0.2～2.1 IU/dL，中位值为0.6 (IU/kg)/(IU/dL)）。公式3阐述了剂量估算方法。如果按每公斤体重给予本品1 IU，可使因子IX活性平均增加0.7 IU/dL，则见下表： 药物剂量应根据患者的临床反应进行调整。本品在患者体内的药代动力学（例如半衰期，体内活性恢复值）以及患者对本品的临床反应可能不同。尽管剂量可以根据上述方法进行估算，但强烈建议条件允许时，应进行适当的实验室检查，包括持续的因子IX活性测定。 在治疗过程中，建议准确测定因子IX的水平，以指导给予本品的剂量和重复注射的频率。特别是当有重大的外科手术时，必须通过凝血分析（血浆内凝血因子IX活性）对替代疗法进行精确地监测。每个患者对因子IX的治疗反应可能不同，表现为达到不同的体内活性恢复水平，以及表现出不同的半衰期。 本品可以用于重度乙型血友病患者出血的长期预防治疗。在一项常规的次级预防性治疗临床试验中，既往接受过治疗的成人患者接受本品的平均剂量为40 IU/kg（范围13～78 IU/kg），给药间隔3～4天。在年轻的患者中，所需的给药间隔可能更短，或剂量可能更大。 与所有因子IX产品相同，使用本品应监测是否出现因子IX抑制物。

本品不良反应按国际医学科学组织协会使用的发生率术语和范围： 很常见：≥10%；常见：≥1%；少见：≥0.1%且＜1%；罕见：≥0.01%且＜0.1%；非常罕见：＜0.01% 以下汇总了既往接受过治疗的患者参加的关键性临床试验和上市后报告的不良反应。发生率基于一项包含 65名患者的临床试验。 按全身各系统分类的每次注射不良反应发生率： 全身 罕见：超敏／变态反应（包括但不限于荨麻疹、全身性荨麻疹、寒战、潮红、血管性水肿、胸闷、喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、喘鸣、头昏、低血压、心动过速、视物模糊）过敏反应 血液和淋巴系统异常 罕见：IX因子抑制物a 血管异常 罕见：注射部位静脉炎 神经系统异常 少见：头晕、头痛 罕见：震颤、嗜睡 肾脏和泌尿系统异常 罕见：肾梗死b 心脏异常 罕见：低血压、心动过速 呼吸、胸和纵隔异常 罕见：呼吸窘迫 非常罕见：干咳 胃肠道异常 少见：恶心 罕见：呕吐 皮肤 罕见：血管性水肿、注射部位蜂窝织炎、荨麻疹、皮疹 特殊感觉 少见：味觉改变 全身和用药部位不适 少见：注射部位反应（局部瘙痒和红斑）、注射部位疼痛（局部刺激症状） 罕见：发热 注：a. 低滴度一过性抑制物形成。 b. 1例丙肝抗体阳性患者应用本品治疗出血后 12 天发生肾梗死。尚不明确梗塞与之前应用本品的关系。患者继续接受本品治疗。 某些病例中，超敏反应会进展为重度过敏反应。变态反应的出现与因子 IX 抑制物的产生具有时间相关性。如果发生变态／过敏反应，应立即停用本品。 乙型血友病患者可能出现中和抗体（抑制物） 。 上市后经验 以下为本品上市后报告的不良反应（也见于血浆源性凝血因子 IX 产品） ：因子 IX活性恢复不足、治疗反应不佳、出现抑制物、过敏反应、血管性水肿、呼吸困难、低血压和血栓形成。 上述不良反应来源的自发报告人群数量不详，故尚不能确切评估这些反应的发生率或确定与药物暴露的因果关系。 尚未确立连续滴注本品的安全性和疗效[ 见注意事项 ]。曾有血栓形成的上市后不良事件报告，包括危重新生儿经中心静脉导管持续滴注本品时，发生危及生命的上腔静脉综合征（SVC） 。也曾有外周血栓性静脉炎和深静脉血栓形成（DVT）的病例报告。 在某些病例中，本品以连续滴注方式给药，但该给药方法尚未获得批准[见用法用量]。

1.对本品任何成份过敏者禁用。 2.对中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）蛋白过敏者禁用。

1. 一般注意事项 患者对本品的临床反应可能存在个体差异。若使用推荐的剂量未控制出血，应测定血浆中凝血因子 IX 水平，并给予足够剂量的本品，以获得满意的临床反应。若患者血浆因子 IX 水平未达到预期水平，或给予预期剂量后出血未控制，还应怀疑是否存在抑制物（中和抗体） ，并应做适当检测。 2. 过敏反应及严重超敏反应 对于所有凝血因子 IX 产品，包括本品，均曾报告变态反应中的超敏反应，包括过敏反应。这些事件的出现与因子 IX 抑制物经常产生存在的时间相关。应将超敏反应的早期症状和体征告知患者，包括瘙痒、皮疹、荨麻疹、全身性荨麻疹、寒战（冷颤） 、面部肿胀、头晕、低血压、恶心、血管性水肿、胸闷、胸部不适、咳嗽、喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、喘鸣、潮红、全身不适、疲劳、头昏、心动过速、视物模糊和过敏反应。如果发生变态反应，应立即停药，并给予适当医疗处理，也包括治疗休克。若出现任一上述症状，根据反应的种类和严重程度，应建议停用本品，并进行紧急治疗。 本品含有微量中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞）蛋白，患者应用本品后可能对这些非人类哺乳动物的蛋白产生超敏反应。 3. 血栓栓塞并发症 尚未确立连续滴注本品的安全性和疗效。曾有血栓形成的上市后不良事件报告，包括危重新生儿经中心静脉导管连续滴注本品时发生危及生命的上腔静脉综合征（SVC）。 既往曾有报告，给予来自人血浆的含有因子 II、VII、IX 和 X 的因子 IX 复合物浓缩制剂后，患者出现血栓栓塞性并发症。尽管本品不含除因子 IX 外的其它凝血因子，但应注意，本品仍有潜在发生血栓形成和弥散性血管内凝血(DIC)的风险（这些风险曾在应用其它含有因子 IX 产品后观察到） 。基于血栓栓塞性并发症的潜在风险，肝病患者、术后患者、新生儿、有血栓栓塞或 DIC 风险的患者应谨慎应用本品，权衡应用本品的利益及这些并发症的风险。 4. 肾病综合征 曾有报告，体内存在因子 IX 抑制物且有因子 IX 变态反应史的乙型血友病患者，用因子 IX 产品免疫耐受诱导出现肾病综合征。本品行免疫耐受诱导的安全性和疗效尚未确立。 5. 中和抗体（免疫原性） 应用含凝血因子 IX 产品的患者中曾检测到活性中和抗体（抑制物） 。与所有因子 IX 产品相同，使用本品应通过适当的临床观察和实验室检查监测是否出现因子 IX 抑制物。已有报告，在本品给药后有抑制物的形成。如果血浆中因子IX 活性未达预期水平，或预期剂量下未控制出血，则应测定因子 IX 抑制物的浓度。 体内存在因子 IX抑制物的患者若后续应用因子 IX，出现过敏反应的风险可能增加。出现变态反应的患者应接受评估是否存在因子 IX 抑制物。初步信息提示，患者中因子 IX 基因如存在较大的缺失突变，可能与抑制物形成及急性超敏反应的风险增加之间存在相关性。对已知因子 IX 基因有较大缺失突变的患者，应密切观察急性超敏反应的症状和体征，尤其是在应用本品的初期。 鉴于使用因子IX浓缩制剂有变态反应的可能性，应在医生指导下进行因子IX前的初始治疗（约前10 ～20次），以便为出现变态反应的患者提供合适的医疗处理。 6. 实验室监测检查 （1）根据临床指征，应通过一期法监测患者因子 IX活性水平，确定因子IX活性已达到并维持在适当水平 [ 见用法用量 ]。 （2）如果血浆中因子 IX活性未达预期水平，或本品推荐剂量下未控制出血，应监测患者抑制物形成情况。用于测定是否存在因子IX抑制物的检测应采用Bethesda单位（BUs）确定滴度。 7. 对驾驶和使用机器能力的影响 未进行任何关于本品对驾驶和使用机器能力的影响的研究。 8. 建议每次患者使用本品时均尽可能记录产品的名称和批号。

尚无重组凝血因子Ⅸ产品过量所致相关症状的报告。

尚无本品在动物生殖方面的研究。 由于乙型血友病在女性中罕有发生，因此缺乏妊娠妇女应用因子Ⅸ产品的经验。只有在有明确指征时才能在妊娠妇女中使用本品。尚无本品在动物哺乳方面的研究。 由于乙型血友病在女性中罕有发生，因此缺乏哺乳期妇女应用因子Ⅸ产品的经验。只有在有明确指征时才能在哺乳期妇女中使用本品。在既往接受过治疗的（PTP）和既往未接受过治疗（PUP）的儿童患者中评价了本品的安全性、疗效和药代动力学[见用法用量、临床试验、 药理毒理、药代动力学和不良反应]。 通常儿童患者（< 15 岁）活性恢复值较低，可能需要调整剂量（注：本品儿童使用剂量主要依据国外临床试验结果，尚未获得中国儿童的临床数据）。 接受 BeneFIX 治疗的 6 岁以下儿童患者中，按需治疗和手术的记录有限。预防性应用的平均剂量（±标准差）为 63.7 (±19.1) IU/kg，间隔 3 至 7 天。在年纪较轻的患者中，所需的给药间隔可能更短，或剂量可能更大。在 22 名可评估的患者中，常规预防所需因子 IX 的量为每年 4607 (± 1849) IU/kg，即每月 378 (± 152) IU/kg。应严密监测因子Ⅸ在血浆中的活性，并根据临床指征，对药代动力学参数（如体内活性恢复值和半衰期等）进行计算，以便对剂量进行适当的调整。如果在常规预防或治疗期间，需要重复给予>100 IU/kg 的剂量，就应考虑换用另一种因子Ⅸ产品。本品临床研究中年龄≥65 岁的受试者数据有限，故尚无法判定老年患者的临床反应是否和年轻患者不同。和其他接受本品的患者一样，老年患者的剂量选择应注意个体化。

尚不明确。

注射用重组人凝血因子Ⅸ是一种以重组 DNA 技术生产的纯化蛋白，其初级氨基酸序列与血浆源性因子ⅨAla148 等位基因型一致，可暂时性替代缺失的有效凝血所需的凝血因子Ⅸ。乙型血友病患者的活化的部分凝血酶原时间（aPTT）延长。凝血因子Ⅸ浓缩物治疗可以通过暂时性替代因子Ⅸ，使 aPTT 恢复正常。注射用重组人凝血因子Ⅸ增加了血浆中因子Ⅸ水平，并能暂时性纠正乙型血友病患者的凝血缺陷。

注射用重组人凝血因子IX 的Ames试验、染色体畸变试验结果为阴性。 尚未进行本品的致癌性和生殖毒性研究。

国外临床研究对本品的疗效做出了评估，研究中128例受试者接受本品用于按需治疗、预防出血（预防性），或手术时的止血处理（手术预防性治疗）。 56例PTP和63例PUP患者接受了按需或预防性治疗。对PTP进行随访时间的中位数为24个月（平均为23.4 ± 5.3个月），暴露天数的中位数为83.5天。对PUP进行随访时间中位数为37个月（平均为38.1 ± 16.4个月），暴露天数的中位数为89天。 55例PTP和54例PUP应用本品治疗出血。成功控制的出血类型包括关节出血及软组织和肌肉出血。未报告出血严重程度相关的数据。所有PTP患者按需治疗中, 88%的效果被评定为“非常好”或“好”。 20例PTP患者定期应用本品作为次级预防用药（可能已经表现出血友病性关节病或关节病临床征兆的患者，定期应用本品预防出血），每周平均输注2次。32例PUP患者常规预防性给予本品（初级和次级预防）。24例PUP患者每周至少应用2次本品，8例PUP每周应用1次本品。7例PTP患者在输注后48小时内发生了26次自发性出血。5例PUP患者在输注后48小时内报告了6次自发性出血。每周接受1～2次预防性治疗的PTP患者，93%疗效被评定为“非常好”或“有效”。 在PTP和PUP中评价了手术止血的效果。28例PTP患者共接受了36次手术，包括23台大手术（其中有6台复杂性拔牙手术）。23例PUP患者共接受了30次手术，其中28台为小手术。在整个手术期间止血效果均可维持；然而，1例PTP受试者需要清除手术伤口部位血肿，另1例应用了本品的PTP患者拔牙后因拔牙部位渗血而需进一步手术治疗。所有受试者均未见血栓形成的临床证据。 PTP手术患者体内因子IX活性中位增加值为0.7 （IU/dL）/（IU/kg）(范围：0.3 ～1.2 IU/dL；平均0.8 ± 0.2 （IU/dL）/（IU/kg）)。PTP手术患者本品清除半衰期的中位数为19.4小时（范围：10～37小时；平均21.3 ± 8.1小时）。 例PUP采用连续滴注方案进行了9次大手术。PUP的5次手术采用连续滴注超过3～5天的方案。尽管通过脉冲替换和连续滴注方案旨在恢复并维持止血的体内因子IX水平，但本品连续滴注用于乙型血友病患者手术预防的临床研究经验仍有限，尚不能确立本品连续滴注给药的安全性和临床疗效。 对参加PTP、PUP和手术研究的所有受试者血栓形成的临床证据进行了监测，PUP或手术受试者无血栓形成的报告。1例PTP受试者因出血应用本品后12天发生肾脏血管梗塞；梗塞与之前本品用药之间的关系不明确。获得的在41例PTP和7例手术受试者在输注前至输注后24小时的血栓形成相关的实验室结果（血纤维蛋白肽A和凝血酶原片断1+2），依据这些研究结果并不能得出结论。29例PTP受试者中，应用本品后血纤维蛋白肽A水平升高，其中22例受试者在基线时即存在血纤维蛋白肽A水平升高。手术受试者未显示凝血活性显著增加的迹象。

37 例 PTP 成人患者（>15 岁）中，在 10 分钟内单剂静脉注射 50 IU/kg（无菌注射用水复溶） ，体内的因子 IX 活性恢复与注射前相比平均增加了 0.8 ± 0.2 （IU/dL）/（IU/kg） （范围：0.4～1.4 （IU/dL）/（IU/kg） ） ，平均生物半衰期为 18.8 ± 5.4 小时（范围：11～36 小时） 。对 PTP 进行随机交叉药代动力学研究中，使用本品所致的体内活性恢复程度统计学上显著低于采用高度纯化的血源性凝血因子 IX 制剂（pdFIX）得到的恢复值（低 28%，p < 0.05） 。 两种制剂的生物半衰期无显著性差异。本品分子相对于 pdFIX 的结构差异是导致活性恢复值较低的原因。在后续最长达 24 个月的评价中，药代动力学参数与最初结果相似。 随后给药剂量为 75 IU/kg 的随机、交叉药代动力学研究中，用 0.234%氯化钠稀释液复溶的本品在 24例 PTP中（≥ 12岁）显示出与先前使用无菌注射用水复溶相似的药代动力学特征。此外，在本品重复给药后（给药周期为 6 个月） ，对 23 例 PTP 的药代参数进行随访，结果发现与最初得到的参数相比无变化。 儿童患者（≤15岁） 19 例 PTP 儿童患者（4 至≤ 15 岁）接受了长达 24 个月的药代动力学评估。58 例小于 15 岁（基线时）的 PUP 研究中，至少一次在注射后 30 分钟内（有或无出血的情况下）评估因子Ⅸ活性的恢复，在 60 个月内共收集到 202 次活性恢复评估，与来自PTP 中的 19 次活性恢复评估进行了合并，并按年龄组在表 13 中进行了总结。在新生儿中有一次活性恢复评估，数值为 0.46（IU/dL）/（IU/kg） 。总体平均活性恢复值和凝血因子 IX消除半衰期分别为每 IU/kg 0.7 ± 0.3 IU/dL和 20.2 ± 4.0小时。

注射剂

250 IU/瓶；500 IU/瓶；1000 IU/瓶；2000 IU/瓶

本品包装内含： 1个含 250、500、1000或 2000 IU重组人凝血因子 IX冻干粉的药瓶； 1个内含 5 ml 0.234 % 氯化钠稀释液的无菌预充注射器； 1个接合器； 1支无菌静脉输液针。

于 2~8℃避光保存和运输。禁止冷冻。

36个月。