吸入用伊洛前列素溶液说明书

Iloprost Solution for Inhalation

伊洛前列素

本品主要成分：伊洛前列素 化学名称：5-{(E)-(1S，5S，6R，7R)-7-羟基-6-【(E)-(3S，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基】-双环【3.3.0】辛-3-亚基}-戊酸 分子式：C₂₂H₃₂O₄ 分子量：360.49

本品为无色或微黄色的澄清液体。

治疗中度原发性肺动脉高压。

用法指南 在每次吸入药物之前，将打开包装的吸入用伊洛前列素溶液全部移至雾化器内。 一次吸入未用完的伊洛前列素雾化液必须弃去。 雾化器的使用 如果某种雾化器能达到下列标准，则认为它适用于万他维溶液的雾化： 1）液滴的中位空气动力学直径（MMAD）或中位直径（MMD）为 3-4μm 2）口含器输出剂量为：每次吸入伊洛前列素2.5或5μg 3）一个剂量为2.5μg或5μg 伊洛前列素的雾化时间：大约为4-10 分钟 （为了避免全身性副作用，4分钟内输出的伊洛前列素不得超过5μg）为了尽可能减少意外暴露，吸入伊洛前列素时推荐使用装有过滤器或吸入触发装置的雾化器，并保持房间的良好通风。 如用法指南所述，将准备好的溶液用适当的设备（雾化器）吸入。继续以往的治疗并作个体化调整（参见【药物相互作用】） 注意万他维溶液不可接触皮肤以及眼睛，并且要避免口服。 推荐剂量 ▲成人 每次吸入应从2.5微克开始 (吸入装置中口含器所提供的剂量)。可根据不同患者的需要和耐受性逐渐增加伊洛前列素剂量至5.0微克。 根据不同患者的需要和耐受性，每天应吸入伊洛前列素6到9次。 根据口含器与雾化器所需的药物剂量，每次吸入时间大约应为5到10分钟。 ▲肝功能损害的患者 肝功能异常的患者对伊洛前列素的清除率减少（参见【药代动力学】） 为了避免出现不利的当天药物蓄积作用，在首剂滴定给药期间，对这些患者必须特别注意。最初2.5微克的剂量必须按照至少间隔3个小时的原则进行给药（相当于每天最多给药6次）。此后，给药间隔可以小心地根据个体的耐受性进行相应的缩短。如果剂量进一步的增加，直到5.0微克，那么在刚开始给药时必须再按照间隔3个小时的原则进行给药，随后根据个体的耐受性进行相应的缩短。因为在夜间给药中断，故治疗数天后不大可能出现进一步的不利的药品积蓄作用 ▲肾功能损害的患者 肌酐清除率〉30ml/分钟（根据血清肌酐测定值，使用Corkeoft和Ganlt提出的公式来计算）的患者没有必要进行剂量调整。在吸入用伊洛前列素溶液的实验中未对肌酐清除率〈30ml/分钟的患者进行研究。根据静脉内给药数据，需要透析的肾功能衰竭患者对伊洛前列素的清除减少。推荐剂量参见“肝功能损伤患者”（参见【注意事项】以及【药代动力学】） ▲儿科病人 目前仅有有限的儿童和青少年中使用的报告，所以不推荐在18岁以下的患者中使用吸入伊洛前列素溶液（参见【注意事项】） ▲疗程 长期治疗

除了由于吸入用药的局部不良反应如咳嗽加重外，吸入伊洛前列素的不良反应主要与前列环素药理学特性有关。临床试验中最常见的不良反应包括血管扩张，头疼以及咳嗽加重。

对伊洛前列素或任何赋形剂过敏。 出血危险性增加的疾病（如活动性消化性溃疡，外伤，颅内出血或者其他出血）。 由于万他维对血小板的作用可能会使出血的危险性增加 患有心脏病的患者，如： - 严重心律失常 - 严重冠状动脉性心脏病 - 不稳定性心绞痛 - 发病６个月内的心肌梗塞 - 未予控制和治疗的或未在严密检测下的非代偿性心力衰竭 - 先天性或获得性心脏瓣膜疾病伴非肺动脉高压所致的有临床意义的心肌功能异常 明显的肺水肿伴呼吸困难 主要由于肺静脉阻塞或者狭窄，而不是动脉阻塞或者狭窄引起的肺动脉高压 近3个月发生过脑血管事件（如短暂性脑缺血发作、中风）或其他脑供血障碍 妊娠，哺乳

对于体循环压力较低的患者（收缩压低于85mmHg），不应当开始万他维治疗。 应注意监测以避免血压的进一步降低。对于急性肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，以及严重哮喘的患者应作密切监测。 对于能够进行外科手术的栓塞性肺动脉高压患者不应首选万他维治疗。 有晕厥史的肺动脉高压患者应避免一切额外的负荷和应激，如运动过程中。如果晕厥发生于直立体位时，每天清醒但未下床时吸入首剂药物是有帮助的。如果晕厥的恶化是由基础疾病所造成，应考虑改变治疗方案。 肝功能异常患者，肾功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除均是降低的，因此应考虑减低剂量（参见【用法用量】以及【药代动力学】）。 目前尚无儿童及青少年的用药经验。除非得到足够资料的支持，否则万他维不能应用于18岁以下的患者（参见【用法用量】 ）。

症状 低血压反应以及头痛，潮红，恶心，呕吐和腹泻为可预期不良反应，也可能出现血压升高，心动过缓或者心动过速，四肢痛或背痛 治疗 尚不知特异性解毒剂。建议停止吸入药物，监测以及对症治疗。

本品在妊娠期妇女中使用的资料不足，动物研究结果显示其具有生殖毒性，尚不知道对其对人类的潜在风险，因此，有生育可能的妇女在治疗期间应采取有效的避孕措施。目前并不清楚本品是否可以进入乳汁，哺乳期妇女不能使用本品 新生儿、婴儿、怀孕妇女不得经空气接触吸入用伊洛前列素溶液。目前仅有有限的在儿童和青少年中使用的报告，所以不推荐18岁以下患者中使用吸入伊洛前列素溶液（参见【注意事项】）。对老年人应用此药物无特殊要求。

C级：

伊洛前列素可增强β-受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，血管扩张剂以及血管紧张素转换酶抑制剂等药物的抗高血压作用。如果出现明显的低血压，可通过减少伊洛前列素溶液来纠正。 因为伊洛前列素有抑制血小板功能的作用，因此与抗凝药物（如肝素，香豆素类抗凝药物）或其他抑制血小板聚集的药物（如乙酰水杨酸，非类固醇抗炎药物，磷酸二酯酶抑制剂以及硝基血管扩张药如.吗多明）合用时可增加出血的危险性。如果发生出血，应停用伊洛前列素。 在应用伊洛前列素前，连续8天每天口服剂量高达300mg的乙酰水杨酸对伊洛前列素的药物代谢动力学没有影响。在一项动物研究中，发现伊洛前列素可以导致组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）的稳态血浆浓度减少，人类研究结果显示，输注伊洛前列素后并不会影响患者多次口服地高辛后的药代动力学，而且对合并给予的t-PA的药物代谢动力学也没有影响 动物实验表明，预先给予糖皮质激素可减轻伊洛前列素的扩血管作用，但不影响对血小板聚集的抑制作用。这一发现对于万他维用于人体的意义尚不清楚。 尽管尚未进行临床研究，但在体外对伊洛前列素对细胞色素P450酶活性的潜在抑制作用研究作用显示，预期伊洛前列素不会通过这些酶对药物代谢产生相关的抑制作用。

药效学特性 吸入用伊洛前列素溶液的活性成份伊洛前列素是一种人工合成的前列环素类似物。具有以下药理学作用： 抑制血小板聚集，血小板黏附及其释放反应 扩张小动脉与小静脉 增加毛细血管密度以及降低微循环中存在的炎症介质如5-羟色胺或组胺所导致的血管通透性增加 促进内源性纤溶活性 抗炎作用，如抑制内皮损伤后白细胞的黏附以及损伤组织中白细胞的聚集，并减少肿瘤坏死因子的释放。 吸入用伊洛前列素后的药理作用： 直接扩张肺动脉血管床，可持续降低肺动脉压力与肺血管阻力，增加心输出量，使混合静脉血氧饱和度得到明显改善。对体循环血管阻力以及动脉压力影响很小。 临床前的安全性资料 临床前的资料显示，在常规的安全药理学研究，重复给药的毒性研究，遗传毒性研究以及致癌作用研究中，没有发现对人体有特别的危害，仅在远远超过最大人类暴露量的情况下才能观察到临床前作用，这提示几乎不存在临床实际意义。

临床前的资料显示，在常规的安全药理学研究，重复给药的毒性研究，遗传毒性研究以及致癌作用研究中，没有发现对人体有特别的危害，仅在远远超过最大人类暴露量的情况下才能观察到临床前作用，这提示几乎不存在临床实际意义。 全身毒性 急性毒性研究发现，口服或单次静脉给予超过静脉治疗量2个数量级（100倍）的剂量，伊洛前列素可引起严重的中毒症状或死亡。考虑到伊洛前列素强大的药理作用及达到治疗目的所需的绝对剂量，在急性毒性研究中观察到的结果并不能表明在人体中出现急性不良反应的风险。与前列环素一样，伊洛前列素有血流动力学作用（血管扩张，皮肤发红，低血压，抑制血小板功能，呼吸窘迫），以及常见的中毒症状如淡漠、步态异常以及姿势改变。 在重复（连续）静脉内输注伊洛前列素的全身性毒性研究中，当剂量超过14ng/kg/min时可出现血压轻度下降，严重的不良反应（低血压，呼吸功能障碍），只有在极高剂量下才会出现。 啮齿类或非啮齿类动物持续静脉/皮下注射伊洛前列素，剂量超过人体全身治疗量的14- 47倍（根据血浆药物浓度计算），疗程26周，未出现任何组织毒性。只出现预期的药理学作用如低血压，皮肤发红，呼吸困难，肠蠕动加快 根据在大鼠中观察到的Cmax值，在这些肠胃外给药研究中全身的暴露量大约是吸入给药所能达到的最大暴露量的3.5倍，正如在大鼠中进行的长达26周的吸入毒性研究中的评价，所能达到的最大剂量48.7ug/kg/day也属于“未观察到不良作用的浓度”（NOVAEL）。根据在大鼠中观察到的AUC值，其吸入后的全身暴露量超过相应的人类患者治疗最大约13倍 。 潜在的遗传毒性与致癌性 在遗传性作用的体内与体外研究中，均未发现任何伊洛前列素具有致突变性的证据。 在对大鼠和小鼠致癌性研究中，未发现伊洛前列素有潜在致癌性。 生殖毒性 在大鼠胚胎及胎毒性研究中，持续静脉给予伊洛前列素，可导致一些幼鼠发生前爪单一趾骨异常， 不存在剂量依赖性。 这些改变并不被认为是真正的致畸作用，但最有可能与本品诱导的器官发生晚期的生长迟缓相关，这是因为本品可导致胎儿胎盘的血液流动学发生改变。可以认为，这种生长迟缓多数情况先是可逆的，并且在出生后的发育过程中可以被代偿。在兔以及猴进行比较胚胎毒性研究中，本品在达到超过人类应用数倍的剂量下也并未引起指趾发育异常或其他明显的组织结构异常。 在大鼠研究中发现乳汁中含有极微量的伊洛前列素。 局部耐受性，接触致敏以及潜在的抗原性 在大鼠吸入伊洛前列素的研究中，给予20微克/毫升的伊洛前列素26周，未出现上呼吸道与下呼吸道明显的局部刺激性症状。 在豚鼠身上进行的皮肤致敏作用（极大化检测）以及抗原性研究中未发现有潜在的致过敏作用。

吸收 肺动脉高压患者吸入伊洛前列素（伊洛前列素在口含器内剂量为5微克），吸入末期观察到血清最高药物浓度为100-200微微克/毫升。这一血浆浓度下降的半衰期约为5-25分钟。在吸入伊洛前列素30分钟到1小时之后，中央室内检测不到伊洛前列素（血浆浓度低于25微微克/毫升）。 分布 未进行吸入药物分布方面的研究。 健康志愿者在静脉输注伊洛前列素后，稳态表观分布容积为0.6-0.8升/公斤体重。血浆浓度在30-3000微微克/毫升范围内时，与血浆蛋白的结合呈浓度依赖性，最高结合率大约为60%，其中75%是与白蛋白结合。 代谢 未进行吸入药物代谢方面的研究。 伊洛前列素主要通过-羧基氧化酶进行大量代谢。原形药物不能排泄。其主要代谢产物为四去甲-伊洛前列素，这一代谢产物在尿中以自由和结合的4种非对映异构体形式存在。动物实验表明四去甲-伊洛前列素无药理活性。体外研究表明无论静脉给药或吸入给药，伊洛前列素在肺内的代谢产物均相同。 排泄 未进行吸入药物排泄方面的研究。 肾功能与肝功能正常的志愿者静脉输注伊洛前列素后，大多数情况下表现为双相消除的特点，平均半衰期分别为3-5分钟以及15-30分钟。伊洛前列素的总清除率大约为20毫升/公斤体重/分钟，这表明伊洛前列素存在肝外代谢途径。 应用3H-伊洛前列素在健康志愿者进行质量-平衡研究。静脉输注后，总放射性的回收率为81%，尿液与粪便中的回收率分别为68%和12%。代谢产物通过血浆与尿液双相排除，经计算半衰期分别为2-5小时（血浆）和2-18小时（尿液）。 在患者体内的特性 肾功能异常 一项静脉输注伊洛前列素的研究表明，终末期肾功能衰竭接受间断血液透析治疗的患者伊洛前列素的清除率（平均CL=52毫升/公斤体重/分钟）与肾功能衰竭无需接受间断血液透析治疗的患者（平均CL=18±2毫升/公斤体重/分钟）相比明显降低。 肝功能异常 由于伊洛前列素主要通过肝脏进行代谢，肝功能的变化将影响药物的血浆水平。一项对8名肝硬化患者静脉应用伊洛前列素的研究中，伊洛前列素的平均清除率大约为10毫升/公斤体重/分钟 年龄与性别 年龄与性别与伊洛前列素的药代动力学无临床相关性。

溶液剂

2ml:20μg

3毫升I型无色玻璃安瓿，内含2毫升吸入用伊洛前列素溶液 5支/盒

遮光、密闭保存。

24个月

ATC-B01AC11