重组人p53腺病毒注射液说明书

Recombinant Human P53 Adv Injection

重组人p53腺病毒

重组腺病毒-p53基因颗粒：辅料：三羟基氨基甲烷，丙三醇。本品是一种携带有正常p53基凼的缺陷型腺病毒。将重组腺病毒-p53接种于人胚肾细胞（293细胞）。经培养后收获病毒液并高度纯化后加特定的稳定液制成。

本品为淡白色澄明液体

已批准本品与放疗联合可试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗；对其他40余种人类主要实体瘤有明确疗效；国外已批准52个重组人p53腺病毒制品临床试验方案用于26种恶性肿瘤的治疗。

用前现从-20℃取出，待完全融化后，轻轻摇匀，尽量勿使药液使沾染瓶盖。 常规治疗每周1次，每次1支(1×10¹²VP)，4周为1个疗程，建议使用2个疗程以上。 单独使用： 术中、术后使用可消灭残留癌，预防复发与放/化疗联合应用具有协同作用，提高疗效对放/化疗无效的难治性患者，联合本品治疗后，疗效明显提高。对不能手术治疗的患者，术前与放/化疗联合使用，可创造手术机会。对不能耐受放/化疗的患者，单独使用有效。 联合使用： 联合放疗 建议放疗前72小时给药或遵医嘱 联合化疗 常规化疗； 建议与化疗药物至少间隔2小时使用 联合手术 术前、术中、术后均可局部注射 联合热疗 联合放/化疗 单药治疗 瘤内注射： 已批准今又生的用药途径为瘤内注射； 国外已批准重组人p53腺病毒制品临床试验方案的用药途径： 可在直视、影像引导、内窥镜直视下。建议瘤组织内多点注射。瘤直径≥4cm者，用生理盐水稀释至4ml后注射；≤4cm者，则稀释至2ml。 胸、腹腔灌注： 先抽出适量的胸、腹水，根据病情，用适量生理盐水稀释，通常稀释至500～1000 ml后灌注，并采取合适体位使药液与患部充分接触。 动脉介入： 动脉插管；或经原有动脉药盒给药，用生理盐水稀释到100ml，30分钟内给药完毕。 静脉给药： 用生理盐水100ml稀释，30分钟内给药完毕。

Ⅰ/Ⅱ度自限性发热，体温38℃左右，如果热度较高，病人感觉不适时，可酌情使用一般退热药处理；偶见恶心、呕吐。

1.病人有全身感染、发热等中毒症状时禁用； 2.对本品过敏者禁用； 3.孕妇和哺乳期妇女禁用。

1.病人有全身感染、发热等中毒症状时禁用； 2.对本品过敏者禁用； 3.孕妇和哺乳期妇女禁用； 4.勿与有效的抗病毒药物同时使用。 5.操作时注意防止药液产生泡沫或飞溅出来。若发生手、脸等皮肤及物品污染，请立即用75%酒精擦试，再用清水冲洗。若飞溅入眼 睛、口、鼻等粘膜，即用清水反复冲洗。

孕妇禁用。哺乳期禁用本品。

勿与有效的抗病毒药物同时使用。

重组人p53腺病毒注射液是肿瘤的基因治疗制品。基因治疗是指以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗。肿瘤是一种基因病，因此基因治疗针对的是肿瘤发生的根源。本品由5型腺病毒载体DNA和人p53肿瘤抑制基因重组，并形成有活性的基因工程重组腺病毒颗粒。 本品可特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，或者使肿瘤细胞处于严重冬眠状态，而对正常细胞无损伤。在肿瘤细胞内存在的受损DNA是重要的p53基因表达的激活因素。高表达的 p53蛋白质能有效刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应，局部注射可吸引T淋巴细胞等肿瘤杀伤性细胞聚集在瘤组织。p53肿瘤抑制基因可调节细胞S期-G1期生长，防止细胞癌变；它是细胞内关键的“基因组保护神”，具有上调多种抗癌基因和下调多种癌基因的活性，并有抑制血管内皮生长因子(VEGF) 基因和药物多抗性(MDR)基因表达的作用，从而使其抑癌效应瀑布性增强。

该品属缺陷性重组腺病毒，在体内对细胞只发生一次性感染，不能繁殖，使用安全性高，亦不会导致人群传染和环境污染。动物急性毒性试验和长期毒性试验，一般生理指标、血生化指标及脏器组织切片均未见有病理变化。腺病毒DNA不整合到人细胞基因组中，无遗传毒性。即使同时应用化疗药物或者进行放射治疗等导致细胞损伤，亦不增加其整合频率。自1995年批准重组腺病毒制品用于临床试验至今，尚无遗传性损害的报道。

动物体内实验表明：局部或全身注射后1小时内，该重组腺病毒体即可进入肿瘤细胞。注射后3小时，p53基因即开始表达，并生成p53蛋白质；12小时时表达率为47%，第3天达到高峰，第5天降至30%，14天内仍可检出。3星期后，进入细胞的重组腺病毒DNA即被降解。静脉注射可引起广泛地组织分布，肝脏分布最多，其次是肺脏；肿瘤局部注射则主要分布在局部，在其他组织和器官的分布难以检出，未见从尿、粪、胆汁中排泄。 【临床试验结果】 疗效 北京同仁医院使用本品在Ⅰ期临床试验共治疗12例中晚期喉癌病人。7例为初治，5例为复发病例。平均病程41个月。癌细胞呈低分化至高分化不等。分3组使用1×10¹⁰～1×10¹²VP的剂量进行爬坡试验。瘤内局部注射10次，1支/次。所有病人除联合手术外，均未给予其它方式的治疗。经临床常规检查和分子生物学及免疫学特殊试验证明使用安全。疗后随访36～42个月，无1例病人肿瘤复发。其中1例病人曾平均间隔9个月复发一次，共进行了6次激光手术，99年经本品基因治疗后随访3年无复发。 北京肿瘤医院等4家医院完成了药效临床试验。随机分组。采用瘤内局部注射，联合放射治疗头颈部鳞癌病人(其中69%的病例为Ⅲ～Ⅳ期，85%的病例为鼻咽癌)。设单纯放射同期对照和自身对照。放射剂量70GY/35f/ 7～8周。药物用量1×10¹²VP/支，1支/周，共注射8支。按WHO规定的标准，随访1～6个月，以NMR或CT技术确认疗效。结果表明：基因治疗联合放疗组肿瘤完全消退(CR)率达到64.7%，是单纯放疗CR率的3.03倍。统计分析p值≤0.01，两组疗效差异非常显著。 本品单药治疗复发的、难以手术或不宜放/化疗的晚期头颈部鳞癌病人。50%的病例出现肿瘤不同程度的缩小，最大的缩小率达95%。初步显示在手术后或术中进行瘤床注射，可用于消灭残留癌细胞。 使用本品联合常规放/化疗治疗其它恶性肿瘤。包括皮肤癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、肠癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、复发性甲状腺癌和胸腹腔转移癌等。疗后随访1～6个月，结果表明：32%的病人肿瘤完全消退(CR)，27%的病人肿瘤部分消退(PR)，41%病人肿瘤停止生长(SD)。 安全性 本品在临床上应用约806人次，观察到的主要副作用是31.2%病人出现Ⅰ/Ⅱ度自限性发热，体温37.5～39.5℃。未见过敏反应病例。在疗前和疗后，各项血常规、血生化检查，尿、便常规检查，肝、肾功生化检查和胸片均正常。 疗效与p53 基因的状态关系 为了明确临床试验病例的肿瘤标本中p53基因的变异状况，对19例用本品基因治疗前患者肿瘤组织石蜡切片样本的p53基因进行了分析。证明疗效与癌细胞p53 基因的状态没有明确的联系。 国外临床应用情况 同类制品在美国、加拿大、日本和欧洲的30多个医学中心联合化疗或放疗治疗复发性晚期头颈部鳞癌病人，疗效73%，其疗效高于单纯放、化疗疗效约3倍；治疗非小细胞肺癌，60%的受试者肿瘤完全消退和部分消退。对乳腺癌的疗效达到90%。除发热外，没有发现意外的明显副作用。

小容量注射剂

1×10¹²VP/支

2ml西林瓶包装，每小盒装1支。8支/中盒。

-20℃以下低温保存，防止反复冻融。

3年。