康楚说明书

Telmisartan Tablets

替米沙坦

化学名称：4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯并咪唑] -1’-基)甲基]- [1，1’-二联苯基]-2-羧酸； 分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂ 分子量：514.63

本品为白色或类白色片

用于原发性高血压的治疗。

成人 推荐剂量每日一次，每次 40 mg 至 80 mg。本品可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用，此类利尿药与本品有协同降压作用。因替米沙坦在疗程开始后四至八周本品才能发挥最大药效，因此若欲加大药物剂量时，应对此予以考虑。 肾功能不全的病人 轻或中度肾功能不良的病人，服用本品不需调整剂量。替米沙坦不通过血过滤消除。 肝功能不全的病人 轻或中度肝功能不全的病人，本品用量每日不应超过 40 mg。 老年人 服用本品不需调整剂量。 儿童 对于儿童，本品的安全性及有效性数据尚未建立。

本品在餐食或餐后服用均可

安慰剂对照的高血压治疗临床研究表明替米沙坦的不良事件发生率为 41.4%，安慰剂为 43.9%，二者类似。这些不良反应呈非剂量依赖性，与患者性别、年龄和种族无关。替米沙坦在患者中用于降低心血管患病率的安全性数据与用于降压治疗的患者中一致。 下列药物不良反应来自进行降压治疗患者的对照临床研究和上市后报告的累计结果。列表还考虑了三项包括 21,642 例患者的长期临床研究中关于严重不良事件和导致停药的不良事件的报道，这些患者采用替米沙坦进行降低心血管患病率的治疗最长达 6 年。 根据不良反应发生的机率排列如下： 十分常见( ≥ 1/10)；常见( ≥ 1/100 到 ＜ 1/10)；偶见( ≥ 1/1000 到 ＜ 1/100)；罕见( ≥ 1/10000 到，＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)；不明确(基于现有数据无法评估)。 在每个频率组内，不良反应是按照严重程度的降序列出的。 感染： 偶见：上呼吸道感染包括咽炎及鼻窦炎，泌尿道感染，包括膀胱炎 不明确：包括致死性结局的败血症1 血液和淋巴系统疾病： 偶见：贫血 罕见：血小板减少症 不明确：嗜酸性粒细胞增多症 免疫系统疾病： 罕见：过敏 不明确：过敏反应 代谢与营养系统疾病： 偶见：高钾血症 罕见：低血糖(见于糖尿病患者) 精神疾病： 偶见：抑郁，失眠 罕见：焦虑 神经系统疾病： 偶见：晕厥 眼部疾病： 罕见：视觉障碍 耳部和迷路疾病： 偶见：晕厥 心脏系统疾病： 偶见：心动过缓 罕见：心动过速 血管系统疾病： 偶见：低血压2，体位性低血压 呼吸系统，胸部和纵膈疾病： 偶见：呼吸困难 胃肠道疾病： 常见：腹痛、腹泻、消化不良、胀气、呕吐 偶见：口干、胀气 肝胆系统疾病： 罕见：肝功能异常/肝脏疾病3 皮肤和皮下组织疾病： 偶见：多汗症、瘙痒、皮疹 罕见：红斑、血管源性水肿(伴有致命性结果)、药疹、中毒性皮疹、湿疹 不明确：荨麻疹 肌肉骨骼和结缔组织疾病： 偶见：关节炎、背痛(如，坐骨神经痛)、肌肉痉挛 罕见：关节痛、肢端疼痛 不明确：肌腱疼痛(类似肌腱炎症状) 肾脏和泌尿系统疾病： 偶见：肾功能损伤，包括急性肾功能衰竭 一般性疾病和给药部位： 偶见：胸痛、疲倦(乏力) 罕见：流感样症状 化验值：偶见：血肌酐升高 罕见：血尿酸升高、肝酶升高、血碱性磷酸酶升高、血色素降低 1在 PRoFESS 研究中替米沙坦与安慰剂相比败血症的发生率有所增加。这可能是偶然的结果，也可能与目前不明确的机制有关。 2在血压已经得到控制并且标准治疗基础上接受替米沙坦降低心血管患病率的患者中报道为“常见”。 3大部分肝功能异常/肝脏疾病的事件源于替米沙坦在日本上市后的应用经验，日本患者可能更容易发生该类事件 本品用于降低心血管风险的 TRANSCEND 研究(N = 5926，随访时间为 4 年 8 个月)中，替米沙坦组中有 8.4% 因为不良事件停药，在安慰剂组中为 7.6%。替米沙坦组中发生率比安慰剂组高 1% 的唯一严重不良事件是间歇性跛行(7%vs.6%)和皮肤溃疡(3%vs.2%)。 上市后最经常自发报告的事件包括：头痛、头晕、乏力、咳嗽、恶心、疲劳、虚弱、水肿、面部水肿、下肢水肿、血管神经性水肿、荨麻疹、过敏、出汗增加、红斑、胸痛、房颤、充血性心力衰竭、心肌梗死、血压升高、高血压加重、低血压(包括体位性低血压)、高钾血症、晕厥、消化不良、腹泻、疼痛、尿路感染、勃起障碍、背痛、腹痛、肌肉痉挛(包括小腿痉挛)、肌肉痛、心跳过缓、嗜酸细胞增生症、血小板减少、尿酸升高、肝功能异常或肝脏疾病、包括急性肾功能衰竭的肾脏损伤、贫血、CPK 升高、过敏性反应和肌腱疼痛(包括肌腱炎、肌腱滑膜炎)。曾报道过极少的横纹肌溶解。

(1)对本品活性成份及任一种赋形剂成份过敏者 (2)妊娠及哺乳者 (3)胆道阻塞性疾病患者 (4)严重肝功能不全患者 (5)严重肾功能不良患者

肾血管性高血压 对于双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄的病例，使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物其导致严重的低血压和肾功能不全的危险性增高。 肾功能不全和肾移植患者 对于肾功能不全的患者，使用本品期间，应定期检测血钾水平及血肌酐值。尚无新近进行肾移植后短期内的患者使用本品的资料。 血容量枯竭患者 对于因使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量枯竭或血钠水平过低的患者，服用本品，特别是初次服用后，可导致症状性低血压。因而，在使用本品之前，应先纠正血钠及血容量水平。 与刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关的其它情况 对于血管张力以及肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的病人(如严重充血性心力衰竭或包括肾动脉狭窄的相关肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药品，可引起急性低血压，高氮血症，少尿，或罕见急性肾功能衰竭。 原发性醛固酮增多症 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增多症的患者无效，因此本品不推荐用于该类患者。 主动脉瓣或二尖瓣狭窄、阻塞性肥厚性心肌病 与使用其他血管扩张剂相同，该类患者使用本品应特别注意。 高钾血症 使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药品，可能引起高钾血症，尤其对于肾功能不良和/或心衰的病人，尽管尚无替米沙坦的相关报道，但对于有此危险性的病人，服用本品期间，应严密监测血钾水平。 基于使用其它影响肾素-血管紧张素系统药物的经验，本品与保钾类利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品或其它可升高血钾水平的药物(如肝素)合用，可致血钾水平升高因此与本品合用应谨慎。 肝功能不全 替米沙坦绝大部分通过胆汁排泄，因而对于胆道阻塞性疾病或严重肝功障碍的患者，本品清除率可降低。因此该类患者应慎重服用本品。 其它 与血管紧张素转换酶抑制剂相类似，本品与其它血管紧张素拮抗剂的降压效果在黑人低于对其它人种的疗效，这可能与黑人高血压人群的低肾素状态占较高优势有关。 和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。 胎儿或新生儿的患病率和病死率 直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物应用于妊娠妇女时可以导致胚胎或新生儿患病和死亡。全球范围内关于服用血管紧张素转化酶抑制剂的患者的文献中已经报道了多项这类的案例。当发现妊娠时，应立即停用本品。 在妊娠的中间三个月及最后三个月时应用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物会导致胚胎和新生儿损伤，包括低血压、新生儿颅骨发育不良、无尿、可逆性或不可逆性肾衰竭以及死亡。还有关于羊水过少的报道，可能是由于胚胎肾脏功能降低所致。在这种情况下羊水过少会导致胚胎肢体挛缩、颅脑面部畸形和肺脏发育不良。另外还有早产、宫内发育迟缓和动脉导管未闭，尚不明确这些情况的发生是否与药物暴露有关。 仅限于妊娠最初三个月之内的宫内药物暴露的患者未出现这些不良反应。应当向胚胎和胎儿暴露于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的妊娠最初三个月患者告之，大部分胎儿毒性的报道与妊娠中晚期药物暴露有关。此外，如果患者已经妊娠或正在考虑妊娠的话，应当让患者立即停用本品。 罕见情况下(很可能低于千分之一次妊娠)会出现没有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代方法。在这些罕见情况下，应当向妊娠患者告知药物对其胎儿的潜在危害，同时应当进行连续超声波检查以评估羊膜腔内环境。 如果观察到了羊水过少，应当停用本品，除非对于妊娠患者而言是抢救生命的治疗。根据妊娠周数可以进行宫缩应激试验(CST)、无应激试验(NST)或生物物理分析(BPP)。但患者和医生应当知道只有当胎儿受到不可逆损伤之后才会出现羊水过少。 对有子宫内血管紧张素 II 受体拮抗剂暴露史的婴儿应当密切观察低血压、少尿和高钾血症。如果出现少尿，应当直接进行血压和肾脏灌注的支持。可能需要血浆置换或透析以逆转低血压和(或)肾脏功能紊乱的替代治疗。 双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统 有报道，开始肾素-血管紧张素-醛固系统抑制治疗之后，肾功能会出现改变(包括急性肾功能衰竭)。双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(例如联合使用 ACE 抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体抑制剂)应当密切监测肾功能。 ONTARGET 研究入选了 25,620 名年龄 ≥ 55 岁且有动脉粥样硬化疾病或有终末器官损害的糖尿病患者。将这些患者随机分为单用替米沙坦、单用雷米普利或两种药物联合治疗组，随访中位数时间为 56 个月。接受替米沙坦和雷米普利联合治疗的患者与单药治疗相比没有获得额外的获益，但与单独接受替米沙坦或雷米普利治疗组相比出现肾功能不全(例如急性肾功能衰竭)的发生率增加。不推荐联合使用替米沙坦和雷米普利。 对驾驶和操纵机器的能力的影响 尚未进行替米沙坦对驾驶和操作机器能力影响的研究。但是，在驾驶交通工具或操作机器时，须注意降压治疗过程中可能偶尔会出现头晕和嗜睡。 糖尿病患者：糖尿病伴有额外心血管危险因素的患者，如糖尿病伴冠状动脉疾病(CAD)的患者，使用血管紧张素受体拮抗剂或 ACE 抑制剂等降压药，可能增加致死性心肌梗死和心血管疾病意外死亡的风险。糖尿病合并 CAD 患者可能因无症状而未诊断 CAD。因此，糖尿病患者在使用本品前，应经适当的诊断评估，如运动负荷试验等，以发现是否患有 CAD，并进行相应的治疗。

尚无人过量使用方面的资料，一旦出现症状性低血压，应当采取相应的支持治疗。替米沙坦不能通过血液透析清除。

对于儿童，本品的安全性及有效性数据尚未建立。老年患者服用本品不需调整剂量。妊娠期间禁用本品。故在计划妊娠之前，应采取适宜的替代疗法。 一旦确诊妊娠，应尽快停用本品。在妊娠的第二及第三个月期间，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致胎儿的损伤甚至死亡。由于本品是否经乳汁排出尚不得而知，故哺乳期间禁用本品。

D级：

本品可加强其它抗高血压药物的降压效果。其它临床上有意义的相互作用尚不能证实。 药代动力学试验已经研究了本品与地高辛、华法林、氢氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、扑热息痛、氨氯地平等药物的相互作用。如可升高地高辛平均波谷谷血药浓度 20%(个别病例升高 39%)，因此须监测地高辛血浆浓度。 锂剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应。已有一例锂剂与替米沙坦合用引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应的相关报道。因此，合用时应小心监测血锂水平。

南京瑞年百思特制药有限公司

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替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ与 AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在 AT1受体位点无任何部分激动剂效应。替米沙坦选择性与 AT1受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括 AT2和其它特征更少的 AT 受体)无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素Ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶(激酶Ⅱ)，该酶亦可降解缓激肽，因此不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。 在人体给予 80 mg 替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续 24 小时，在 48 小时仍可测到。 首剂替米沙坦后 3 小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后 4 周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。 动态血压监测仪显示服药后降压效果持续超过 24 小时，包括下次给药前的 4 小时。这一结果在安慰剂对照的临床实验研究中得到证实：服用替米沙坦 40 mg 和 80 mg 后波谷与波峰的比值持续地在 80% 以上。 恢复到基线 SBP 有明显的剂量-时间依赖关系。此方面关于 DBP 的数据不一致。 对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响脉搏。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。(临床实验研究进行了替米沙坦与氨氯地平，阿替洛尔，依那普利，双氢氯噻嗪，氯沙坦和赖诺普利的比较。) 替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。 在直接比较两种抗高血压药物的临床实验研究中，替米沙坦治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。 替米沙坦对于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

遗传毒性： 替米沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传毒性试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠经口给予替米沙坦剂量100mg/kg/天（给药最大剂量），按mg/m2计算，至少相当于人最大推荐量（MRHD）80mg/天的50倍，未见对亲代生殖行为产生明显影响。妊娠大鼠给予替米沙坦达50mg/kg/天和妊娠家兔给予替米沙坦达45mg/kg/天，未见明显致畸作用。在家兔中，当剂量达45mg/kg/天（按mg/m2计算约为MRHD的12倍）可见胚胎死亡和母体毒性（体重增量及摄食量减少）。大鼠围产期给予替米沙坦15mg/kg/天（按mg/m2计算约为MRHD的1.9倍）可见母体毒性（体重增量及摄食量减少），会对新生大鼠产生不良影响，包括活动减少，出生体重低、发育迟缓和体重增加减少等。替米沙坦会出现在晚期妊娠大鼠的粪便和乳汁中。在大鼠和家兔中，当剂量分别为5和15mg/kg/天，未见对子代发育的毒性作用，按照mg/m2计算分别为MRHD的0.64和3.7倍。 致癌性：小鼠和大鼠掺食法给予替米沙坦长达2年，小鼠最大剂量为1000mg/kg/天，大鼠最大剂量为100mg/kg/天（按mg/m2计算分别为MRHD的59和13倍，比MRHD时的系统暴露最高100倍和25倍）。结果未见明确的致癌性证据。

虽然吸收量有所不同，但是替米沙坦吸收迅速。替米沙坦的绝对生物利用度平均值约为 50%。 替米沙坦与食物同时摄入时，血药浓度时曲线下面积(AUC0)减少约 6%(40 mg 剂量)到 19%(160 mg 剂量)。空腹或饮食状态下服用替米沙坦 3 小时后血浆浓度近似。 AUC 的轻度降低不会引起疗效降低。 性别不同，血浆浓度不同。女性与男性相比 Cmax与 AUC 分别高出近 2-3 倍，但对疗效无影响。 替米沙坦大部分与血浆蛋白结合(＞99.5%)，主要是白蛋白与α-1 酸糖蛋白。平均稳态表观分布容积(Vss)约为 500L。 替米沙坦通过母体化合物与葡萄糖苷酸结合代谢。结合产物无药理学活性。 替米沙坦按照二次幂药代动力学消除，最终清除半衰期 ＞ 20 小时。最大血浆浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)较少程度的增加与剂量增加不成匀称比例。临床未见相关的替米沙坦蓄积作用。 口服(或静注)时替米沙坦几乎完全随粪便排泄，完全以未改变的化合物形式排出。累积尿液排泄小于剂量的 2%。总血浆清除率(CLtot)(约 900 ml/min)与肝血流(约 1500 ml/min)相比较高。 老年人 替米沙坦药代动力学在老年人和年轻人无不同。 肾功能不全患者 进行透析的肾功能不全患者血浆浓度较低。替米沙坦在肾功能不全患者与血浆蛋白高度结合，透析不能清除。肾功能不全患者替米沙坦半衰期不变。 肝功能不全患者 药代动力学研究显示肝功能不全患者绝对生物利用度增加约为 100%。清除半衰期在肝功能不全患者不变。

片剂

40mg

铝塑包装，6 片/板 × 1 板/盒；12 片/板 × 1 板/盒；14 片/板 × 1 板/盒；15 片/板 × 2 板/盒。

遮光、密封保存。

18个月。

ATC-C09CA07

国药准字H20153213