常州方圆制药 注射用帕米膦酸二钠说明书

Pamidronate Disodium for Injection

帕米膦酸二钠

本品活性成份为帕米膦酸二钠。 化学名称：二钠-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸五水化合物。 分子式：C₃H₉NO₇P₂Na₂·5H₂O 分子量：369.1 本品所含辅料为甘露醇和85%磷酸。

本品为白色疏松块状物。

-肿瘤引起的高钙血症 -乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解 根据影像学标准，帕米膦酸二钠可延缓骨溶解性病变的发展，对相关合并症(如骨折，死亡率)没有影响。

本品严禁静脉推注 本品干粉剂溶解后，应使用无钙注射液(如0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液)稀释并缓慢滴注。 滴注速度不应超过60毫克/小时(1毫克/分钟)。本品滴注液的最大浓度为90毫克/250毫升滴注液，正常情况下，90毫克剂量稀释于250毫升注射液，应滴注2小时以上。治疗多发性骨髓瘤和肿瘤引起的高钙血症时，药物推荐浓度不应超过90毫克/500毫升，滴注时间应超过4小时。 为减少注射部位局部反应，注射针头应小心插入相对较粗的静脉中。 成人和老年患者 肿瘤引起的高钙血症 治疗前或治疗期间．需用生理盐水对病人进行充分再水化。 本品每疗程总剂量取决于病人治疗前血清钙水平，下列指导原则来自未经校正钙值的临床资料。对再水化病人，特定范围内的用药剂量也适用于经血清蛋白或白蛋白校正的钙值。 治疗前血清钙浓度 推荐总剂量 （总钙量=游离钙+蛋白结合钙） (mmol/L) (mg%) (mg) ＜3.0 ＜12.0 15-30 3.0-3.5 12.0 -14.0 30-60 3.5-4.0 14.0 -16.0 60-90 ＞4.0 ＞16.0 90 本品总剂量既可单次滴注也可在2-4日内分次滴注。初始和重复治疗时，每疗程最大剂量为90毫克。 一般情况下，本品给药后24-48小时可观察到血清钙水平明显下降，通常3-7天内达到正常水平。若此期间未达到正常血钙水平，可增加给药剂量。各病例疗效持续时间有所不同，只要高钙血症复发即可重复治疗。目前为止，临床经验提示，如果增加本品的用药频率，其疗效可能会相应降低。 乳腺癌溶骨性骨转移和多发生骨髓瘤骨质溶解 治疗乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解时，推荐剂量为90毫克，每4周滴注一次。 对3周接受一次化疗的骨转移病人，本品也可按90毫克剂量每3周给药一次。 肾损害 严重肾功能损害病人(肌酐清除率＜30毫升/分钟)不建议使用本品，除非出现危及生命的恶性肿瘤诱发的高钙血症，当医生全面评估利益风险比后方可使用。 与其他双膦酸盐一致，推荐监测肾功能，如每剂给药前监测血清肌酐。若在治疗中出现肾功能恶化，应停药直至肌酐水平回至基线值的10%以内。在临床试验中，肾功能恶化定义如下：若肌酐水平基线正常，上升0.5毫克/dl；基线值异常，上升1.0毫克/dl。轻度(肌酐清除率61-90毫升/分钟)或中度(肌酐清除率30-60毫升/分钟)肾功能不全患者不需调整剂量，只要输注速度不超过90毫克/4小时(约20-22毫克/小时)。 肝损害 药代动力学研究表明轻度或中度肝损害患者无须调整本品的给药剂量(参见特殊人群药代动力学)。 使用指导 首先，每瓶冻干粉剂用无菌注射用水溶解，如15毫克溶解于5毫升，30毫克溶解于10毫升。无菌注射用水安瓿与冻干粉剂小瓶一同提供。冻干粉剂溶解后pH值为6.0-7.4。滴注前，上述溶液需用无钙注射液(0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液)进一步稀释。一定要将冻干粉剂完全溶解后，再抽取溶液稀释。

本品的不良反应多为轻度和一过性的。 最常见不良反应是无症状性低钙血症和发热(体温升高1-2℃)，通常发生在滴注后最初48小时内。发热一般不需处理而自行消退。

本品禁用于： 已知对本品或其它双膦酸盐或本品任何组分过敏者； 孕妇； 哺乳期妇女。

本品不应静脉推注，而应在稀释后缓慢静脉滴注。 本品不应与其它二膦酸盐同时给药，因为其联合效应尚未研究。 给予本品前，必须确保患者有足够的补液量。这对正在服用利尿药治疗的病人特别重要。 本品治疗开始后，应监测病人血清电解质、血钙和磷水平。 甲状腺术后病人因引起相应的甲状旁腺机能减退，可能对低钙血症非常敏感。 钙剂和维生素D补充 无高钙血症情况下，溶骨性骨转移或多发性骨髓癌患者，若存在钙或维生素D缺乏的风险，以及Paget's病患者应口服钙剂和维生素D，以避免低钙血症。 本品主要经肾排泄，因此肾功能不全患者发生肾脏不良反应的风险相应增大。因为在长期应用本品的多发性骨髓瘤病人中发现了肾功能损害(包括肾功能衰竭)，所以对长期频繁接受本品滴注的病人，尤其是那些同时合并肾脏疾病或对肾功能损害敏感性增加者(如多发性骨髓瘤和/或肿瘤引起的高钙血症病人)应定期评价其有关肾功能的实验室和临床资料。但是，由于原发病进展和/或同时发生合并症，因此尚不能证明上述情况与使用本品有关。 由于尚无严重肝功损害患者使用本品的临床试验资料，目前无法对此类患者进行推荐。 对心脏病病人，尤其是老年病人，额外的盐水过量负荷可使其发生心力衰竭(左室衰竭或充血性心力衰竭)。发热(类流感症状)可能亦增加这种损害。 对贫血、白细胞减少或血小板减少的病人应进行常规血液监测。因缺乏临床经验，本品不适用于儿童。 对驾驶及操作机器能力的影响 应预先通知病人滴注本品后有极少数人会发生嗜睡和/或头晕。出现上述症状的病人，由于其警觉性降低，他们不应驾驶、操作有潜在危险的机器或从事其它冒险活动。 配伍禁忌 本品与常见抗肿瘤药合用，未见药物相互作用。 发生严重高钙血症时，本品与降钙素合用可有协同作用，血钙降低更迅速。 本品与其它潜在肾毒性药物合用时应予以注意。当本品与沙利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时，发生肾功能恶化风险增加。 由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。

病人用药量超过推荐剂量时，应对其进行严密监测。如病人出现明显的周围神经感觉异常、抽搐和低血压等低钙血症临床症状时，可注射葡萄糖酸钙使其恢复正常。

对妊娠妇女尚未进行对照研究。 在大鼠中本品可通过胎盘屏障，且大鼠和兔子的实验均显示本品对母体和胚胎/胎儿有非致畸性的显著影响。 动物实验表明，帕米膦酸二钠既无潜在的致畸作用，也不影响繁殖行为和能力。因母鼠血清钙水平降低可导致延迟分娩及幼鼠存活率下降。帕米膦酸二钠可通过妊娠鼠的胎盘屏障；并聚集于胎儿骨上，这与成熟动物特点相似。 尚无在妊娠妇女充分的和明确的研究，亦无临床经验支持本品可用于孕妇，因此孕妇不应使用本品。对哺乳鼠一项研究表明，帕米膦酸二钠可进入乳汁。因此，母亲接受本品治疗期间不应哺乳目前尚无本品用于儿童治疗的临床经验。无特殊说明，按照成人用量用药。

D级：

本品与其它常用抗癌药物(如三苯氧胺、苯丙氨酸氮芥)合用时未发生相互作用。 本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时，可产生协同作用，导致血清钙降低更为迅速。其它相互作用尚未研究。 因该药与骨结合，故本品干扰骨同位素扫描图像。 本品与其它潜在肾毒性药物合用时应予以注意。当本品与沙利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时，发生肾功能恶化风险增加。 由于与二价阳离子形成复合物，因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。

常州方圆制药有限公司

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帕米膦酸二钠，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它与羟磷灰石晶体紧密结合并抑制这些晶体形成和溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二钠能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双膦酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。 实验研究表明，在接种或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米膦酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。 本品抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现为如下生物化学改变：血清钙、磷酸盐降低，继发性地减少钙、磷酸盐和羟脯氨酸在尿中排泄。 高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率(GFR)降低。本品可通过控制高钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。 在乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解的病人中，通过临床实验观察发现，本品可防止或延缓病人的骨并发症及相关治疗(高钙血症，骨折发生，接受放疗和骨科手术治疗)并减轻骨痛。乳腺癌病人不能明确显示反映骨折发生率和脊髓压迫的相关参数。与标准抗癌治疗方案联合应用时，本品可延缓骨转移的进展。另一方面，已证实对细胞毒和激素治疗无效的溶骨性骨转移可以表现出影像学上的稳定或硬化。

本品对大鼠和兔子静脉推注的研究结果表明，给予剂量为0.6-8.3倍的人单次静脉输注的最高推荐剂量的帕米膦酸，可引起母体毒性，并对胚胎/胎儿有影响。由于在大鼠中帕米膦酸可通过胎盘屏障，且大鼠和兔子的试验均表明本品对母体和胚胎/胎儿有非致畸性显著影响，因此，妊娠期妇女不应使用本品。 双膦酸盐是聚集在骨基质上，然后从骨基质上逐渐释放需要几周至几年的时间，因此，双膦酸盐聚集在成人骨骼的程度，及释放到循环系统的量，直接与双膦酸盐使用周期和使用的总量有关。尽管在人体中对胎儿的风险性研究有限，然而在动物的实验结果表明双膦酸盐确实对胚胎有损害，并且动物的研究结果显示，双膦酸盐吸收入胎儿骨骼远大于吸收入母体骨骼，因此，如果妇女使用双膦酸盐治疗一个疗程怀孕，理论上推断对胎儿会有损害(例如，骨骼及其它异常)。其它的影响因素，比如停止服用双膦酸盐治疗到怀孕的时间，特殊的双膦酸盐的使用，以及使用途径(静脉与口服)等的风险性还没有确定。

帕米膦酸二钠对钙化组织有强大的亲和力。在实验研究设定时间内，未观察到帕米膦酸二钠从体内全部清除。因此，钙化组织被认为是“表面清除”部位。 吸收 帕米膦酸二钠通过静脉滴注给药。由此确定，滴注结束时，药物完全吸收。 分布 帕米膦酸二钠血浆浓度在滴注开始后迅速升高；在滴注结束时迅速下降。血浆表观半衰期约为0.8小时，滴注约2-3小时后达到表观稳态浓度。静脉滴注60毫克帕米膦酸二钠1小时后的血浆峰浓度约为10纳摩尔/毫升。 给予每一剂量帕米膦酸二钠后，保留在动物和人体内的药物剂量百分比相似。因此，帕米膦酸二钠在骨内蓄积是非容量限制的，仅依赖于投药剂量总和。循环中帕米膦酸二钠血浆蛋白结合率相对较低(约54%)。当血钙浓度病理性升高时，帕米膦酸钠血浆蛋白结合率相应升高。 清除 帕米膦酸二钠不经生物转化而被清除。静脉滴注72小时内，约20-55%帕米膦酸二钠以原形从尿中排出。在实验研究设定时间内，其余药物保留在体内。保留在体内的药量百分比与给药剂量(范围15-180毫克)和滴注速度(范围1.25-60毫克/小时)无关。帕米膦酸二钠在尿中以两种方式清除，其表观半衰期分别为1.6和27小时，帕米膦酸二钠肾脏表观清除率约为54毫升/分钟。且与肌酐清除率呈明显相关趋势。 特殊人群的药代动力学 帕米膦酸二钠的肝脏和代谢清除不明显。因此，肝功能损害不影响本品的药代动力学特点。在代谢和蛋白结合水平方面，本品几乎不会表现出潜在药物-药物相互作用(见上)。 肝损害 在针对肝功能正常(n=6)和轻中度肝功能损害(n=9)的男性癌症骨转移患者进行的药代动力学研究中。每位患者给予单剂量本品90毫克并滴注4小时以上。肝损害患者的平均AUC(39.7%)和Cmax(28.6%)值显示出较肝功正常患者高，但无论怎样肝损害患者对帕米膦酸的血浆清除迅速，给药12-36小时后血液中活性物质已检测不出。由于本品给药疗程为一个月，不会出现药物蓄积，因此，轻中度肝损害患者无须调整用药剂量。 肾损害 癌症患者的药代动力学研究表明，正常肾功能的患者和肾功能轻度到中度损害的患者其帕米膦酸在血浆中的药时曲线下面积(AUC)没有差别。严重肾功能损害病人(肌酐清除率＜30毫升/分钟)的平均血浆药时曲线下面积(AUC)大约是正常患者(肌酐清除率＞90毫升/分钟)的3倍。

注射剂

15mg

2瓶/盒(内附2瓶10ml灭菌注射用水)。

30℃以下保存。 本品无菌注射浓缩液可在冰箱内(2-8℃)稳定保存24小时。室温下，从开始溶解到给药，经进一步稀释的滴注液应在24小时内使用，未用药物应丢弃。 注意：避免儿童误取。

24个月

M05BA03

国药准字H20065476

国家基本医疗保险和工伤保险药品