二甲双胍格列吡嗪片说明书

Metformin Hydrochloride and Glipizide Tablets

盐酸二甲双胍

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日20mg格列吡嗪2000mg二甲双胍。本品应与食物一起服用且从较低剂量开始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免低血糖（主要由格列吡嗪引起），减少胃肠道不良反应（主要由二甲双胍引起），并针对不同患者确定能充分控制血糖的最低有效剂量。特殊患者人群不推荐二甲双胍格列吡嗪片在妊娠期或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对 肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功能进行监测以防止出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症。

大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖在一项使用二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。 　　 胃肠道反应在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。

二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用： 1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。 　　 2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。 　　 3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。 　　 4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 　　 5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

1.警告 　　盐酸二甲双胍乳酸中毒：乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，可能发生于给予本品治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%，乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸盐水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比例增大的电解质紊乱。如果二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，则二甲双胍的血浆浓度水平一般＞5μg/ml。 据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03/1000患者一年，约0.015致死例/1000患者一年），所报道的病例主要发生于有明显肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内/外科治疗以及接受多种药物的患者中。必须接受药物治疗的充血性心衰患者，尤其是患有非稳定性或急性心衰的患者，容易出现低灌注和血氧不足的危险，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加。采取定期监测接受二甲双胍的肾功能以及给予最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒只有通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能给予本品。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止使用本品。因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应注意急性或慢性过量酒精的摄取，因为酒精可增强二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 　　乳酸性酸中毒的发作通常比较轻微，仅伴有一些非特殊症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特殊性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压以及伴有更明显酸中毒迹象的抵抗性慢性心律失常。患者及医生均均应充分意识到出现这些症状可能的重要意义，应指导患者在出现这些症状时立即通知医生，直至清楚这一状况前均应停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都是有参考价值的。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起的。 　　 2.对增加心血管死亡率风险的特别警告 　据报道，与仅有饮食或饮食加上胰岛素疗法比较，口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动（UGDP）为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果提出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 　　 在UGDP报道中，采用饮食加固定剂量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治疗5-8年的患者，其心血管死亡率大约是仅采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 　　虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑，认为这项警告也适用此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式及化学结构。

本品可引起低血糖，因此，适当的患者选择、剂量以及指导，对于避免出现潜在的低血糖风险就十分重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖药或酒精等，都会增加低血糖的风险。 肾功能不足可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍两种药物水平的升高。 肝功能不足可以增加格列吡嗪的药物水平以及减小糖异生能力，两种情况均可增加低血糖的风险。 老龄、过劳、营养不良以及那些肾上腺或垂体分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影响。低血糖症状在老年以及使用β-肾上腺素阻断剂人群中往往比较难被识别。

格列吡嗪磺脲类包括格列吡嗪的药物过量可导致低血糖，未出现意识丧失和神经症状的轻度低血糖症状应采取积极的口服葡萄糖以及调整给药剂量和/或饮食方式等措施进行治疗。应持续对患者进行密切监测直到确信患者已脱离危险。严重的低血糖反应如昏迷、癫痫发作以及其他神经损害的发生率很低，但需要给予急诊处理以及住院治疗。如果怀疑或诊断患者为低血糖引起的昏迷，应立即静脉注射50%浓度的葡萄糖液，随后静脉输注浓度较稀的10%葡萄糖液。输注速度为维持血糖水平高于100mg/dL，因为即使在临床上出现明显的恢复后也可能再次发生低血糖，故应密切监测患者至少24-48小时。肝病患者血浆中格列吡嗪的清除期将会延长。因为格列吡嗪与蛋白发生广泛的结合，故血液透析似乎并无益处。盐酸二甲双胍包括摄取量超过50g时会发生盐酸二甲双胍的药物过量，根据报道大约有10%的病例出现低血糖，但尚不确定其原因与盐酸二甲双胍有关。据报道二甲双胍药物过量的患者中乳酸性酸中毒的发生率约为32%（见警告），在血液动力学良妤的条件下，二甲双胍透析的清除率可以达到170ml/min，因此，对疑有二甲双胍药物过量的患者采用血液透析来除去蓄积的药物是一种有效的方法。

本品在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，故儿童禁用本品。 无论在初始治疗或二线治疗试验中，均没有发现老年患者与较年轻患者之间总体有效性和安全性有任何差异。在其他报道的临床实践中也没有发现老年患者与较年轻患者之间反应性的差异，但不能排除年龄较大个体患者有更高的敏感性。已知盐酸二甲双胍主要经肾脏排泄，且肾功能受损患者对该药存在严重不良反应的风险，本品只可在肾功能正常的患者中使用。因为年龄增加与肾功能降低有关，本品在年龄较大的患者中应慎用。剂量选择应慎重并根据定期、仔细的肾功能监测情况确定。一般情况下，老年患者不得增加到本品的最大使用剂量。孕妇禁用。 哺乳期妇女禁用。

C级：

二甲双胍格列吡嗪片某些药物可能产生高血糖，导致对血糖控制功能的丧失，这些药物包括噻嗪类及其他利尿剂、皮质激素类、酚噻嗪类、甲状腺产品类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经类药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察血糖控制作用的丧失。而当接受本品治疗的患者停止使用这些药物时应密切观察患者出现低血糖。二甲双胍与血浆蛋白的结合率几乎可以忽略不计，故与和血清蛋白广泛结合的磺脲类药物相比，二甲双胍与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺类、氯霉素和丙磺舒发生相互作用的可能性很小。 格列吡嗪磺脲类致低血糖作用可被某些药物增强，包括非甾体抗炎药、某些氮唑类以及其他与蛋白高度结合的药物如水杨酸盐、磺胺类、氟霉素、丙磺舒、香豆索类、单胺氧化酶抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察低血糖的发生，而当接受本品治疗的患者停止使用上述药物时，应密切监测患者血糖控制作用的丧失。体外与人血清结合试验研究表明，格列吡嗪的结合与甲苯磺丁脲不同，并且不与水杨酸盐和双香豆素发生相互作用，然而，将这些结果推及至临床情形以及本品与这类制剂合用时应予慎重。据报道口服咪康唑与降糖药能发生潜在的相互作用导致严重的低血糖，但尚不清楚通过静脉、局部和阴道给予咪康唑制剂是否也会发生这种相互作用。在正常志愿者中进行的安慰剂对照交叉研究显示了同时给予氟康唑和格列吡嗪会产生这种作用，所有受试者先单独接受格列吡嗪，此后给予7天每日口服一次100mg的氟康唑，结果给予氟康唑后格列吡嗪的AUC平均百分比增加56.9%（范围：35%～81%）。盐酸二甲双胍呋塞咪在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍-呋塞咪的药物相互作用试验结果显示，两种药物的药代动力学参数均受到同时给药的影响，呋塞咪可使二甲双胍血浆C_max增加22%、AUC增加15%，但二甲双胍的肾脏清除率没有明显变化。当与二甲双胍合用时，呋塞咪的C_max和AUC分别比单用时减少31%和12%．末端半衰期降低32%，但肾脏清除率没有明显变化。尚没有关于二甲双胍和呋塞咪长期合用相互作用的资料。硝苯地平在健康志愿者中进行的单剂量、二甲双胍-硝苯地平的药物相互作用试验结果显示，同时给予硝苯地平分别使二甲双胍的血浆C_max和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加，而T_max和半衰期不受影响，硝苯地平似乎能增强二甲双胍的吸收，但二甲双胍对硝苯地平的影响很小。阳离子药物经肾小管清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、喹纳定、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄啶或万古霉素），理论上可通过竞争普通肾小管运输系统而可能与二甲双胍发生相互作用。在健康志愿者中进行的单剂量和多剂量、二甲双胍-西米替丁药物相互作用研究中证实了两者的相互作用，二甲双胍在血浆和全血中的峰浓度均增加60%．AUC值增加40%、单剂量研究中的消除相半衰期未见改变。二甲双胍对西米替丁的药代动力学没有影响。虽然这种相互作用只是理论上的（西米替丁除外），对于正在接受主要经过肾小管系统分泌的药物的患者应密切监测，并建议对本品和干扰药物的剂量进行调整。其它在健康志愿者单剂量药物相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍与布洛芬的药代动力学不受同时给药的影响。

本品为格列吡嗪与盐酸二甲双胍的复方制剂，两种药物通过互补的作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。格列吡嗪通过刺激胰腺中胰岛素的释放来降低血糖，这种作用依赖于胰岛中的功能性β细胞。胰腺外作用在口服磺脲类药物的降糖机制中可能也发挥一定的作用。格列吡嗪长期降糖的作用机制尚不完全明确。在人体中，格列吡嗪通过进餐刺激胰岛素的分泌。即使长期服用格列吡嗪，在禁食状态下胰岛素水平也不会升高，但在服药至少6个月后餐后胰岛素的反应仍能得到提高。盐酸二甲双胍能够改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，降低基础血糖和餐后血糖。盐酸二甲双胍能够降低肝糖的生成，减少肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来提高胰岛素的敏感性。

遗传毒性：格列吡嗪的细菌和在人体致突变试验结果均为阴性。盐酸二甲双胍在体外Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴瘤细胞染色体畸变试验和在体小鼠微核试验中的结果均为阴性。 生殖毒性：在剂量达到临床最大用量的75倍时，格列吡嗪没有对大鼠生育力产生影响。与甲苯磺丁脲等磺脲类药物类似，格列吡嗪在5mg/kg～50mg/kg剂量范围内在大鼠生殖毒性试验中显示出轻度的胚胎毒性，这种作用发生在围产期，且与格列吡嗪的药理作用有关。在大鼠和家兔试验中没有发现格列吡嗪具有致畸作用。盐酸二甲双胍在剂量为本品中二甲双胍每日最高用量的3倍时对雌性和雄性大鼠生育力均无影响。在剂量分别为本品中二甲双胍每日最高用量的2倍和6倍时，在大鼠和家兔中无致畸作用。 致癌性：在给药20个月的大鼠试验和给药18个月的小鼠试验中，格列吡嗪在剂量达到临床最大用量的75倍时没有显示出致癌性。在给药104周的大鼠试验和给药91周的小鼠试验中，盐酸二甲双胍的剂量在本品中二甲双胍每日最高用量的4倍（按体表面积折算）时，在小鼠和雄性大鼠中均未显示出致性，但该剂量可引起雌性大鼠良性子宫间质息肉的发生率升高。

据国外文献报道：吸收和生物利用度METAGLIP在健康志愿者单剂口服本晶的研究中，METAGLIP（格列吡嗪/盐酸二甲双胍片）5mg/500mg的生物利用度等同于格列吡嗪片5mg (GLUCOTROL)和盐酸二甲双胍500mg(GLUCOPHAGE)一起服用。一次给予健康志愿者METAGLIP5mg/500mg与20%葡萄糖溶液，或20%葡萄糖溶液和食物同服，食物对本品格列吡嗪的峰值浓度(Cmax)影响较小，对其药一时曲线下面积(AUC)无影响；给予相同规格的本品时，进食与空腹给予20%葡萄糖溶液相比，其格列吡嗪组分的达峰时间（Tmax）延迟1小时。此外，食物可使二甲双胍组分的Cmax下降约14%．使二甲双胍的Tmax延长1小时，而对AUC无影响。格列吡嗪胃肠道吸收迅速、完全。单剂量口服1～3小时达到峰值。重复给药，格列吡嗪在血浆中无蓄积。健康志愿者中单剂给药总的吸收及分布不受食物的影响，但吸收时间延迟约40min。盐酸二甲双胍空腹下口服500mg盐酸二甲双胍的绝对生物利用度大约为50%-60%。单剂口服500mg、1500mg以及从850到2250mg二甲双胍片的研究显示，吸收量不随剂量增加而成比例增长，其原因是吸收减少而不是清除发生变化。进食可降低盐酸二甲双胍吸收程度且略微延迟吸收，进食条件下给于单剂最850mg二甲双胍片，与空腹时服用相比，食物使二甲双胍的峰浓度减少约40%，AUC减少约25%，并使血浆浓度达峰时间延迟35min。分布格列吡嗪健康志愿者口服或静脉注射给予格列吡嗪1h后，血清蛋白结合率均为98%～99%。静脉给予格列吡嗪后的表观分布容积为11升，显示其主要分布于细胞外液中。通过放射自显影未在检测到雄性和雌性小鼠的脑和脊髓、以及妊娠的小鼠的胚胎中检测有格列吡嗪或其代谢物。在另一项研究中，给予放射性标记的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中检测到极少量的放射活度。盐酸二甲双胍单剂量口服二甲双胍850mg，表观分布容积(V/F)约为654±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍逐步进入红细胞，这种分布与时间有关。按常规临床剂量及给药方式，24～48小时内达到稳态血浆浓度，其一般小于1μg/ml。在临床对照实验中，二甲双胍在最大给药剂量下，其最大血浆浓度不超过5μg/ml。代谢和消除格列吡嗪格列吡嗪代谢广泛且主要在肝脏代谢，主要的代谢物为无活性的羟基化物质和极性结合物，主要经尿液排出体外。在尿液中发现不足10%的格列毗嗪原形药。在健康志愿者中，无论静脉或口服给药，格列吡嗪的消除半衰期均为2--4小时，且两种给药途径的代谢和清除模式相似，说明格列吡嗪的首过代谢不明显。盐酸二甲双胍健康受试者单剂量静脉给药后，二甲双胍以原形药随尿液排泄，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄，肾脏清除率大约是肌酐清除率的3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服二甲双胍，大约90%被吸收的约物在24小时内从经肾脏清除，血浆消除半衰期大约为6.2h。二甲双胍在血液中的消除半衰期约为17.6小时，其可能分布在红细胞中。特殊人群2型糖尿病患者肾功能正常时，二甲双胍在2型糖尿病患者和健康人中的单次或多次给药的药代动力学无差异，在常规临床剂量下二甲双胍在两种人群中均没有蓄积。肝功能不全在肝功能损伤患者中，格列吡嗪的代谢及排泄可能变慢（见注意事项）。未在肝功能不全患者中进行二甲双胍的药代动力学研究。肾功能不全在肾功能损伤患者中，格列吡嗪的代谢和排泄可能会减慢。肾功能降低（基于肌酐清除率）的患者，二甲双胍的血浆和血半衰期延长，肾清除率和肌酐清除率同比例降低。老年患者尚没有格列吡嗪在老年患者中药代动力学的有关资料。在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据显示，与年轻健康受试者相比，总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax增大。这些数据表明老年人群二甲双胍药代动力学的变化主要因肾功能的变化引起（见表3）。在年龄≥80岁的患者中，只有在肌酐检测显示肾功能没有下降时才应该使用二甲双胍进行治疗。a. 除多剂量研究的前面18次给药外，均在空腹状态下使用b. 血浆峰浓度c. 血浆达峰时间d. SD：单剂量e. 5项研究的合并结果（平均值）：平均年龄32岁（年龄范围23～59岁）f. 空腹给药19次后动力学研究g. 老年患者，平均年龄71岁（范围65-81岁）h. CLcr=按体表面积1.73m2校正的肌酐清除率儿童尚没有关于格列吡嗪或盐酸二甲双胍在儿童中的药代动力学研究数据。性别尚没有关于性别对格列吡嗪药代动力学影响的资料。根据不同性别（男性16例、女性16例）的使用情况分析，二甲双胍在2型糖尿病和非2型糖尿病的男女受试者人群中的药代动力学参数没有明显的差异。同样，在2型糖尿病患者的临床对照研究中，显示二甲双胍在男性和女性中的降糖效果是相似的。人种尚没有有关不同种族格列吡嗪药代动力学差异的资料。没有进行二甲双胍在不同种族中药代动力学参数的研究。2型糖尿病患者二甲双胍临床对照研究显示，该药在白人(n=249)、黑人(n=51)和拉丁美洲人(n=24)中的降血糖效果是相似的。

片剂

二甲双胍250mg、格列吡嗪2.5mg

密封。

24个月。

A10BD02