金复康药业 利巴韦林含片说明书

Ribavirin Buccal Tablets

利巴韦林(病毒唑)

本品主要成份为利巴韦林，其化学名称为：1-β-D-呋喃核糖基-1H1，2，4，-三氮唑-3-羧酰胺。 分子式：C₈H₁₂N₄O₅ 分子量：244.21

本品为淡黄色口含片，气香、味甜。

本品适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。

1．用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，连用7天。 2．用于皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，连用7天。

本品最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗后最初1-2周内出现血红蛋白下降，其中10%病人可能伴随心肺方面副作用。治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用本品。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用本品。已经有报道伴随贫血的患者服用本品可引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用本品。如使用本品出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。 在本品临床试验中观察到的一般全身不良反应有：疲倦、头痛、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状等。神经系统症状有眩晕；消化系统症状有食欲减退、胃部不适、恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系统症状有肌肉痛、关节痛；精神系统有失眠、情绪化、易激惹、抑郁、注意力障碍、神经质等；呼吸系统症状有呼吸困难、鼻炎等；皮肤附件系统出现脱发、皮疹、瘙痒等；另外还观察到味觉异常、听力异常表现。

1、对本品中任何成分过敏者禁用。 2、孕妇禁用。 3、禁用于有自身免疫性肝炎患者。

1．定期进行血常规（血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数）、血液生化（肝功能、TSH）检查，尤其血红蛋白检查（包括在开始前、治疗第2周、第4周）。对可能怀孕妇女每月进行妊娠测试。 2．严重贫血患者慎用，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用本品。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用本品。具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用本品。如使用本品出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。 3．肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林。 4．本品对诊断有一定的干扰，可引起血胆红素增高（可高达25%）。大剂量可引起血红蛋白降低。 5．尽早用药，呼吸道合胞病毒肺炎病初3日内给药，本品不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。

大剂量可致心脏损害，对有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可导致呼吸困难、胸痛等。

未进行该项实验且无可靠参考文献。尚未进行充分的65岁以上老年患者临床研究。在老年患者中使用本品发生贫血的可能性大于年轻患者。老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者服用本品。已经充分的动物研究证实利巴韦林有明显的致突变和胚胎毒性（在低于人体用量的1/20时即可出现），本品会引起胎儿先天畸形或死亡，在治疗开始前、治疗期间和停药后至少6个月，服用本品的男性和女性均应避免怀孕，可能怀孕者应采用至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕应立即告知医生。禁用本品。少量药物经乳汁排泄，因为对乳儿潜在的危险，不推荐哺乳期妇女用本品。

X级：

本品可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，因此，本品与齐多夫定同用时有拮抗作用。

吉林金复康药业有限公司

86905380000698

利巴韦林片为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，本品对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性的抑制作用。本品的作用机理尚不清楚，但是其体外抗病毒活性可被鸟嘌呤核苷和黄嘌呤核苷逆转的结果提示，本品可能作为这些细胞的代谢类似物而起作用。

重要给药毒性：小鼠、大鼠和猴在经口给予本品剂量分别为30、36和120mg/Kg。给药时间为4周或更长时，可引起心脏损伤。 遗传毒性：本品浓度分别为0.015和0.03-5.0mg/ml，在无代谢活化物条件下，可增加小鼠Ba₁h/c₃T₃（成纤维细胞）和L5178Y细胞转化和突变。浓度范围为3.75-10.0mg/ml，在加入代谢活化物条件下，对L5178Y（淋巴瘤）的细胞突变率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核试验结果提示，静脉注射本品剂量范围为20-200mg/Kg时，具有诱裂作用，在显性致死试验中，大鼠腹腔注射本品剂量范围为50-200mg/Kg，连续5天，未见有致突变作用。 生殖毒性：雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时，可导致明显的生精管萎缩，精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口服给予本品剂量低至16mg/Kg时，可引起睾丸损伤（生精管萎缩），未进行更低剂量的研究。尚未对雄性动物的生殖能力进行研究。不同种属的动物研究已证实本品有明显的致畸和/或杀胚胎的潜在毒性。仓鼠单次经口给予本品剂量为2.5mg/Kg或更大，家兔或大鼠的剂量分别为0.3和1.0mg/Kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程度随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。本品可引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/Kg，其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/Kg（根据表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/Kg）。 致癌性：大鼠经掺食给予本品剂量为16-200mg/Kg长期研究结果提示，本品可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果，但这些试验证实，给予本品剂量分别为20-75和10-40mg/Kg，小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与本品长期给药有关。

本品国内人体生物等效性研究资料表明，20名健康志愿者单次口服本品600mg后，其平均血药峰浓度为0.674+0.219mg/L，平均达峰时间为2.15+0.905h。 据Physician’s Desk Reference(54版)介绍，慢性肝炎患者服用利巴韦林单剂量和多剂量的药动性质概括在表1中。口服后利巴韦林吸收迅速而完全。然而由于首过效应，绝对生物利用度平均值为64%（44%）。在单次服用200-1200mg剂量范围内，利巴韦林的剂量与AUC0-t（从0时间到最后测试点之间的AUC）之间存在线性关系。但剂量与Cmax之间的关系呈曲线性的，单剂量在400-600mg以上时趋近于渐近线。 多次口服后，可以观察到在血浆中有6倍的利巴韦林蓄积（经AUC12hr为基础）。连续口服600mg，每日两次，大约四周可以达到稳态，稳态血浆平均浓度为2200（37%）ng/ml，停药后测量的平均半衰期为298（30%）小时，这表明本品可能存在从非血浆部分缓慢消除。 食物对利巴韦林吸收的影响：在单剂量药物研究中，当利巴韦林与高脂肪餐（841千卡热量，53.8g脂肪，31.6g蛋白质和57.4g糖类）一同食用时，AUCtf和Cmax增加70%。尚没有足够的数据来证实这些结果的临床相关性，临床药效研究时未进行关于食物消耗方面的说明。（见用法与用量） 抗酸剂对利巴韦林吸收的影响：服用利巴韦林的同时服用一种抗酸剂包含镁、铝和二甲基硅油，会导致利巴韦林AUCtf平均值下降14%。单剂量研究结果临床相关性未知。[见表1] 表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韦林后的平均药代动力学参数（N=12） 参数 利巴韦林剂量（变异系数） 单剂量600mg 多剂量600mg T_max 1.7（46）˙˙˙ 3（60） C_maxng/ml 782（37） 3680（85） T_1/2（）hr 43.6（47） 298（30） AUCtf˙˙ng˙h/ml 13400（48） 228000（25） 表观分布容积（L） 2825（9）+ 表观清除率（L/hr） 38.2（40） 绝对生物利用度 64%（44）++ 利巴韦林能进入红细胞内，并已被确认通过es-型核苷载体进入的。实质上这种类型载体存在于所有类型的细胞中，可以导致分布容积扩大。利巴韦林与血浆蛋白结合少。 利巴韦林有两种代谢途径：（ⅰ）一种是在有核细胞中可逆的磷酸化；（ⅱ）另一种是包括脱核糖基化和胺水解产生一种三吡咯羧酸代谢物的代谢途径。利巴韦林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代谢物经肾排泄。口服600mg14C-利巴韦林后，在336小时内在尿及粪便中分别有61%和12%左右消除，其中未经转化的利巴韦林只占17%。 人及大鼠肝脏微粒体体外代谢研究结果表明：利巴韦林很少或几乎不通过细胞色素P450代谢，只有极少量潜在的酶-药物相互作用。 特殊人群 肾功能障碍：患有不同程度的肾功能障碍的HCV感染患者口服单剂量（400mg）的利巴韦林后，肌酐清除率值在10-30ml/min的患者较对照组（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，较肌酐清除率值在30-60ml/min的患者AUCtf值大了2倍。这均是因为清除率下降减少了药物消除，多次给药后利巴韦林的药代参数很难预测。血液透析不能有效清除利巴韦林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林（见注意事项）。 肝功能障碍：具有轻、中、重度肝功能障碍患者（按Chaild-Pugh分类为A、B、C）分别口服单剂量（600mg）的利巴韦林后，与对照组相比平均AUCtf值没有明显的不同。然而平均C_max值随肝功能障碍的严重而增大，患有严重肝功能障碍的患者比对照组C_max值大2倍。 儿科患者：尚未对儿科患者进行详细药代动力学研究。 老年患者：尚未对老年患者进行药动学研究 。 性别：在对18个男性患者及18个女性患者进行的单剂量研究中，没有发现明显的性别药动学不同。

片剂

20mg

铝塑包装，12片/板，每盒2板。

密封保存。

24个月

J05AB04

国药准字H36022160