重组人粒细胞集落刺激因子注射液说明书

Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor Injection

重组人粒细胞集落刺激因子

1.主要成份： 重组人粒细胞刺激因子,系根据已知来源于人类膀胱癌细胞的粒细胞刺激因子的基因，通过基因重组产生的含有175个氨基酸残基（C845H1339N223O243S9；分子量：18，798.88）的蛋白质。 2.辅料： 聚山梨酯80、甘露醇、冰醋酸、氢氧化钠、注射用水

无色澄明液体。

1.促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加。 2.癌症化疗引起的中性粒细胞减少症。包括恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等)、神经母细胞瘤等。 3.骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症。 4.再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症。 5.先天性、特发性中性粒细胞减少症。

1.促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加 成人和儿童的推荐剂量为300μg/m2，通常自骨髓移植后次日至第5日给予静脉滴注，每日一次。 当中性粒细胞数上升超过5×109/L时，停药，观察病情。 在紧急情况下，无法确认本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。 2.癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症。 经用药后，如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到5×109/L(WBC：10×109/L)以上，应停药，观察病情。 A.恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后(次日后)开始给药。成人及儿童推荐剂量为50μg/m2，皮下注射，每日一次。化疗后中性粒细胞降到1×109/L(WBC：2×109/L)以下的成人患者应给予本品。化疗后中性粒细胞计数减少到5×108/L(WBC：1×109/L)以下的儿童患者，应皮下注射50μg/m2的本品，每日一次。 如皮下注射困难，应改为100μg/m2静脉滴注(成人及儿童)，每日一次。 B.急性白血病 通常在化疗给药结束后(次日以后)，骨髓中的幼稚细胞减少到足够低的水平且外周血中无幼稚细胞时，开始给药，成人及儿童的推荐剂量为200μg/m2，每日一次，静脉给药(包括静脉点滴)。 紧急情况下，无法确认本药的给药及停药时间的指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。 3.骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于1×109/L的患者，给予本品100μg/m2，静脉滴注，每日一次。 如中性粒细胞计数超过5×109/L，应减少剂量或终止给药，并观察病情。 4.再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于1×109/L的成人及儿童患者，本品剂量为400μg/m2，每日一次，静脉滴注。 如果中性粒细胞计数超过5×109/L，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。 5.先天性、特发性中性粒细胞减少症 中性粒细胞计数低于1×109/L的成人及儿童患者，给予本品50μg/m2，每日一次，皮下注射。 如果中性粒细胞计数超过5×109/L，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。

严重的不良反应 休克 (发生率不明)：存发生休克的可能，需密切观察，发现异常时应停药并进行适当处置。 间质性肺炎 (发生率不明)：有发生间质性肺炎或促使其加重的可能，应密切观察，如发现发热、咳嗽、呼吸困难和胸部X线检查异常时，应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处置。 急性呼吸窘迫综合征 (发生率不明)：有发生急性呼吸窘迫综合征的可能，应密切观察，如发现急剧加重的呼吸困难、低氧血症、两肺弥漫性浸润阴影等胸部X线异常时，应停药，并进行呼吸道控制等适当处置。 幼稚细胞增加 (发生率不明)：对急性髓性白血病及骨髓增生异常综合征的患者，有可能促进幼稚细胞增多时，应停药。 其他不良反应 皮肤：皮疹、潮红的不良反应发生率<1%。中性粒细胞浸润痛性红斑，伴有发热的皮肤损害 (sweet综合征等) 不良反应发生率不明 肌肉、骨骼：骨痛的不良反应发生率为1%-5%。腰痛胸痛关节痛不良反应发生率为<1% 消化系统：恶心、呕吐不良反应发生率为<1% 肝脏：肝功能异常、GOT升高、GPT升高不良反应发生率<1% 其他：LDH升高，ALP升高不良反应发生率为1%-5%。发热、头痛、乏力、心悸、尿酸升高、血清肌酐升高、CRP升高不良反应发生率<1%

1.对粒细胞刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。 2.严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。 3.骨髓中幼稚细胞未显著减少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚细胞的髓性白血病患者。

1.慎用(下列患者慎用) (1)既往有药物过敏史的患者。 (2)过敏体质者。 2.重要注意事项 (1)本药限于中性粒细胞减少症患者。 (2)本药应用过程中，应定期进行血液检查防止中性粒细胞(白细胞)过度增加，如发现过度增加，应给予减量或停药等适当处置。 (3)虽然本品临床试验未发生过敏反应病例，但国外同类制剂曾发生少数过敏反应(发生率＜1/4000)，可表现为皮疹、荨麻疹、颜面浮肿、呼吸困难、心动过速及低血压，多在使用本品30分钟内发生，应立即停用，经抗组织胺、皮质激素、支气管解痉剂和(或)肾上腺素等处理后症状能迅速消失。这些病例不应再次使用致敏药物。另外为预测过敏反应等，使用时应充分问诊、并建议预先用本药物做皮试。 (4)本品给药后可能会引起骨痛、腰痛等，此时可给予非麻醉性镇痛剂等适当处置。 (5)对癌症化疗引起的中性粒细胞减少症患者，在给予癌症化疗药物的前24小时内以及给药后的24小时内应避免使用本药。 (6)对于急性髓性白血病患者(化疗和骨髓移植时)应用本药前，建议对采集细胞进行体外实验，以确认本药是否促进白血病细胞增多。同时，应定期进行血液检查，发现幼稚细胞增多时应停药。 (7)骨髓增生异常综合征中，由于己知伴有幼稚细胞增多的类型有转化为髓性白血病的危险性，因此应用本药时，建议对采集细胞进行体外实验，以证实幼稚细胞集落无增多现象。 (8)长期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有报导可见脾脏增大。 (9)本品仅供在医生指导下使用。 3.应用时的注意事项 (1)打开安瓿时：本品为单点式(易折)安瓿，建议用酒精棉球等消毒断点后取用。 (2)配制时：静脉点滴时，与5％葡萄糖溶液或生理盐水混合后注射。勿与其他药物混用。 (3)给药时：静脉内给药时，速度应尽量缓慢。 4.其他注意事项 (1)有报告指出，再生障碍性贫血及先天性中性粒细胞减少症患者，应用粒细胞刺激因子后，有转变为骨髓增生异常综合征或急性白血病的病例。 (2)有报告指出给再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及先天性中性粒细胞减少症的患者应用粒细胞刺激因子后，有的病例发生了染色体异常。 (3)有报告指出粒细胞刺激因子在体外或体内实验中，对多种人膀胱癌及骨肉瘤细胞株具有促进增殖的倾向。

当使用本品超过安全剂量时，会出现尿隐血，尿蛋白阳性，血清碱性磷酸酶活性明显提高，但在五周恢复期后各项指标均可恢复正常。当注射本品剂量严重超过安全剂量时，会出现食欲减退，体重偏低，活动减弱等现象，出现尿隐血，尿蛋白阳性；肝脏出现明显病变。这些变化可以在恢复期后消除或减轻。

孕期安全性尚未建立。当证明孕妇用药潜在利益大于对胎儿的潜在危险，应予以使用。 哺乳期妇女用药前应停止哺乳。 儿童患者慎用，并给予适当监测；由于该药对新生儿和婴幼儿的安全性尚未确定，建议不用该药。 每日用药的4月～17岁患者未发现长期毒性效应，其生长、发育、性征和内分泌均未改变。老年患者的生理机能比较低下，需观察患者的状态，注意用量及间隔，慎重给药。其安全性和有效性尚未建立。

C级：动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。

尚不完全清楚。对促进白细胞释放之药物(如锂剂)应慎用。

本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。G-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，可选择性地作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞即外周血中性粒细胞的数目与功能。

(1)急性毒性 惠尔血的半数致死量(LD50)在小鼠、大鼠(口服、静脉注射、腹腔注射和皮下注射)和猴子(静脉注射)均大于3，000μg/kg。 (2)亚急性毒性 大鼠给药后4周(静脉和皮下)和13周(静脉)的无效应剂量为1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大剂量时，出现后肢骨内膜骨吸收、再生，ALP升高，脾重增加。在给药(静脉)4和13周研究中，这些变化随撤药而恢复。猴子静脉给药4或13周，无效应剂量分别是10和1μg/kg/日。每日给药1，000μg/kg，4周后，出现大脑出血而死亡，这种现象可能为突发性白细胞增多(为给药前15～28倍)所致。另外，每日给药100μg/kg，在给药13周后，则无此现象。 另外，发现给药13周骨髓原红细胞减少，脾增大，并且随撤药而恢复。在未成熟和成熟大鼠间药理作用或毒性方面无差异。 (3)慢性毒性 大鼠(腹腔)和猴子(静脉)给药52周后无效剂量分别是0.5和1μg/kg/日。大鼠给药5μg/kg/日或更大剂量，后肢肿胀与骨吸收、新生同时出现。在给药10μg/kg/日或更大剂量的猴子，肿胀增加，骨髓原红细胞减少。 (4)生殖毒性 惠尔血静脉给予孕前、孕早期及重要器官发育关键期的大鼠，对父体、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的无效应量大于500μg/kg/日。在分娩前、后给药，对母体、生殖、幼鼠出生的无效应量分别为100和4μg/kg/日。20μg/kg/日或更大剂量，抑制新生鼠的生长。在兔重要器官发育关键期给予惠尔血，对母体生殖完成和胎兔的无效应量分别是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母体伴随尿生殖出血而流产。20μg/kg/日或更大剂量，活胎数减少。在上述研究中，无致畸作用的证据发现。 (5)抗原性 当与免疫增强剂(FCA或氢氧化铝凝胶)合用于豚鼠、兔和小鼠时，惠尔血表现出抗原性，而在其单用时无抗原性发现。在应用兔异种大肠杆菌蛋白的抗原性研究中，随FCA的应用，出现抗体滴度增强，而单用惠尔血则无抗体滴度的增强作用。临床研究结果表明，无对惠尔血反应的抗体产生，但涉及大肠杆菌异种蛋白的抗体滴度增强。 (6)其它 经任何变性研究(反向，染色体畸变和核红试验)，局部刺激强度研究(肌刺激和眼结膜刺激)和热原性研究，没获得明显所见。

健康成年男性单次静脉或皮下注射本品1.0μg/kg，其药代动力学参数如下：静脉给药者的半衰期为1.40小时，AUC为21.6ng•hr/ml；皮下注射者的半衰期为2.15小时，AUC为11.7ng•hr/ml，生物利用度为0.54。连续6天静点或皮下注射本药后，开始给药日与第6日的血浆中药物浓度无显著性差异，无蓄积现象。

注射剂

0.3ml：75μg;0.6ml：150μg;1.2ml：300μg

75μg：10安瓿/盒;150μg：10安瓿/盒;300μg：1安瓿/盒

2℃～10℃，禁冻结

24个月

国家基本医疗保险和工伤保险药品