注射用伊米苷酶说明书

Imiglucerase for Injection

伊米苷酶

本品主要成份为伊米苷酶  化学名称：β-D葡萄糖基-N-酰基鞘氨醇葡萄糖水解酶  分子式：C₂₅₃₂H₃₈₄₅N₆₇₁O₇₁₁S₁₆ 分子量：60430  辅料：甘露醇，枸橼酸钠，聚山梨酯80

白色至类白色的冻干产品。

用于确诊患有导致下列一种或多种病症的Ⅰ型戈谢氏病（Gaucher disease）的儿童及成人患者的长期酶替代疗法： 贫血 血小板减少 骨病 肝肿大或脾肿大

静脉滴注，滴注时间为 1~2 小时。剂量应根据患者个体情况调整。初始剂量范围为 2.5 U/kg，每周 3 次，到 60 U/kg，每 2 周一次。2 年后若达到治疗目标，剂量可改为 45U/Kg。60 U/kg每 2 周一次是获得数据最多的剂量。病情严重时可能要求较高的剂量或较多的给药次数。应根据每位患者的个体情况调整剂量，并应定期进行全面评估患者的临床表现，根据是否达到治疗目的而上调或下调剂量。 本品应存放在 2~8℃（36~46℉）。重新配制后，在使用之前应目视检查。由于本品是一种蛋白溶液，因此稀释后偶尔会出现轻微絮凝（即生成轻度不透明的纤维）。给药时，稀释后的溶液可通过与输液管相连的 0.2 mm 滤器膜过滤（该滤器膜不吸附蛋白或吸附程度甚微）。重新配置溶解后如出现不透明颗粒物或变色，则不能使用。本品过期后不得使用。给药当天，确定患者使用剂量后，取出相应数量的小瓶，按下表用无菌注射用水重新配制。下表为最终浓度和给药体积： 200 单位/瓶 400 单位/瓶； 配制用无菌水 5.1 mL 10.2 mL； 配制后最终体积 5.3 mL 10.6 mL； 重新配制后的浓度 40 U/mL 40 U/mL； 可抽取的体积 5.0 mL 10.0 mL； 从每 200 单位小瓶抽取 5.0mL（400 单位小瓶取 10.0mL），用 0.9%氯化钠溶液最终稀释到100~200mL。静脉滴注应进行 1-2 小时，在无菌条件进行。由于本品不含任何防腐剂，配制后应立即稀释，不得放置用于以后使用。本品配置后在室温（25℃）及 2~8℃下可稳定 12 小时。经稀释 后，在 2~8℃下可稳定 12 小时。 伊米苷酶毒性相对较低，其作用时间较长，因此可以偶尔进行小幅的剂量调整，使每瓶药量都得以利用，避免药品的浪费，只要每月的给药剂量基本不变。

本品自1994年5月在美国批准上市以来，Genzyme公司已经建立了全球上市后数据库，该数据库包括自发报告的不良事件和医学文献中讨论的不良事件。采用上述来源的患者人数作为自1994年以来的用药患者的总数，计算出每种被报告过的不良反应的发生率。由于数据库的自愿性质以及上述一段时间内患者持续累积及丢失，实际的用药患者总人数很难统计。自1994年以来接受过本品治疗的患者实际人数很可能高于上述自愿来源的估计人数，因此计算的不良反应率很可能高于实际发生率。 本品治疗的经验显示，约13.8%的患者出现与伊米苷酶给药有关的、且发生率增加的不良事件。某些不良事件与给药途径有关。不良反应包括不适、瘙痒、烧灼感、滴注部位处肿胀或无菌性脓肿。上述各种事件发生在不到1%的患者。约在6.6%的患者中出现提示过敏的症状。此类过敏症状出现于滴注期间或滴注后不久；过敏症状包括瘙痒、潮红、荨麻疹、血管水肿、胸部不适、呼吸困难、咳嗽、紫癜和低血压。还报导有过敏样不良反应（参见警告）。上述各种事件见于＜1.5%的患者中。抗组胺药和/或皮质内固醇预治疗和降低滴注速度可使多数患者继续使用本品。约在6.5%使用伊米苷酶治疗的患者中报告的其它不良反应包括：恶心、腹痛、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳、头痛、发热、头晕、寒战、背痛和心动过速。上述每种事件出现于＜1.5%的患者中。不能从上市后数据库的自发报告不良事件中计算出发生率。 从此数据库中看，儿童（定义为2~12岁）中最常报告的不良事件包括：呼吸困难、发热、恶心、潮红、呕吐和咳嗽，而青少年（＞12~16岁）和成人（＞16岁）最常报告的不良事件包括：头痛、瘙痒和皮疹。除以伊米苷酶治疗患者中已经发现的不良反应之外，此类治疗药物中还有过暂时性外周水肿的报告。

中国患者使用人群和积累数据有限，尚未报道伊米苷酶使用的已知禁忌症。如果出现明显的药物过敏临床证据，则应仔细地对伊米苷酶治疗重新进行评价。

迄今为止，约 15%的患者在第一年治疗期间出现抗伊米苷酶（注射用伊米苷酶）IgG抗体。 其中大多数出现于治疗6个月的期间内，治疗12个月后出现抗伊米苷酶抗体者罕见。约46% 的 IgG抗体阳性的患者出现过敏症状。出现抗伊米苷酶抗体的患者发生过敏性反应的风险较高。但并不是所有出现过敏症状的患者都能检出 IgG 抗体。建议在第一年治疗期间内定期监测患者的 IgG抗体形成。出现本品过敏症状的患者在进行本品治疗时应谨慎。已在不到 1%的患者人群中报告有过敏性样反应。进一步接受伊米苷酶治疗时应谨慎。多数患者在降低滴注速率以及采用抗组胺药和/或皮质内固醇预治疗后可成功地继续进行治疗。

在不到 1%的患者人群中，伊米苷酶治疗期间出现肺动脉压过高和肺炎。肺动脉压过高和肺炎为戈谢病的已知并发症，在接受过或未接受过伊米苷酶的患者中都曾发现。尚不清楚伊米苷酶和这些症状的的因果关系。应对无发热呼吸道症状的患者进行检查判断是否存在肺动脉压过高。使用伊米苷酶的治疗应在对戈谢病有治疗经验的医生指导下进行。曾接受过 Ceredase®（阿糖苷酶注射液）治疗，并出现抗 Ceredase®抗体或是出现 Ceredase®过敏症状的患者在以伊米苷酶用药时应谨慎。

已有报道每2周剂量达240 U/kg的用药经验。在此剂量水平下，未有明显毒性的报告。

尚未进行注射用伊米苷酶的动物生殖毒性试验。同时不清楚孕妇用药时伊米苷酶是否能导致胚胎损害或是能否影响生殖能力。除非适应症及需要都十分明确，而且医生断定潜在受益明显高于风险，否则怀孕期间不得使用本品。尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。由于很多药物能分泌到人乳汁中，因此哺乳妇女使用本品时应谨慎。本品在2～16岁之间患者中的安全性和有效性已经明确。大量的及对照良好的注射用伊米苷酶和Ceredase®成年和儿童患者的临床试验证据以及医学文献和上市后长期用药经验中获得的其它资料支持本品用于此年龄组患者。本品已经用于年龄不足2岁的患者，但本品在年龄不足2岁患者的安全性和有效性尚未明确。 尚无该项实验资料及可参考文献。

C级：

尚无该项实验资料及可参考文献。目前没有已知的药物相互作用。

戈谢氏病（Gaucher disease）的特征表现为b-葡糖脑苷脂酶活性缺陷，导致组织巨噬细胞中葡糖脑苷脂蓄积，使得其变得肥大，常出现于肝脏、脾脏和骨髓，偶尔出现于肺脏、肾脏和肠中。继发的血液学后果包括：严重的贫血及血小板减少、此外还出现特征性的肝脾进展性肿大、骨骼并发症（包括骨坏死和骨质减少，继发病理学骨折）。注射用伊米苷酶催化葡糖脑苷脂水解成葡萄糖和神经酰胺。在临床试验中，本品能改善贫血及血小板减少、使肝脾缩小并改善恶病质，临床效果与Ceredase®（阿糖苷酶注射液）相似。

伊米苷酶啮齿类动物和猴的急性和亚急性试验未见明显的毒性反应，最主要的反应可能为动物给予大量的外源蛋白后直接或间接引起的（如免疫反应）。Crl：CD-BRVAF/Plus大鼠急性毒性试验发现高剂量组（600U/kg）动物绝对和相对粒细胞计数升高，可能是动物给予大量外源蛋白后的正常生理反应。SD大鼠给予伊米苷酶13周毒性试验发现高剂量组（300U/kg）雄性动物肾脏轻度间质性炎症、肾小管扩张和透明管型，上述肾脏病变可能与给予外源蛋白导致的损伤有关，但也可能为大鼠年龄相关的慢性肾小球肾病。这种由α-2-微球蛋白介导的大鼠年龄相关的慢性肾小球肾病往往会因为高蛋白饮食等因素而加重，为大鼠所特有的病变，因此对于评价临床用药风险的参考价值较小。给予猴伊米苷酶13周毒性试验发现高剂量组（300U/kg）雌性动物脾脏绝对重量和相对重量升高，可能为动物重复给予高剂量外源蛋白后导致的抗体反应，这种抗体反应为动物的一种常见反应。大鼠和猴重复给药毒性试验发现超过50%的动物出现剂量依赖关系的抗体反应。血清生化、血液学和病理学检查结果均提示伊米苷酶用于临床风险较小。致癌性、致突变性、生育力的损害尚未在动物或人体中进行过评价伊米苷酶致癌性、致突变性、或生育力损害潜在影响的试验。

静脉滴注4种剂量（7.5、15、30、60U/kg）的滴注时间为1小时，在30分钟时酶活性达到稳态。滴注后，血浆酶活性快速下降，半衰期在3.6–10.4分钟之间。血浆清除率在9.8~20.3mL/min/kg（14.5±4.0mL/min/kg）。经体重校正后的分布容积为0.09~0.15L/kg（平均值0.12L/kg，标准差±0.02L/kg）。上述变量似乎不受剂量或滴注时间的影响。但是，每种剂量水平及滴注速率下仅对1或2位患者进行了研究。注射用伊米苷酶的药代动力学似乎与胎盘源的Ceredase？没有任何差异。与未出现抗体的患者相比，出现抗伊米苷酶的IgG抗体的患者对血清酶水平有明显影响，可导致分布容积及清除率下降和清除半衰期延长（参见警告）。

注射剂

400单位/瓶

1瓶/盒，Ⅰ型中性玻璃瓶，丁基胶塞。

2-8℃避光保存和运输。

24个月

A16AB02