全可利（Tracleer）说明书

Bosentan Tablets

波生坦

化学名称：4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2，2’]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺-水化合物 分子式：C₂₇H₂₉N₅O₆S·H₂O 分子量：569.64

本品为橙白色薄膜衣片

本品适用于治疗 WHO 功能分级Ⅱ级-Ⅳ级的肺动脉高压(PAH)(WHO 第 1 组)的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括 WHO 功能分级Ⅱ级-Ⅳ级的特发性或遗传性 PAH(60%)、与结缔组织病相关的 PAH(21%)及与左向右分流先天性心脏病相关的 PAH(18%)患者。 使用注意事项 WHO 功能分级 II 级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。 医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于 WHO 功能分级Ⅱ级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

推荐剂量和剂量调整 本品的初始剂量为一天 2 次、每次 62.5 mg，持续 4 周，随后增加至推荐的维持剂量 125 mg，一天 2 次。高于一天 2 次、一次 125 mg 的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。 转氨酶持续升高患者的剂量调整 在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高 > 3 倍正常值上限患者剂量调整和推荐监测的总结。如果肝脏转氨酶升高并伴有肝损害临床症状(如贫血、恶心呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样症状(关节痛、肌痛、发热))或胆红素升高 ≥ 2 倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。 转氦酶持续增高>3倍正常值上限患者剂量调整和监测 ALT/AST水平 剂量调整和监测的建议 >3 且<5xULN 应再做一次肝脏功能检查进行确证:如确证，则应减 少每日剂量或者停药,并至少每周监测一次转氨酶 水平。如果转氨酶恢复到用药前水平，可以酌情考虑 继续或者重新用药。 >5且<8xULN 应再做一次肝脏功能检查进行确证;如确证，应停 药，并至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶 恢复到治疗前水平可考虑重新用药。 >8 x ULN 必须停药，且不得重新用药。 重新用药: 仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后 3 天内进行转氨酶检测，2 周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。 治疗前有肝损伤患者的用药 中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。(见【禁忌】、【注意事项】、【药代动力学】)。 低体重患者用药 体重低于 40 kg 且年龄大于 12 岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为 62.5 mg，每天 2 次。本品在 12 岁到 18 岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。 与利托那韦联合使用 服用利托那韦的患者联合使用本品: 在接受利托那韦治疗至少 10 天的患者中本品的起始剂量为 62.5 mg，根据个体患者的耐受性每天 1 次或隔天 1 次。 服用本品的患者联合使用利托那韦: 开始给予利托那韦前至少应停用本品 36 个小时。使用利托那韦至少 10 天后，再恢复给予本品的剂量为 62.5 mg，根据个体患者的耐受性每天 1 次或隔天 1 次。 漏服 如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。 治疗中止 尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量(停药前的 3~7 天将剂量减至一半)。在停药期间应加强病情监测。

在20项安慰剂对照研究中，患者因各种适应症应用波生坦治疗。共有2486例患者接受波生坦治疗（每日剂量100mg～2000mg），1838例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间为45周。最常见的药物不良反应（波生坦治疗组发生率超过1%，且其发生率较安慰组发生率高0.5%）包括头痛（11.5%和9.8%）、水肿／体液潴留（13.2%和10.9%）、肝功能检查异常（10.9%和4.6%）和贫血／血红蛋白减少（9.9%和4.9%）。 波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨酶升高和血红蛋白浓度下降相关（见（注意事项））。 按照发生频率对20项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应／非预期作用进行排列：十分常见（>1/10）；常见（>1/100,<1/10）；偶见（>1/1,000至<1/100）；罕见（>1/10,000至<1/1,000）；十分罕见（<10,000）。上市后经验用斜体字书写，频率分类基于20项安慰剂对照研究中波生坦治疗组的不良事件报告率。 不良反应发生率分类并未考虑其它影响因素，包括研究时间长短、基础疾病及患者基线特征。在每个频率分组内，不良反应按照严重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。 表2 :波生坦在20项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据 系统器官分类 频率 不良反应 血液及淋巴系统疾病 常见 贫血，血红蛋白降低(见【注意事项】) 未知'栩萎绘注红组陷的贫血成血红蛋白下降 偶见 血小板减少 偶见 中性粒缜配减少，白细胞减少 免疫系统疾病 常见 过敏反应（包括皮炎、皮肤缰痒、皮疹) 罕见 过敏性反应和f/昱血管性水肿 神经系统疾病 十分常见 头痫3 常见 晕厥* 心脏疾病 常见 心俘4 血管疾病 常见 面部潮红 常见 低血}压* 胃肠邀疾病 常见 胃食管反流性疾病，腹泻 肝胆疾病 十分常见 肝功能检测结果异常(见【注意事项】) 偶见 伴磅肝炎的转氨酶升离和/或奭疸(见【注意事项】) 罕见 肝硬化，肝功能衰竭 皮肤及皮下组织疾病 常见 红斑 全身性疾病及用药部位状况 十分常见 水肿,体液潴留5 1从现有数据不能评估不良反应发生率 2波生坦治疗组和安慰剂治疗组的过敏反应发生率分别为9.9%和9.1%。 3波生坦治疗组和安慰剂组的头痛发生率分别为11.5%和9.8%。 4此类不良反应可能与基础疾病有关 5波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为13.2%和10.9%。 全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用本品进行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在本品治疗期间严格进行每月1次肝功能检测非常重要。 肺动脉高压儿童患者的非对照研究（AC-052-356[BREATHE-3]） 在PAH儿童患者中开展的非对照临床研究AC-052-356[BREATHE-3]中，儿童人群（n=19，波生坦2mg／kg，每日2次，治疗12周）的安全性与在关键性临床试验的PAH成人患者中观察到的相似。在这项研究中，最常见的不良事件为面部潮红（21%）、头痛、肝功能检测结果异常（各16%）。 实验室检测结果异常 肝功能检测结果异常 在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前26周内，通常逐步进展，且多无症状。本品上市后由肝硬化和肝衰竭的罕见病例报道。 发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨酶升高可逆转。但可能需要中断或停止全可利治疗（见【注意事项】）。 在对20项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高>3倍正常值上限的患者比例分别为11.2%和2.4%，>8倍正常值上限的比例分别为3.6%和0.4%。波生坦治疗组和安慰剂治疗组繁盛转氨酶升高版胆红素升高（>2倍正常值上限），且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为0.2%（5例）和0.3（6例）。 血红蛋白 波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至10g／dl以下的比例分别为8.0%和3.9%（见【注意事项】）。

以下患者禁用本品： •对于波生坦及本品所含任何组分过敏者； •孕妇或者未采取充分避孕措施（至少采用2中可靠的避孕措施）的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道； •中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其是总胆红素增加超过正常值上限的2倍的患者； •合并使用环孢素A者； •合并使用格列本脲者。

肝功能：波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）增加，在某些病例中还伴随胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现，然后在数天至9周内恢复到治疗前水平，或者减少剂量或者停药后自动恢复。在治疗前需检测肝脏转氨酶水平，随后初12个月内每个月检测1次，以后4个月1次。先前存在肝脏损伤：在以下病人中，中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其当总胆红素增加超过正常值上限2倍，禁用全可利。

肝毒性 波生坦所致的肝转氨酶（如天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT））升高呈剂量依赖性。肝酶升高通常出现在开始用药的前26周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且可自发地或者通过降低剂量或停药后逆转。波生坦治疗的患者中偶见在转氨酶升高的同时伴有胆红素的升高。 如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本脲和环孢素A联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加（见【禁忌】和【药物相互作用】），但相关数据有限。 在上市后阶段，患有多种并发症并采用了多种药物治疗的患者使用本品进行长期治疗（>12个月）后，罕见有原因不明的肝硬化病例报告。同时也罕见肝脏衰竭的报告。尚不能排除本品与这些病例之间的关系。 至少在1个病例中，其最初的临床表现（>20个月的治疗后）为伴有非特异性的症状的转氨酶和胆红素水平显著升高，所有症状在停用本品后随事件而缓慢消退。这一情况强调了使用本品治疗期间严格执行每月检测肝功能以及治疗方案的重要性，包括出现转氨酶升高病伴有肝脏功能不全体征或症状时停用本品。 务必开始使用本品治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。 治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测（详见【用法用量】）。转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或不寻常的嗜睡或疲劳）或胆红素水平升高超过正常值上限2倍时，必须停药且不得重新用药。 用药前存在既往肝脏损伤：肝脏转氨酶，即天冬氨酸转氨酶（AST）和／或丙氨酸转氨酶（ALT）基线值超过正常值上限（ULN）3倍，尤其总胆红素水平增加超过正常值上限2倍的患者，禁用本品（见【禁忌】）。 体液潴留： 外周水肿时肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后沟，同时也是本品及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。在使用全可利治疗的PAH临床试验中，1.7%的患者中（安慰剂校正后）有体液潴留或水肿的不良事件报道（见【临床试验】）。 此外，目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始本品治疗数周后即发生体液潴留。患者需要接受利尿、体液管理，如并发失代偿心力衰竭还需住院治疗。 如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止本品治疗。 血红蛋白浓度 波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少（见【不良反应】）。在安慰剂对照组研究中，与本品相关的血红蛋白浓度降低不是进行性的，且可在用药4-12周后趋于稳定。因此，建议在开始用药时，用药后的前4个月每个月检测1次，随后每3个月检测一次血红蛋白浓度。如血红蛋白浓度显著降低，须进一步评估来确定原因以及是否需要特殊治疗。本品上市后，有报告需要进行红细胞输注的贫血病例。（见【不良反应】）。 育龄期女性患者 育龄期女性患者不可应用本药治疗，除非采取切实可靠的避孕措施（见【药物相互作用】），并且用药前妊娠试验呈阴性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 孕龄妇女开始本品治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在潜在的药代动力学相互作用，本品可能会导致激素避孕药失效（见【药物相互作用】中“激素类避孕药”）。因此，孕龄妇女不应单一使用激素类避孕药（包括口服、注射、经皮和植入剂型）作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。 因为在本品治疗期间使用激素类避孕药可能会导致避孕失败，同时肺动脉高压可能因怀孕存在重度恶化的风险，所以建议每月进行一次妊娠检查，以便在早期发现妊娠。 心血管 患者收缩压大于85mmHg时才可应用本品治疗。 肺静脉闭塞性疾病 当给予本品出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用本品。 降低精子数量 在一个开放标签、单组、多中心、安全性研究中，评估了本品62.5mg（每天2次），连续4周，然后125mg（每天2次），连续5个月给药对睾丸功能的影响。正常基线精子计数的25名男性WHO功能分级为III和IV级的PAH患者入组研究。23名患者完成研究，2名患者由于与睾丸功能不相关的不良事件中断研究。本品治疗3或6个月后，25%患者的精子计数至少降低50%。6个月后所有22名患者的精子计数在正常范围内，未见精子形态、精子运动或激素水平出现改变。1名患者在3个月时出现精子减少，随后6周内进行随访检测发现精子计数仍然较低。停用本品，2个月后精子计数恢复到基线水平。根据这些结果和内皮受体拮抗剂的临床前结果，不能排除内皮素受体拮抗剂（如本品）对精子生成产生不良影响的可能性。 与其他药物的联合使用 格列本脲：由于会增加肝转氨酶升高的风险，本品不可与格列本脲联合使用（见【药物相互作用】）。有糖尿病治疗指征的患者应选用其他降糖药物治疗。 氟康唑：不推荐本品和氟康唑联合使用（见【药物相互作用】）。虽然未经研究证实，但两药联用可能会导致血浆中波生坦浓度明显升高。 利福平：不推荐本品和利福平联合使用（见【药物相互作用】）。 应避免本品与CYP3A4和CYP2C9抑制剂联合使用（见【药物相互作用】）。

本品在健康志愿者中单次给药2400 mg，病人持续2个月给予剂量2000 mg/天，没有任何主要临床症状。最主要的副作用是轻度到中度的头疼。在环孢素A药物相互作用研究中，剂量500和1000mg的本品与环孢素A共同使用时，初始血浆谷浓度增加130倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。观察到轻微的血压降低和心率增加。没有超过上述剂量的药物过量研究。 严重过量可能导致低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。

波生坦被认为对人具有潜在致畸性。当给予大鼠≥60 mg/kg/day(人口服治疗剂量的2倍，每次125 mg，每日2次，基于mg/m2)时，波生坦显示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表现出剂量相关的致畸性作用，包括头部、脸部和主要血管畸形。剂量高达1500 mg/kg/day时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形和内皮素-1基因剔除小鼠和以其它内皮素受体拮抗剂治疗的动物中所观察到的畸形相似，表明这些药物有类致畸性效应。没有对孕妇进行研究。在本品治疗前必须排除妊娠，之后必须采用充分的避孕措施防止妊娠。(见药物相互作用：激素避孕药)。尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。因为大多数药物都分泌到乳汁中，应建议服用波生坦的哺乳妇女停止哺乳。还没有建立波生坦在儿童中的安全性和有效性，不建议用于儿童。年龄65岁或以上病人有限的临床经验表明，老年人和年轻人对药物的反应没有差异，但应考虑老年人肝功能低下的可能性(见用法用量)。

X级：

概况 细胞色素P450系统： 波生坦通过细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢。抑制CYP3A4可能会导致波生坦血药浓度增加（如酮康唑）。尚未进行CYP2C9同工酶抑制剂对波生坦血药浓度影响的研究，因而应谨慎考虑本品与此类药物的合用。氟康唑主要抑制CYP2C9同工酶，但对CYP3A4同工酶也有一定程度的抑制作用，两者合用时会导致波生坦血药浓度明显升高。因而不建议两者合用（见【注意事项】）。同理，也不建议波生坦与可能的CYP3A4同工酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑和利托那韦）和CYP2C9同工酶抑制剂（如伏立康唑）合用。 波生坦是CYP3A4和CYP2C9的诱导剂。体外试验表明其对CYP2C19同工酶也具有诱导作用。所以，与本品合用时，通过这些同工酶代谢的药物的血浆浓度会降低。应当考虑到这些药物的疗效可能会发生改变。因而，在本品治疗开始、剂量调整或停用时可能需要调整这类药物的剂量。 波生坦对细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A无相关的抑制作用。因此，预计本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。 药物-药物相互作用 环孢素A：本品禁与环孢素A（钙调磷酸酶抑制剂）联合应用（见【禁忌】）。本品与环孢素A联合使用第一天，波生坦谷浓度值约比单独用药时高30倍稳态时血浆浓度比单独用药时高3-4倍。这种相互作用的机制很可能是环孢素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环孢素A（CYP3A4底物）的血药浓度下降约50%。 他克莫司和西洛莫司：虽未进行本品与他克莫司或西洛莫司的药物相互作用研究，但预计有与环孢素A类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。本品联合用药可导致他克莫司和西洛莫司的血药浓度下降。因此，建议避免本品与他克莫司或西洛莫司的联合应用。 格列本脲：联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗(见【禁忌】)。合用本品可使格列本脲的血药浓度降低约40%。本品的血药浓度也降低约30%。预计本品也可能降低其它主要由CYP29和CYP3A4代谢的口服降糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。 激素类避孕药：合用本品时，可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降31%和14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达56%和66%。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径（如口服、注射、经皮和植入剂型），单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不仅仅依赖激素类避孕药。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 华法林：合用本500 mg、每日2次，共6天，可使S-华法林（一种CYP2C9底物）和R-华法林（一种CYP3A底物）的血浆浓度分别降低29%和38%。临床经验表明，当肺动脉高压患者何用本品与华法林时，对国际标准化比率（INR）和华法林剂量的改变（基线水平较之临床试验结束时）没有临床显著性影响。此外，在波生坦治疗组由于INR或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用本品后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强INR监测，特别是在本品治疗初期及剂量增加时。 辛伐他汀和其它他汀类药物：合用本品125mg、每日2次，5日后辛伐他汀（CYP3A4底物）及其b-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度分别降低34%和46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的他汀类药物的血浆浓度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物，在开始使用本品治疗时，须考虑其药效下降的可能性，故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。 酮康唑：本品（62.5mg、每日2次）与酮康唑（CYP3A4抑制剂）合用6日后，波生坦血浆浓度增加约2倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实，但预计波生坦与其他CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑和利托那韦）合用时也会出现血浆浓度升高。但是，如果CYP2C9同工酶代谢功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制剂时，可能会使波生坦血药浓度明显增加，导致不良事件发生率增加。 利福平：本品125mg、每日两次与CYP2C9及CYP3A4强效诱导剂利福平合用，7天后本品的血浆浓度可下降58%，单个病例中血浆浓度的下降可达约90%。因此，预计与利福平合用时本品的药效会显著减弱。尚缺乏本品与其他CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据，但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除本品的临床疗效会出现显著降低。 依前列醇：一项儿童肺动脉高压患者的研究数据（见【临床试验】）显示，无论是否合并依前列醇持续输注，本品单次给药和多次给药后其Cmax和AUC值相似。 西地那非：健康志愿者合用本品125mg、每日两次（达稳态）与西地那非80mg、每日3次（达稳态），西地那非的AUC降低了63%，波生坦的AUC则增加了50%。故两药合用应慎重。 地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦与地高辛、尼莫地平和氯沙坦无明显药代动力学相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。 抗逆转录病毒药物 洛匹那韦+利托那韦（及其它利托那韦增强蛋白酶抑制剂）：健康志愿者合用本品125mg、每日2次及洛匹那韦+利托那韦400+100mg、每日2次共9.5天，本品在第3-4天的初始血浆谷浓度大约是单用时的48倍。第9天本品的血浆浓度可下降至单用时的5倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4从而导致本品的清除率下降。本品与洛匹那韦+利托那韦或其它利托拉维增强强效蛋白酶抑制剂合用时的起始剂量应为62.5mg、每天两次期间，应密切监测患者对本品的耐受性，以防发生低血压和肝脏功能异常。 与本品合用9.5天后，洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义（分别约为14%和17%）。但波生坦的诱导作用可能尚未完全发挥，故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对HIV用药进行适当的监测。预计本品合用其它利托那韦增强的蛋白酶抑制剂会产生类似作用。 其它抗逆转录病毒药物 由于尚缺乏相关的数据，故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是，因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响，故不建议本品与奈韦拉平联用。 药物-食物相互作用 本品与食物同服时，Cmax（22%）和AUC（10%）仅会出现临床上无关的轻微增加。本品可与食物同服，也可不与食物同服。 药物-草药相互作用 尚无本品与草药之间相互作用的报告 尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。 环孢素A：伴随使用本品可使血液中环孢素A的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30倍。但在稳态时，本品的血浆浓度仅仅高出3-4倍。禁止本品和环孢素A联用。 没有进行他克莫司的药物相互作用的研究，但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。 激素避孕药：没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4代谢，当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。

Actelion Pharmaceut-icals Ltd

86978189000039,86978189000046

本品是一种双重内皮素受体拮抗剂，具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。 神经激素内皮素是一种有力的血管收缩素，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在许多心血管失调疾病，包括肺动脉高压，血浆和组织的内皮素浓度增加，表明内皮素在这些疾病中起病理作用。在肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。 波生坦是特异性内皮素受体。波生坦与ETA和ETB受体竞争结合，与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。在动物肺动脉高压模型中，长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。在动物肺纤维化模型中，波生坦能减少胶原沉积。

遗传毒性： 波生坦 Ames 试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴`性。 生殖毒性 啮齿类动物长期进行内皮素受体拮抗剂的给药，可见睾丸曲细精管萎缩发生率的增加以及对生育力的影响。大鼠经口给予波生坦 1500 mg/kg/天[按 mg/m2计算，为人体最大推荐剂量(MRHD，125 g/次，bid.)的 50 倍]，或静脉注射 40 mg/kg/天，给药持续时间 4-6 周，未见对雄鼠精子数^量、精子活力、交配能力或生育力的影响，未见对雌鼠交配能力和生育力的影响。 大鼠经口给予波生坦 125 mg/kg/天(4 倍 MRHD)2 年，可见雄鼠睾丸曲细精管萎缩发生率的增加；经口给药 1500 mg/kg/天(50 倍 MRHD)6 个月，未见睾丸曲细精管萎缩发生率增加。 小鼠给予波生坦 4500 mg/kg/天(7 倍 MRHD)2 年，犬给予波生坦 500 mg/kg/天(50 倍 MRHD)连续 12 个月，未见曲细精管萎缩发生率的增加。 大鼠经口给予剂量相当于 2 倍 MRHD(按 mg/m2计算)的波生坦，可见子代颅面部、大血管的畸形，与使用其他内皮素受体拮抗剂相似，也与内皮素受体基因敲除小鼠相似；2 倍和 10 倍 MRHD 剂量时，死产率和幼仔死亡率增加。 兔经口给药剂量相当于人用 10.5 g/天(按 70 kg 计)时，未见出生缺陷，但该剂量下血药浓度低于大鼠。 幼年大鼠从出生后 4 天至成年期间经口给予波生坦，断奶后可见睾丸和附睾的绝对重量降低以及附睾精子数目减少，NOAEL 分别为 MRHD 的 21 倍(出-生后 21 天)和 2.3 倍(出生后 69 天)。但是，在产后第 21 天，在人体治疗暴露量 7 倍(雄性)和 19 倍(雌性)时，没有检测到对整体发育、生长、感觉、认知功能和生殖性能的影响。在成熟期(产后第 69 天)，在 1.3 倍(雄性)和 2.6 倍(雌性)的 PAH 儿童治疗暴露量下，没有检测到波生坦的影响。 致癌性 小鼠经口给予波生坦 450 mg/kg/天(按 mg/m2计算，8 倍 MRHD)2 年，雄鼠肝细胞腺瘤和肝细胞瘤的发生率增加；剂量高于 2000 mg/kg/(32 倍 MdH)时，可见雄鼠和雌鼠结肠腺瘤发生率增加。 大鼠经口给予波生坦 500 mg/kg/天(16 倍 MRHD)2 年，可见雄鼠脑星形胶质细胞瘤发生率增加。

肺高压(PPH) WH0功能分级为III级-IV级患者的研究 分别对32名患者（AC-052-351研究）和213名患者（AC-052-352BREATHE-1研究）开展了2项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，入选患者为WH0功能分级III级或IV级的原发性肺高压（PPH）、或硬皮病和其它结缔组织病继发的肺动脉高压患者。BREATHE-1研究将本品的2个剂量（125mgbid和250mgbid）与安慰剂进行了比较，而AC-052-351研究将125mgbid与安慰剂进行了比较。 上述两项研究中，患者在其既有治疗（口服血管舒张剂、抗凝血剂、利尿剂、强心苷和/或氧疗，但不包含依前列醇）的基础上分别加入本品或安慰剂。患者先服用本品62.5mg或对应的安慰剂每天2次、共4周，随后每天2次服用本品125mg或250mg或对应的安慰剂，再治疗8周（AC-052-351研究）或12周（BREATHE-1）。主要研究终点为6分钟步行距离。此外，还对症状和功能状态进行了评价。AC-052-351研究中第12周测量血液动力学参数。 研究的主要评价于12周（AC-052-351研究）或第16周（BREATHE-1）进行，而对患者的随访则长达28周。两项研究中，本品均可显著增加步行距离。主要疗效参数6分钟步行距离经安慰剂校正后的相对基线增加值为75.9±31.0m(95%CL=12.5，139.2；t-检验，P=0.0205)和44.2±11.6m(95%CL=21.4，67.0；Mann-WhitneyU-检验，P=0.0002)。在长达7个月的双盲试验中这种改善可以持续。（见【用法用量】） AC-052-351研究中评估了有创血液动力学参数。与安慰剂组相比，波生坦组从基线到第12周的肺动脉压力（PAP）、心脏指数（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房压力（RAP）和肺毛细管契压（PCWP）都有明显改善。 数值为平均值±SD *p<0.05 **p<0.001 通过WHO功能分级、Borg呼吸困难评分和“临床恶化”发生率对肺动脉高压的症状进行了评估。本品治疗组患者的步行试验期间的呼吸困难（Borg呼吸困难评分）有所缓解，WHO功能分级出现改善，且临床恶化率显著降低。 在AC-052-351研究中，本品治疗的9名患者（42.8%）的肺动脉高压WHO分级从III级改善至II级。安慰剂组中仅1名患者（9.1%）从III级改善至II级，而2名患者（18.1%）从III级恶化至IV级。在AC-052-352（BREATHE-1）研究中，213名患者中的92%的基线时WHO功能分级为III级，8%IV级。经本品治疗后，42.4%患者的WHO功能分级出现了改善（安慰剂组为30.4%）。 通过至死亡事件、因肺动脉高压住院、因肺动脉高压恶化中止治疗或需要依前列醇治疗等终点对临床恶化情况进行评价。下文中图1显示的是Log-rank检验，反映了28周内的临床恶化情况，下表则给出了各个临床恶化终点的发生率。 在BREATHE-1研究中，随机分组至临床恶化时间以及失败比例的Kaplan-Meier估计值。所有患者（波生坦组n=74，安慰剂组n=69）均完成了前16周研究。其中一部分患者（波生坦组n=19，安慰剂组=13）完成了28周的双盲研究。 WHO功能分级II级患者的研究 在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中（AC-052-364，EARLY），185名WHO功能分级为II级的轻度PAH患者（平均基线6分钟步行距离为443米）服用波生坦62.5mgbid，4周后服用波生坦125mgbid（n=93）或服用安慰剂（n=92），共6个月。入组患者均为首次接受治疗的患者（n=156）或是正在接受稳定剂量西地那非治疗的患者（n=29）。复合主要终点为第6个月时PVR和6分钟步行距离相对基线的变化值。至临床恶化时间（通过死亡、因PAH并发症住院或PAH症状进展进行评价）、Borg呼吸困难指数、WHO功能分级的变化以及血液动力学参数则作为次要终点进行评估。 治疗6个月后，相比安慰剂组本品治疗组的PV人降低了22.6（p<0.0001）.波生坦组的6分钟步行距离增加而安慰剂组则减少，两组间平均值和中位值的差异分别为19.1米和13.8米。但差异未达到统计学意义（以6分钟步行距离中位值计，p<0.0758）。波生坦组的至临床恶化时间（首次观察到PAH症状进展的时间）相比安慰剂组由显著的延迟（风险比为0.227，p=0.0114）。与安慰剂相比，波生坦治疗组还降低了恶化至少1个功能分级的发生率（波生坦3.4%，安慰剂13.2%，p<0.0285），同时血液动力学参数（Mpap、TPR、心脏指数和SVO2；p<0.05）在两组之间有统计学意义的改善。分层分析同时发现，不论基线时混着是否使用西地那非治疗，出现的结果一致。 EARLY研究中随机分组至临床恶化时间的Kaplan-Meier估计值。 长期治疗数据来自于173例患者，他们在EARLY研究的对照期内接受本品治疗和／或在开放扩展期从安慰剂转向本品治疗。本品平均治疗时间为3.5±1.8年（最长6.1年），73%的患者治疗时间超过3年，62的患者治疗时间超过4年。在开放扩展期间，如有必要可加用其它肺动脉高压治疗药物。大多数患者诊断为特发性或遗传性肺动脉高压（61%），总体上78%的患者保持在WHO功能分级II级。治疗开始后第3年和第4年的Kaplan-Meler生存率分别为90%和85%。同样时间点，分别有88%和79%的患者未出现肺动脉高压病情恶化（定义为全因死亡、肺移植、房间隔造口术或开始静脉／皮下前列腺素治疗）。先前在双盲期的安慰剂治疗和开放扩展期间启用其他药物治疗的相关数据所占比重尚不明确。 肺动脉高压长期治疗 通过2项关键性安慰剂对照试验（AC-052-351和AC-052-352）及其开放性扩展试验（AC-052-353和AC-052-354）记录了235名患者使用本品治疗的长期生存状态。平均治疗时间为1.9±0.7年（最短1年，最长3.3年），对患者持续观察的评价时间2.0±0.6年。其中大部分患者诊断为原发性肺高压（PPH：72%），且处于WHO功能分级III级。结果显示经本品治疗1年和2年后患者生存率（Kaplan-Meier）分别是93%和84%。在继发于系统性硬化的PAH患者亚组中，生存率估计值较低。这些估计值可能受到治疗开始时235例患者中有43例患者接受了依前列醇治疗的影响。 这些非对照观察结果未能与未使用全可利组进行比较，因此不能用于确定全可利在死亡率方面的长期作用。 伴有先天性心脏病的肺动脉高压患者 对54名WHO功能分级为III级、伴有先天性心脏病继发的艾森曼格（Eisenmenger）综合征（出现右向左分流）的肺动脉高压患者开展了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究AC-052-405（BREATHE-5）.患者开始每天2次接受本品62.5mg（n=37）或相应安慰剂（n=17），4周后每天2次接受本品125mg或对应安慰剂，在治疗12周。 本研究共设定了2个主要终点。一为本品不会导致分流恶化或加重低氧血症；二为与安慰剂相比第16周时肺血管阻力指数（PVRI）相对基线的变化均值。此外还对6分钟步行距离进行了评估。 16周后，与安慰剂相比，本品可使平均血氧饱和度增加1.0%（95%CL=-0.7:2.8），证明波生坦不会使低氧血症恶化。本品治疗组的肺血管阻力比安慰剂组降低了47.2±221.9dyn.sec/cm5，并具有显著的统计学意义（95%CL=-917.6，-26.5；t检验，p<0.0383）。 本品治疗可使步行距离发生统计学的显著改善，与安慰剂相比，其安慰剂校正后的增加值为53.1±19.2m（95%CL=14.5，9.17；t检验，p=0.0079）。 在BREATHE-5研究的24周开放扩展期（AC-052-409）中，有26名患者继续接受了波生坦治疗（平均治疗时间为24.4±2.0周），其疗效总体上得以维持。 伴有人类免疫缺陷病毒感染的肺动脉高压患者 在一项非对照的开放性研究AC-052-362（BREATHE-4）中入选了16名WHO功能分级为III级或IV级、未经依前列醇治疗并伴有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（稳定期，CD4细胞>100个细胞／mm3）的肺动脉高压患者，受试者开始服用本品62.5mg、每天2次，4周后剂量递增至125mg、每天2次，再治疗12周。 本品治疗16周后，6分钟步行试验距离相对基线出现了显著改善、增加值为91.4±59.5m（95%CL=59.7，123.3；t检验，p<0.001）。Borg呼吸困难指数也有所改善，第16周时（1.5±1.6）相比基线（3.4±2.5）有显著降低（95%CL=-3.3，-0.5；t检验，p<0.013）. 基线时16名患者中的15名功能分级为III级，另一名为IV级。经本品62.5mg、bid治疗4周后，9名（56.3%）患者的功能分级出现了改善。在经125mg、bid治疗12周后，16名患者中14名（87.5%）分级相对基线出现了改善，包括基线时功能分级为IV的那名患者。3名患者从基线时的III级提高到I级，且没有出现功能分级恶化的患者。1名患者出现了肺动脉高压临床状况恶化，并住院。 经本品治疗16周后一下指标相对基线出现了改善：心脏指数平均增加0.88L／min／m2±0.72（95%CL=0.49，1.26；t检验，p<0.001）；PVR评价降低339dyn.sec/cm5（95%CL=-454，-223；t检验，p<0.001）。值得注意的是本研究为非对照的开放性研究，上述数据应审慎解读。 合用依前列醇的患者 通过AC-052-355（BREATHE-2）和AC-052-356（BREATHE-3）两项研究考察了本品与依前列醇的联合用药。AC-052-355是针对33名合用依前列醇的重度肺动脉高压患者进行的多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的临床试验。AC-052-356是针对儿科患者的开放、非对照的临床试验。19名儿科患者中有10名在12周试验过程中合用了本品与依前列醇。儿童及成人患者何用本品与依前列醇是均耐受良好。 肺动脉高压儿童患者 在肺动脉高压儿童患者中，进行了一项开放性非对照研究（AC-052-356（BREATHE-3）），该研究纳入了19例肺动脉高压儿童患者（原发性肺动脉高压10例，先天性心脏病相关肺动脉高压9例）对波生坦治疗进行评价。该研究主要设计为药物代谢动力学研究（见【药代动力学】）。患者根据体重分为3组，并给予不同剂量治疗12周。 每组中有半数患者已经静脉应用依前列醇治疗，在整个研究过程中依前列醇的剂量保持不变。患儿的年龄为3～15岁。基线水平处于WHO功能II级的患儿15例（79%）、III级4例（21%）。 对17例患儿进行血液动力学检测。与基线水平相比，心脏指数平均增加0.5L／min／m2，而平均肺动脉压力平均降低8mmHg，肺血管阻力平均下降389dyn.sec/cm5。无论是否给予依前列醇，这些血液动力学较基线水平的改善程度相似。第12周时的运动参数较基线水平的改变是高度变异的，且均不显著。 对充血性心力衰竭无疗效 全可利在伴有左心室功能紊乱的充血性心力衰竭患者中国年的治疗无效。在国外两项临床研究中，1613例NYHA分级为III-IV、左心室射血分数<35%，使用利尿剂、ACE抑制剂和其它治疗的心力衰竭受试者随机使用安慰剂或全可利（62.5mg每日2次至125mg耐受剂量每日两次），并随访至70周。结果显示，全可利治疗在患者的总体评估（主要终点）或死亡率方面没有获益。但是，在波生坦开始使用后的第4周到第8周，因CHF相关的体重增加和加重的下肢水肿而住院的发生率增高。患者需要进行利尿、体液管理或因心衰失代偿而住院治疗。 在12周进行主要评估，病人随访至28周。 本品治疗同步行距离的明显增加密切相关。主要的疗效参数为6分钟步行距离测试。在12周，波生坦组比基线平均值增加70.1±12.3m(95%的置信区间[CL]=44.5，95.6)，安慰剂组平均值减少5.8±36.3m(95%置信区间=-86.6，75.2)。波生坦治疗的效果，步行距离平均值增加为75.9±31.0m(95%CL=12.5，139.2；t-检验，P=0.0205)。 从基线到12周，波生坦组与安慰剂组相比，肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)有明显改善。 数值为平均值±SD *p＜0.05 **p＜0.001 本品治疗的9个病人(42.8%)，肺高动脉压WH0分期从III期提高到II期。在安慰剂组，1名病人(9.1%)从III期提高到II期，2名病人(18.1%)从III期恶化至IV期。在研究中，接受本品治疗的病人没有功能分期恶化。 在该研究中，另外进行了一个临床恶化前分析(终点定义为死亡、肺移植或由于临床恶化退出)。安慰剂组3名病人由于临床恶化退出(不一定是WH0分期改变)，而波生坦组则没有退出病人。 在步行试验中测量的最大呼吸困难平均分数表明，与安慰剂组相比，波生坦组有所改善。在波生坦组病人平均分数下降0.19，但在安慰剂组增加1.36。 双盲研究中所有波生坦治疗的病人和8名安慰剂治疗的病人都进入开放性扩大研究。经过一年的治疗后，先用波生坦治疗的病人保持其疗效；先用安慰剂的病人，再用波生坦后其运动能力提高。

波生坦的绝对生物利用度大约为50%，而且不受食物影响。最大血浆浓度在口服给药后3-5小时后达到。分布体积大约为18L，清除率大约为8L/h。表面消除半衰期(t_1/2)为5.4小时。波生坦与血浆蛋白高度结合(>98%)，主要是白蛋白。波生坦不会渗透到红细胞。 波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro48-5033具有药学活性，占化合物活性的10-20%。波生坦代谢通过胆汁清除。 在严重肾功能受损的病人(肌酐清除率为15-30mL/min)，波生坦血浆浓度减少大约10%，与肾功能正常的志愿者相比，三种代谢物的血浆浓度增加约2倍。因为低于3%的剂量通过尿排出，对于肾功能受损的病人不需调整剂量。 未在肝脏损伤的病人中进行波生坦药代动力学影响的评估。由于波生坦被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出，肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。因此，有轻度肝脏损伤病人应慎用波生坦。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些病人中使用波生坦。严重肝损伤的病人禁忌用波生坦(见禁忌和警告)。

片剂

62.5 mg，125 mg

铝塑包装，56片/盒。

室温保存，15-30℃。

950.00元起

62.5 mg规格：48个月。 125 mg规格：48个月。

C02KX01

H20110291,H20170013