苑东药业 伊班膦酸钠注射液说明书

Sodium Ibandronate Injection

伊班膦酸

本品主要成份及化学名称为：[1—羟基—3—(N—甲基—N—戊胺基)亚膦酸单钠盐-水合物。 分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂·H₂O 分子量： 359.23

本品为无色澄明液体。

本品用于治疗绝经后骨质疏松症；用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛；用于治疗伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。

本品应在医院内使用。 本品用于高钙血症：在用本品治疗前应适当给予0.9%生理盐水进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度及肿瘤种类决定。 在大多数重度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙≥3mmol/L或12mg/dl)，可单剂量给予4mg； 在中度高血钙的病人(经白蛋白纠正后血钙＜3mmol/L或＜12mg/dl)，2mg即为有效剂量； 国外临床研究最高剂16mg,但本剂量并未使疗效进一步增加。 经白蛋白纠正的血清钙(mmol/L)=血清钙(mmol/L)-[0.02×白蛋白(g/l)]+0.8 经白蛋白纠正的血清钙(mg/dl)=血清钙(mg/dl) +0.8×[4-自蛋白(g/dl)] 在多数病人升高的血清钙水平在7天内降至正常范围。 在给药2-4mg的病人，复发(经白蛋白纠正的血钙水平再次升高＞3mmol/L)的平均天数为18-19天。 在给药达6mg的病人，复发的平均天数为26天。 应将本品稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或50%葡萄糖溶液500-700ml中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。 一般情况下本品只做一次使用。如有需要可遵医嘱重复使用。为治疗高钙血症，有50名病人接受了第二次治疗。在高钙血症复发或疗效不好的病人可考虑再次给药治疗。 本品用于治疗骨痛：4mg稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液500ml,滴注时间不少于4小时。

1.少数病人可出现体温升高，有时也会出现类似流感的症状，例如发烧、寒战、类似骨骼和／或肌肉疼痛的情况。在大多数情况下，不需要专门治疗，几小时或几天之后，症状会自动消失。个别病倒还会出现胃肠道不适。 2.由于肾脏钙的排泄减少，常伴有血清磷进水平降低（通常不需治疗）。血清钙的水平可能会降至正常以下。

对本品或其他双膦酸盐过敏者禁用。儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。严重肾功能不全者（血清肌酐>5mg/dl）禁用。

1.本品不得与其它种类双膦酸类药物合并使用。 2.动物实验中本品曾发生肝、肾毒性，故肝、肾功能损伤者慎用。 3.使用本品过程中，应注意监测血清钙、磷、镁等电解质水平及肝、肾功能。 4.有心功能衰竭危险的病人应避免过度水化治疗。 5.未研究输注本品对司机及使用机器者的反应能力及警觉性的影响。

目前还没有治疗本品急性中毒的经验。 当发生有临床意义的低血钙时，应静脉给予葡萄糖酸钙来升高血钙。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推荐18岁以下的患者使用。国外临床研究（DIVA研究）显示：在接受每3个月3mg伊班膦酸钠静脉注射为期1年的患者中，51%的患者年龄在65岁以上，没有观察到这些患者在疗效和安全性上与年龄较低患者之间存在差异，但不排除些老龄个体会更加敏感。动物实验研究提示：大鼠给予伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠。尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕妇和哺乳期妇女禁用。动物实验研究提示：大鼠给予伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠。尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕妇和哺乳期妇女禁用。

C级：

1.本品与氨基糖甙类药物同用时，可能导致血钙水平长时间下降，同时可能还存在血镁过低的情况，故此时应格外小心谨慎。 2.尚未进行本品与其它药物间相互作用研究。

成都苑东药业有限公司

86902181000438;86902181000445;86902181000452

本品为双膦酸盐类骨吸收抑制剂，可能主要通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收的作用。其作用机理可能还与本品直接改变破骨细胞的形态学或直接抑制成骨细胞介导的细胞因子等有关。

1. 生殖毒性 在交配前，连续14天静脉给予雌性大鼠伊班膦酸钠1.2mg/kg/d（根据累积药时曲线下面积，相当于人体静脉推荐剂量3mg/3月的117倍），其生育力降低、黄体数和着床减少，着床前丢失增加。交配前28天，静脉连续给予雄性大鼠伊班膦酸钠，当剂量≥0.3mg/kg/d时（根据累积药时曲线下面积，超过人体静脉推荐剂量3mg/3月的40倍），可观察到精子数量减少、形态发生改变。 2. 致癌作用 在一项104周的致癌研究中，伊班膦酸钠以3、7或1 5mg/kg/d剂量给Wistar大鼠灌胃（雄雌剂量分别相当于人体静脉剂量3mg/3月的3信和1倍），未发现药物相关性肿瘤发生。在另一项78周的致癌研究中，以5、20或40mg/kg/d剂量灌胃NMRI小鼠（雄雌剂量分别相当于人体静脉剂量3mg/3月的96倍和1 4倍），也未发现药物相关性肿瘤发生。在项90周的致癌研究中，以5、20、80mg/kg/d剂量加入NMRI小鼠饮水中，雌性小鼠肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率与剂量相关，80mg/kg/d剂量组具有统计学差异（相当于人体静脉剂量3mg/3月的32~51倍）。人类的相关数据未知。 3. 致突变作用 体外鼠沙门氏菌和大肠杆菌微生物致突变试验、中国仓鼠V79细胞株哺乳类动物致突变试验和人外周血淋巴细胞染色体致畸变试验结果均未表现出致突变作用。小鼠体内微核试验显示无破坏染色体的作用。

1. 绝经后骨质疏松症： 国内： 在一项多中心、随机、开放性治疗绝经后骨质疏松症的试验中，所有患者均每日补充钙和维生素D制剂，试验组静脉谪注伊班膦酸钠2mg，每3个月一次；对照组口服阿仑膦酸钠70mg，每周一次。主要疗效指标：治疗1年后两组患者膨椎利髋部骨密度及骨转换措标l型胶原蛋白C-端肽(CTX)的变化。 试验结果：共入组158例患者，治疗1年后，两组患者腰椎、股骨颈和大转子骨密度均随着治疗时间的延长而逐渐增加，且疗效相当；CTX降低水平试验组强于对照组。 国外： 每日口服 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究考察每日口服伊班膦酸钠2.5mg的安全有效性。试验共入组2946名绝经后妇女，55~80岁，腰椎(L_1-4)骨密度T值-2~-5，并有过1~4处骨折史。患者每天补充400IU维生素D和500mg钙并随机接受伊班膦酸钠2.5mg连续口服、20mg间断口服或安慰剂治疗。主要疗效指标为治疗3年后患者椎体骨折的发生率。 试验结果：治疗3年后，椎体骨折发生率安慰齐J组为9.6%，2.5mg组为4.7%，发生骨折的相对风险降低了52%，两组差异显著(p=0,0003)。与安慰剂组相比，2.5mg组腰椎胃密度持续增加，治疗6个月时及以后时间点都有显著性差异。治疗3年后，2.5mg组腰椎骨密度增加6.4%，安慰剂组仅增加1.4%。同时，2.5mg组全髋、股骨颈和大转 子骨密度也显著增加。 每3个月一次静脉注射 一项多中心、随机、双盲非劣效研究（DIVA研究）考察每3个月一次静脉注射伊班膦酸钠3mg的安全有效性。试验共入组1358名绝经后骨质疏松症妇女，腰椎L2-4骨密度T值<-2.5。在每天补充400IU维生素D和500mg钙的基础 上，对照组每日口服伊班膦酸钠2.5mg，治疗组每3个月静脉注射一次3mg伊班膦酸钠。主要疗效指标为治疗1年后患者骨密度的变化。 试验结果：治疗1年后，腰椎和全髋骨密度增加率，3mg静脉注射组(429例)分别为4.5%和2.1%，口服组(434例)为3.5%和1.5%，两组差异显著(p<0.001)。同时，静脉注射组股骨颈和大转子骨密度的增加也显著高于口服组。 2. 恶性肿瘤骨转移骨骼事件： 国内： 在一项治疗恶性肿瘤骨转移或骨肿瘤伴有中、重度疼痛的多中心、随机、双盲临床试验中，试验组静脉滴注一次伊班膦酸钠4mg，对照组静脉滴注一次帕米膦酸二60mg，滴注时间4小时。疗效指栎：14天内用药前后疼痛程度分级变化、疼痛缓解情况、疼痛复发情况、止痛药物剂量增减应用情况。 试验结果：共入组肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等患者141例。其中溶骨性骨转移患者，伊班膦酸钠组入组55例，帕米膦酸二钠组67例，止痛有效率分别为76.4%和61.2%，两组无统计学差异；两组止痛效果出现的早晚及维持时间、止痛药物剂量增减应用情况也基本一致，无统计学差异。 国外： 一项伊班膦酸钠预防乳腺癌骨转移骨骼事件的随机、穸慰剂对照临床试睑中，在96周的观察期内，患者给予伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗(1h)，每3~4周一次。主要疗效指标为骨骼患病周期率(SMPR)，包括需要放射治疗的骨折/即将骨折、需手术治疗的骨折、椎体和非椎体骨折在内的骨骼相关事件(SREs)的复合疗效指标。 试验结果：6mg组（154例）SMPR为1.19，安慰剂组(154例)为1.48，有显著统计意义(p=0.004)；与安慰剂组相比，6mg组发生SREs风险降低了40% (RR= 0.60，p=0.003)。同时，在整个观察期内，6mg组患者骨痛评分显著降低并持续保持在基线水平以下(p<0.001)，与安慰剂组比，生活质量明显改善(p=0.004)。 在一项比较伊班膦酸钠静滴1小时或15分钟安全性的临床研究中，入组130例乳腺癌骨转移患者，肌酐清除率≥50ml/min，接受6mg伊班膦酸钠治疗，静滴时间15分钟或1小时，每3~4周一次，疗程6个月。结果：两组患者肾功能无差异，15分钟静滴与1小时静滴的安全性一致，并没有出现新的安全性问题。 3. 恶性肿瘤引起的高钙血症： 国外临床研究显示，恶性肿瘤高钙血症患者(白蛋白纠正血钙浓度≥3.0 mmol/L)，静脉使用2、4、6mg伊班膦酸钠后，曲钙降低反应率分别为54%、76%和78%，中位时间为4~7天，再复发中位时间为18~26天。

据文献报道，健康志愿者和绝经期妇女的AUC(药时曲线下面积)和C_max(血浆蜂浓度)在剂量2、4和6mg时与剂量呈线性相关，单次静脉给药4mg时，AUC为577ng·h/ml，C_max为159ng/ml，T_1/2(半衰期)为1.56h，CL(药物清除率)为130ml/min。本品的主要排泄途径为肾脏，大部分药物以原形自尿排泄。

注射剂

1ml:1mg;2ml:2mg;6ml:6mg

1支/盒，玻璃安瓿。

遮光，密闭保存。

405.88元

暂定一年半。

M05BA06

国药准字H20123090;国药准字H20123094;国药准字H20123095