天方药业 盐酸托莫西汀胶囊说明书

Atomoxetine Hydrochloride Capsules

盐酸托莫西汀

盐酸托莫西汀 【化学名称】(-)-N-甲基-3-苯基-3-(o-甲苯氧基)-丙胺盐酸盐 【分 子 式】C₁₇H₂₁NO·HCl 【分 子 量】291.82

本品为胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。

本品用于儿童及青少年的多动症治疗。

初始治疗 ：体重不足70公斤的儿童和青少年用量 - 开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5 mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2 mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2 mg/kg/日未显示额外的益处。对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4 mg/kg或100 mg，选其中较小的一个剂量。体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量 - 开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40 mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80 mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100 mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。对体重超过70 kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100 mg。维持/长期治疗 ：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。尚未系统评价单次服药剂量超过120 mg或每日总剂量超过150 mg的安全性。肝功能损伤患者的剂量调节 - 伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下 ：中度HI患者（Child-Pugh Class B），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-Pugh Class C），初始和目标剂量应降至常规用量的25%（见药代动力学项下特殊人群）。与强CYP 2D6抑制剂联合使用的剂量调节 -服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5 mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2 mg/kg/日。服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40 mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80 mg/日。停止治疗时，不需逐渐减量。

在临床试验中，导致患者中途退出的最常见原因包括患者出现攻击性、易激惹性、嗜睡和呕吐。最常见的不良反应包括消化不良、恶心、呕吐、疲劳、食欲减退、眩晕和心境不稳。除儿童和青少年患者表现出的不良反应之外成人患者还可出现口干、勃起功能障碍、阳萎、异常性高潮等。

闭角型青光眼患者禁用该药，因为患者出现散瞳症的危险性会因此增加。另外，该药不可与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)合用；若必须给予MAOI，则应在停用该药至少两周后才可使用。对该药或抑制剂中其他组份过敏者禁用。

自杀观念： 在患有注意缺陷多动障碍（ADHD）的儿童或青少年中进行的短期研究发现，盐酸托莫西汀胶囊的使用增加了产生自杀观念的风险。在儿童和青少年中进行的关于盐酸托莫西汀胶囊短期的（6-18周），安慰剂对照的临床试验联合分析显示 ：那些接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者在治疗的早期具有更高的产生自杀观念的风险。12项试验（关于ADHD的11项试验和遗尿症的1项试验）共计包括2200名患者（包括1357名接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者，和851名接受安慰剂治疗的患者）。在接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者中，其产生自杀观念的平均风险为0.4%（5/1357患者），而使用安慰剂治疗的患者没有这一风险。在这些约2200名患者中，有1名使用盐酸托莫西汀胶囊的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件的发生。所有的事件均发生在12岁及以下的儿童中。所有的事件均发生在治疗的第1个月内。在儿科患者中产生自杀观念风险的结论是否可以推广到长期研究中还不清楚。一个相似的分析在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗ADHD或严重的抑郁性障碍（MDD）患者中进行，并没有发现与盐酸托莫西汀胶囊使用相关的产生自杀观念或行为风险的增

一般注意事项 对血压和心率的影响：因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速或心血管或脑血管疾病的患者应注意。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压。 在儿科安慰剂对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者出现平均心率加快6次/分钟。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组0.2%(2/850)，2.5%(36/1434)(接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率增快25次/分钟，心率至少为110次/分钟。1.1% (15/1417)接受盐酸托莫西汀治疗的儿科病例出现心率增快至少25次/分钟和心率至少一次为110次/分钟。相对于安慰剂组的0%(0/934)，心动过速被认为是这些儿科患者的不良事件，发生率为0.3%(5/1597)。平均的心率增快在强代谢(EM)患者为5.0次/分种，在弱代谢(PM)患者中为9.4次/分钟。 与安慰剂组相比，接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者的收缩压和舒张压平均分别增高1.6和2.4mmHg。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组的3.5%(26/748)，4.8%（59/1226)接受盐酸托莫西汀的儿科患者具有高收缩压。相对于安慰剂组的1.1%(8/759)，高收缩压在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有4.4% (54/1226)为2次或更多。在停药之前的最终研究观察中，相对于安慰剂组l.l%(8/759)，接受盐酸托莫西汀治疗的儿科患者有4.0% (50/1262)出现高舒张压。出现2次或以上的高舒张压的，在安慰剂为0.5% (4/759)，接受盐酸托莫西汀治疗的患者为3.5% (44/1262)。（高收缩压和舒张压值是依据超过95th美国国家高血压评价工作组关于在儿童和青少年中高血压控制中定义的按年龄、性别和身高百分率分层的百分率而定。） 在成人的对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率平均增快5次/分钟。心动过速被认为是一种不良事件，在安慰剂组为0.5%(2/402)，在托莫西汀治疗组为1.5% (8/540) 相对于安慰剂组，按受盐酸托莫西汀治疗的成人患者收缩压平均增高约2.Om mHg，舒张压平均增高约1.OmmHg。在停药之前的最终研究观察中，安慰剂组有1.00-10 (4/393)，接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有2.2% (11/510)收缩压≥150mmHg;安慰剂组有0.5% (2/393)，接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有0.4%(2/510)舒张压≥100mmHg。没有发现成人患者有高收缩压或舒张压超过一次。在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现直立性低血压和晕厥的报道。在儿童和青少年临床研究中，0.2%（12/5596）接受盐酸托莫西汀的患者出现直立性低血压，0.8%(46/5596)接受盐酸托莫西汀的患者出现晕厥。在短期儿童和青少年对照研究中，相对于安慰剂组有0.5%(1/207)，接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.8%(6/340）出现体位性低血压症状。短期儿童和青少年安慰剂对照研究中未报道出现晕厥。使用盐酸托莫西汀应注意可能使患者出现低血压。 对排尿的影响：在成人ADHD对照研究中，相对于安慰剂组的0%(0/402)和0.5%(2/402)，接受托莫西汀治疗的患者中分别有1.7%(9/540)出现尿潴留，5.6%(30/540)出现排尿不畅。因为尿潴留有2成人患者退出托莫西汀对照研究，而安慰剂组没有。出现尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。 心血管作用：托莫西汀能够影响心率和血压。建议在开始治疗前测量心率和血压，并且在治疗期间定期检测可能具有临床意义的心率增加和血压升高。 许多服用盐酸托莫西汀的患者出现脉搏加款（平均<10次/分钟）和/或血压升高(平均<5mmHg)对于大多数患者，这改变不具有临床意义。然而，ADHD临床试验数据显示一些患者（大约5-10%的儿童和成年患者）出现具有临床意义的心率变化（20次/分钟或更多）或血压变化（15-20mmHg或更高）。血压升高或心率增加能够使病情恶化的患者应该慎用托莫西汀，如高血压、心动过速、心血管及脑血管疾病。盐酸托莫西汀不应用于患有严重心血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加。 另外，先天性长QT综合征、获得性长QT综合征（例如：伴随服用其它药物导致的QT间期延长）或QT延长家庭史的患者应慎用托莫西汀。因为直立性低血压也有报道。在可能引起患者低血压，或突然心率或血压改变时应小心使用。 对生长发育的影响：在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初9-12个月的治疗之后，患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9公斤，比根据基线数据的预计值高0.5公斤。身高方面，在经过最初的9-12个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19．4厘米，比根据基线数据预计值低0.4厘米。（见下图） 这种生长模式大致相同。与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩8岁以下，男孩9岁以下）接受治疗三年后体重平均增长2.1公斤，身高平均增长1.2厘米，低于预计值；已经处于青春期（女孩8-13岁，男孩9-14岁）或青春期后期（女孩13岁以上，男孩14岁以上）的儿童患者接受治疗三年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。 对于快代谢和慢代谢的患者（EMs，PMs)，生长发育的模式相似。接受治疗2年后，慢代谢患者的体重和身高分别比预计值少24公斤和1.1厘米，快代谢患者的体重和身高分别比预计值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期对照试验中（9周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少0.4公斤，身高平均增长0.9厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长1.5公斤，身高平均增长1.1厘米。在一项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5毫克/公斤/日剂量组，1.2毫克/公斤/日剂量组和1.8毫克/公斤/日剂量组，分别各有13%，7.1%，19.3%和29.1%的患者体重减少3.5%。 在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中必须对患者的生长发育进行监测。 攻击行为或敌意：在儿童和青少年的ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意，并且已经在临床试验和上市后旨在治疗ADHD的一些用药经历中有所报道。尽管尚没有明确的证据显示盐酸托莫西汀会导致攻击行为或敌意，但在儿童和青少年的临床试验中，与安慰剂相比，用盐酸托莫西汀后产生攻击行为或敌意的发生率较大（总的风险比是1.33—没有统计学差异）。应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意是否恶化。 特殊人群：在患有慢性抽动或Tourettes综合症的儿童ADHD患者中进行的一项对照研究中，相比安慰剂组，盐酸托莫西汀治疗组患者的抽动未恶化。在患有抑郁症的青少年ADHD患者中进行的一项对照研究中，相比安慰剂组，盐酸托莫西汀治疗组患者的抑郁症未恶化。在患有焦虑障碍的ADHD患者（一项为儿童患者，另一项为成人患者）中进行的两项对照试验中，相比安慰剂组，盐酸托莫西汀治疗组患者的焦虑障碍未恶化。上市后很少有焦虑和抑郁症或抑郁情绪的报告，极少有抽动的报告（见【不良反应】）。 患者须知 医生或其他医疗保健专业人员应该把有关使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的利益和风险告知患者以及他们的家属和护理人员，同时应该对药物的适当使用提供咨询。患者开始接受盐酸托莫西汀进行治疗和续处方时应该在医务人员指导下阅读患者须知。如果在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗过程中发生以下问题，医生应该对患者给予建议并引起警惕。 自杀的风险：应该鼓励患者，患者家属和护理人员警惕以下症状的出现：焦虑、激越、惊恐发作、失眠，易激惹、敌意、攻击行为、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其他异常的行为改变、抑郁以及自杀观念，特别是在盐酸托莫西汀胶囊治疗的初期以及剂量调整的阶段。建议患者家属和护理人员每天都对这些症状的出现进行观察，这是由于症状的改变可能是突然发作的。这些症状应该向患者的医生或医疗保健专业人员进行报告，特别是当这些症状很严重，突然发作，或不属于患者目前症状的一部分时。这些症状可能与自杀念头和行为有关，并表明需要对患者进行非常密切的监控以及药物治疗的改变。 患者在开始接受盐酸托莫西汀进行治疗时应该被告知在极少数情况下可能发生肝功能障碍。应建议患者在出现瘙痒，黑尿，黄疸，右上区压痛或无法解释的“流感样”症状时立即联系主治医生。 患者应被告知在注意到攻击或敌意增加时应立即通知主治医生。 盐酸托莫西汀胶囊不应被打开。如果胶囊的内容物与眼睛接触，立即用水冲洗并咨询相关医学专业人士，手或受污染的体表应该尽快清洗。 如果患者正在服用或计划服用任何处方或非处方药物、膳食补充剂或草药，应向医生咨询。 如果患者在服用盐酸托莫西汀时正在哺乳，妊娠或考虑妊娠，应向医生咨询。 盐酸托莫西汀可与食物同服或单独服用。 如果患者漏服一次，应尽快补服；但在24小时内，用量不应超过盐酸托莫西汀全天的处方量。 患者需小心驾驶汽车或操作危险的机器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响。 实验室检查 不需要常规实验室检查。 CYP2D6代谢：服用盐酸托莫西汀后，相对于CYP2D6强代谢(EM)者，弱代谢(PM)者的AUC会高10倍，最大血浆浓度会高5倍。大约7%的高加索人为PM。实验室检查能够鉴定CYP2D6PM。在PM的血浆水平与给予CYP2D6强抑制剂后相近。在PM中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见【不良反应】）。

任何人考虑在儿童或青少年中使用盐酸托莫西汀胶囊，必须对其使用的风险和临床的需要进行权衡（参见关于自杀观念的警告项以及各种警告）。盐酸托莫西汀对年龄小于6岁的儿科患者的安全性和疗效尚未确定。尚未对盐酸托莫西汀治疗9周以上的疗效和1年以上的安全性进行系统评价。在年轻大鼠中进行了托莫西汀对成长、神经行为和性发育影响的评价研究。管饲法，从大鼠出生后早期（10天大）贯穿至成年，给予托莫西汀1、10和50 mg/kg/日（以 mg/m2为单位计算，分别约为人最高剂量的0.2、2和8倍）。观察到，阴道不闭合（所有剂量）和包皮分离（10和50 mg/kg）的轻度延迟，附睾重量和精子数轻度减少（10和50 mg/kg）和黄体的轻度减少（50 mg/kg），但不影响生育力和生殖行为。在50 mg/kg组出现切牙长出的轻度延迟。在15天大（雄性10和50 mg/kg，雌性50 mg/kg）和30天大（雌性50 mg/kg）出现运动活力的轻度增强，但在60天大没有观察到。对学习和记忆试验没有影响。这些发现对人类的意义还不知道。盐酸托莫西汀在老年患者中的安全性和疗效尚未确定。妊娠 ：没有充分的和规范的对照研究在孕妇中进行。盐酸托莫西汀不应在妊娠期使用，除非潜在的对于胎儿的利益大于潜在的危险性。大鼠的分娩不受托莫西汀影响。目前尚不清楚盐酸托莫西汀对人类分娩的影响。托莫西汀和/或其代谢产物在大鼠的乳汁中排泌。目前尚不清楚托莫西汀是否在人类的乳汁中排泌。哺乳期母亲应慎用盐酸托莫西汀。

C级：

CYP2D6活性和托莫西汀血浆浓度：托莫西汀主要通过CYP2D6途径代谢为4-羟基托莫西汀。在EM中，CYP2D6抑制剂增高托莫西汀稳悉浓度，使与在PM的表现相近。在EM中，当联合使用CYP2D6抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和奎尼丁时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量（见【注意事项】下物相互作用）。在体外研究中显示，在PM中联合使用细胞色素P450抑制剂不会提高托莫西汀的血浆浓度。 托莫西汀对P450酶的影响：托莫西汀不会产生具有临床意义的对P450酶的抑制或削弱，包括CYPIA2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9。 舒喘灵：舒喘灵(600mcg静脉注射2小时以上）降低心率的增快和血压。托莫西汀(60mg每日二次服用5天)可加强这些作用，在联合使用舒喘灵和托莫西汀的初期最明显（见【注意事项】下药物相互作用）。 乙醇：同时使用盐酸托莫西江和乙醇，并不改变乙醇的兴奋作用。 去甲丙咪嗪：联合使用托莫西汀(40或60mg每日二次服用13天)和去甲丙咪嗪(一种典型的被CYP2D6代谢的药物，单剂量50mg)，不改变去甲丙咪嗪药代动力学。对于经CYP2D6代谢的药物，没有剂量调节的建议。 哌甲酯：与单独服用哌甲酯相比，盐酸托莫西汀与哌甲酯合用并不增加对心血管的影响。 咪唑安定：联合使用盐酸托莫西汀（60mgBID服用12天）和咪唑安定（一种典型的被CYP3A4代谢的药物），单剂量50mg结果显示：咪唑安定的AUC有l5%的增高。对于通过CYP3A代谢的药物没有剂量调节的建议。 高血浆蛋白结合率的药物：在体外研究中，进行了托莫西汀和高血浆蛋白结合率药物在治疗浓度下的药物置换研究。托莫西汀不影响华法林、乙酰水杨酸、苯妥英钠或安定与人白蛋白的结合。同样，这些化合物也不影响托莫西汀与人白蛋白的结合。 影响胃液pH值的药物：升高胃液pH值的药物（氢氧化镁/氢氧化铝、奥美拉唑）不影响盐酸托莫西汀的生物利用度。

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现代研究认为，小儿多动症发病机制是因中枢儿茶酚胺类神经递质多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NA）代谢障碍造成的轻度脑功能缺陷。盐酸托莫西汀治疗小儿多动症的准确机制尚不清楚，目前认为本品的治疗作用与其他选择性抑制突触前胺泵对NA的再摄取效应有关，能增强NA的翻转效应，从而改善小儿多动症的症状，间接促进认识的完成及注意力的集中。

遗传毒性： 盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验，犬鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高；提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。 妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150mg/kg厌（以mg/m2推算，约相当于人最高剂量的17倍）未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100mg/kg/天，在该剂量的3个试验中有l个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，这些发现是。无上述影响的剂量为30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg剂量相当人最高用量的23倍，家兔血浆中托莫西汀水平(AUC)估测为人最高剂量下AUC的3.3倍（强代谢）或0.4倍（弱代谢）。 大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50mg/kg/天(接mg/m2，约相当于人最高用量的6倍)，从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在25mg/kg剂量下也可见幼仔存活率减少，13mg/kg剂量组未见减少。 大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40mg/kg/天（按mg/m2推算，约相当于人最高用量的5倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20mg/kg/天剂量下未见上述异常。 致癌作用： 在大鼠和小鼠的饮食中分别加入依据时间-体重调节的平均剂量达47和458mg/kg/天，未见致癌性。按mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍（强代谢），或0.2倍（弱代谢）。按mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。

在一项前瞻性、随机的临床试验中，将228例注意缺陷障碍患儿随机分为两组，即盐酸托莫西汀组184例和哌甲酯组44例，10周为1个疗程，采用注意缺陷障碍4度评分法评价两种药物的疗效。结果，盐酸托莫西汀组治疗前评分为（39.4±8.5）分，用药后为（20.0±13.9）分；而哌甲酯组用药前评分为（37.6±9.7）分，用药后为（19.8±16.6）分，两组的疗效差异无显著性（P＞0.05）。因不良反应而中断用药的患者盐酸托莫西汀组为5.4％，而哌甲酯组为11.4％。提示本品对小儿多动症的疗效与哌甲酯相当，但具有较高的安全性和耐受性。

本品口服吸收迅速，血药浓度达峰时间为1～2小时。成人高脂饮食试验表明，食物不会影响本品的绝对生物利用度，但可以降低吸收速度，使峰浓度（Cmax）下降约37％，达峰时间（tmax）延迟约3小时。本品在治疗剂量时，血浆蛋白结合率约为98％，主要与血浆蛋白结合；表观分布容积（Vc）为0.85升/千克，表明其主要分布于体液中。体内药物经过肝微粒体细胞色素酶P4502D6（CYP2D6）代谢生成4－羟基托莫西汀，血药浓度约为原药的1％。代谢产物4－羟基托莫西汀的药理活性与原药相似。本品在饭前或饭后服用，平均血浆清除率（K）为5.83毫升/分，半衰期（t_1/2）为5.2小时。口服给药后仅3％以原形药物排除体外，大于80％的药物以葡萄糖苷的形式经肾随尿液排泄，约17％的药物经消化道随粪便排泄。

胶囊剂

10mg

铝塑泡罩包装，7粒/盒

室温保存，可在15至30℃范围内变化。

24个月

N06BA09

国药准字H20120098

国家基本医疗保险和工伤保险药品