聚乙二醇干扰素α-2a注射液说明书

Peginterferon alfa-2a Solution for Injection

聚乙二醇干扰素α-2a

成份名称：聚乙二醇干扰素α-2a 活性成份来源：本品系通过DNA重组技术由含有高效表达人干扰素α-2a基因的大肠杆菌经发酵、分离和高度纯化，并与聚乙二醇PEG化而成 辅料名称：氯化钠、苯甲醇、吐温80、醋酸、醋酸钠、注射用水

本品为透明无色至淡黄色液体。

1.慢性乙型肝炎 本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。 患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）确诊。通常也需获取组织学证据。 2.慢性丙型肝炎 本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。 患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCV RNA）。通常诊断要经组织学确证。 治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。 在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。

1.常规剂量 推荐剂量为180μg每周一次皮下注射使用，共48周。 2.特殊剂量对于中度和重度不良反应（包括临床表现和/或实验室指标异常）的患者应给予调整剂量，初始剂量一般减至135μg，但有些病例需要将剂量减至90μg或45μg。随 着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复至常规使用剂量（见警告、注意事项 及不反应章节）。 血液学指标 当中性粒细胞计数（ANC）小于750个/mm³时，应考虑减量；当中性粒细胞计数（A NC）小于500个/mm³时，应考虑暂时停药，直到ANC恢复至大于1000个/mm³时，可再 恢复治疗。重新治疗开始应使用90μg，并应监测中性粒细胞计数。 当血小板计数小于50,000个/mm³时，应将派罗欣剂量减低至90μg；当血小板计数 低于25,000个/mm³时，应考虑停药。 肝脏功能 :慢性丙型肝炎患者，肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同，使用本品治疗后 ，也会发生ALT升高，包括有病毒应答的患者。当出现ALT的持续升高时，应考虑将 剂量减至90μg。减量后，如ALT仍持续升高，或发生胆红素升高或肝功能失代偿时 ，应考虑停药。 特殊说明:应用和处置,作为皮下注射药物，使用前必须肉眼观察注射剂中有无颗粒和颜色变化。在家中使用时，应向病人提供可以用来丢弃用过的注射器和针头的抗穿刺容器；应向病人说明正确处理用过的注射器和针的重要性，绝对不能重复使用针和注射器；整个空容器应依据医生的要求处理。不相容性,不应将本品与其它产品混合。特殊人群:肾功能异常肾功能异常患者无需调整剂量。尚未在血液透析患者中进行过有关的研究（详见注意事项）。 肝功能异常 :根据药代动力学、临床耐受性和安全性资料，Child分类为A级的肝硬化病人无需调 整剂量。 尚未在肝功能失代偿的患者中进行过有关研究。

派罗欣的不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a相似。只是与其相比，派罗欣的血液学不良反应更常见。 1.血液和淋巴系统异常：淋巴结肿大、贫血和血小板减少。 2.内分泌异常：甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。 3.精神和神经系统异常：记忆力障碍、味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退、阳痿。 4.眼部异常：视物模糊、眼干、眼部炎症、眼痛。 5.心脏异常：心悸。 6.呼吸、胸部和纵膈异常：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻窦充血、肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难、鼻出血。 7.胃肠道异常：胃炎、腹胀、口干、口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、唇炎、便秘。 8.皮肤和皮下组织异常：皮肤疾病、皮疹、湿疹、牛皮癣、荨麻疹、光过敏反应、多汗、盗汗。 9.骨骼肌、结缔组织和骨骼异常：骨痛、背痛、颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛。 10.全身异常和注射局部反应：流感样疾病、不适、嗜睡、寒颤、潮热、虚弱、单纯疱疹、胸痛。 与其他干扰素相同，临床试验中派罗欣与利巴韦林联合或派罗欣单药治疗观察到的罕见或孤立的不良事件包括：下呼吸道感染、注射部位坏死、皮肤感染、外耳炎、心内膜炎、抑郁、自杀企图、药物过量、肝功能障碍、脂肪肝、胆管炎、肝癌、消化道溃疡、胃肠道出血、可逆性胰腺反应（包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房颤、心包炎、眩晕、自身免疫现象（包括特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神经病、结节病、致死性间质性肺炎、肺栓塞、角膜溃疡、视网膜病变、视神经病变、视力丧失、昏迷和脑出血。

1.对活性成分、α-干扰素或本品的任何赋型剂过敏 2.自身免疫性慢性肝炎 3.严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化 4.新生儿和3岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇 5.有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病 6.有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁 7.妊娠和哺乳 8.当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的【禁忌】部分。

已有使用α-干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。与其它干扰素一样，已观察到使用本品导致的低血糖症和高血糖症。使用α-干扰素可引起牛皮癣的加重。伴有牛皮癣的患者应慎用，如果使用中出现牛皮癣复发和恶化征象，应考虑停药。与其它α-干扰素一样，已有用药期间出现肺部症状的报道，包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎包括死亡。如果肺浸润持续存在或出现原因不明的肺功能异常，应停用。目前已有个别使用α-干扰素导致眼科疾患的报道，包括视网膜出血、盲点、视网膜静脉或动脉阴塞。任何使用派罗欣的患如出现视力下降或视野缺失必须进行眼科检查。

已有连续每天给药的报告，最少为连续2天每日注射本品一次（而不是间隔一周注射），最大为连续一周每天注射、总剂量达1260μg/周。这些患者未出现特殊的或严重的不良事件而必须中断治疗。已分别进行了使用540μg/周和630μg/周治疗肾细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。与剂量相关的毒性反应包括疲劳、肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少是干扰素治疗的典型反应。

尚未对18岁以下患者用药进行充分研究。另外因为本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生儿和婴幼儿（见【禁忌】）。根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料，老年患者无需调整剂量。尚无本品用于妊娠妇女的资料。动物实验显示本品有生殖毒性（见【药理毒理】），对人类的潜在危险性未知。妊娠期禁止使用本品（见【药理毒理】和【禁忌】）。 使用本品治疗期间患者应采取有效避孕措施。 利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和胚胎毒性，利巴韦林禁用于妊娠妇女或其性伴侣处于妊娠期的男性。利巴韦林治疗的女性患者和男性患者的性伴侣要特别注意避免妊娠。 任何避孕措施都可能失败，因此在治疗期间和治疗结束后6月内育龄妇女和她们的性伴侣均应同时采取2种有效的避孕措施至关重要。 与利巴韦林联合治疗时，请同时参阅利巴韦林的说明书（特别是【禁忌】、【注意事项】、以及【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 目前尚不清楚本品及其赋型剂是否经人乳排泌，因此要根据药物治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳还是停止治疗。

C级：

在健康男性中皮下注射本品180μg每周1次共4周后，未见对美芬妥英、氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响，因此本品与细胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的体内代谢活性无关。 在同一研究中，发现茶碱的AUC(表示细胞色素P450 1A2活性的指标)出现了25%的升高，表明本品可中度抑制细胞色素P450 1A2的活性。如果同时使用本品和茶碱，应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和本品的最大相互作用估计出现在本品治疗4周以后。 已发现干扰素可以增加之前使用或合并使用药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性。本品也不能排除会产生类似的相互作用。 III期临床试验中药代动力学结果表明用于慢性乙型肝炎时本品和拉米夫定无相互作用，用于慢性丙型肝炎时本品和利巴韦林无相互作用。 一项非罗氏公司发起的临床试验，研究了每周1 次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 180μg 联合使用替比夫定每日600 mg，结果显示两种药物联合使用会增加外周神经病变的风险。造成这些事件的机制尚 不清楚。不排除其他类型干扰素（聚乙二醇化的或标准化的）出现这类风险增加的情况。况且，目前尚不明确α 干扰素（聚乙二醇化的或标准化的）与替比夫定联合使用的益处。 硫唑嘌呤：利巴韦林可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而干扰硫唑嘌呤代谢并导致6－甲基硫次黄嘌呤单磷酸盐（6－MTIMP）的积聚，这与经硫唑嘌呤治疗的患者出现骨髓毒性相关。 利巴韦林与硫唑嘌呤同时给药在个别病例中益处大于其潜在的风险，在合并使用硫唑嘌呤时，建议密切监测血液学指标以识别骨髓毒性的体征，一旦发现，应停止用药。

本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。40KD的PEG部分的结构直接影响临床药理学特点，因为PEG部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。 健康人单次皮下注射本品180μg后3~6小时，抗病毒活性指标即血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所诱导的2，5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射3或18MIU普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62岁以上的老年人单次皮下注射本品180μg，所产生的血清2，5-OAS活性强度和持续时间降低大约25％。 对明显肾功能不全的患者（肌酐清除率为20-40ml/min），单次皮下注射本品90μg后对2，5-OAS活性的反应弱于肌酐清除率在40-100 ml/min以上的患者，尽管两组的药物暴露量（AUC和Cmax）类似。 慢性丙型肝炎患者接受本品180μg治疗会出现双相的HCV RNA滴度下降。在表现为持续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中，第一相出现在开始用药后24-36小时。第二相出现在接下来的4-16周内。与普通α-干扰素相比，本品180μg治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒应答率。

由于人干扰素具有种属特异性，仅对本品进行了有限的毒性实验。本品的毒性研究是在干扰素α-2a的基础上进行的。 1.生殖毒性：动物试验提示，与其他干扰素相同，雌猴给予PEG干扰素α-2a后出现月经周期延长，并伴随17α-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常；雄猴给予干扰素α-2a 25×106国际单位/公斤/天，连续5个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a后，流产率显著升高，未见畸胎，有统计学意义。 虽然后代中未发现有致畸性，但对人类致畸的可能性不能排除。 2.本品加利巴韦林 与利巴韦林联合用于猴子，本品未引起两药单独使用以外的不良反应。主要治疗相关的变化是可逆的轻度至中度贫血，其严重程度高于每个药物单独使用。与利巴韦林联合治疗时要参阅利巴韦林说明书中的【药理毒理】资料。

1.健康人群的药代动力学 吸收 在健康受试者人群中，180μg单次皮下注射后，血清浓度可在3-6小时内检测到。在24小时内，可达到血清浓度峰值的80%。注射后72-96小时可测到血清峰浓度（AUC 1743±459ng•小时/ml，Cmax 14±2.5 ng/ml）。本品的绝对生物利用度是61-84%，与普通干扰素α-2a相似。 分布 本品静脉注射后的稳态分布容积（Vd）为8-14升，表明本品主要分布在血液和细胞外液中。在大鼠的物料平衡、组织学分布和全身放射自显影试验中，显示本品除了血液浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。 代谢 本品的代谢机制尚未完全阐明。大鼠试验显示本品主要在肝脏中代谢，代谢物主要通过肾脏排出体外。 清除 男性对本品的系统清除率较内源性干扰素α低约100倍。静脉给药后，终末半衰期大约是60-80小时，而干扰素α一般仅3-4小时。皮下注射给药后，其终末半衰期更长（50-130小时）。皮下注射后的半衰期可能不仅反映该化合物的清除相，而且还反映了吸收相延长。 在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周给药一次血清中本品浓度与剂量成比例增长。 在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周给药一次，连续6-8周后，本品血清浓度可达单次给药的2-3倍。但8周后无进一步增长。使用48周后的峰谷比约为1.5-2.0。本品的血清浓度能够维持一周（168小时）。 2.特殊人群的药代动力学 肾功能不全患者 对23例肌酐清除率在高于100ml/min（肾功能正常）到20ml/min（严重肾功能不全）的患者的研究显示，本品的药代动力学与肌酐清除率无显著相关。肾功能受损对本品药代动力学影响很小，因此肾功能不全患者无需调整剂量（肌酐清除率>20ml/min；）。 对进行血液透析的终末期肾病患者，本品的清除降低了25-40％，首剂135μg剂量产生的暴露量与肾功能正常患者180μg剂量产生的暴露量类似。 性别差异 本品单次皮下注射的药代动力学特点在健康男性和女性中相似。 老年患者 62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180μg后对本品的吸收较年轻受试者延迟，但仍呈持续吸收。两者达峰时间分别为115小时和82小时；AUC轻度增加（分别为1663和1295ng•小时/ml）；但峰浓度相似（分别为9.1和10.3ng/ml）。根据药物利用度、药效学应答和药物耐受性特点，老年患者不需要降低剂量。 无肝硬化和肝硬化患者 本品在健康受试者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的药代动力学特点均类似。丙型肝炎代偿期肝硬化患者（代偿期，Child－Pugh A级）和无肝硬化患者的血浆浓度和药代动力学参数具有可比性。 目前尚无用于肝功能失代偿患者的资料。 注射部位 本品皮下注射部位应限于腹部和大腿。研究表明与注射腹部和大腿相比，注射在上肢时本品的生物利用度下降。

注射剂

135μg/0.5ml ；180μg/0.5ml

预充式注射器：1支/盒。

密封、避光、2-8ºC在原包装中保存和运输。请勿冷冻。药品应放于小孩接触不到处。

36个月。

L03AB11

国家基本医疗保险和工伤保险药品